Размещено на http://www.allbest.ru/

37

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела.

Ганичева Л.М.

Пермь - 2007

Работа выполнена на базе ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и ЗАО «Медисорб» г. Пермь.

Научные консультанты: доктор фармацевтических наук,

профессор Г. П. Вдовина

доктор медицинских наук,

профессор И. Н. Тюренков

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук, профессор В.И. Решетников

Доктор фармацевтических наук, профессор В. Ф. Турецкова

Доктор фармацевтических наук, профессор А.Ю. Петров

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Санкт - Петербургская фармацевтическая академия

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В современных условиях основными требованиями к лекарственным препаратам Всемирная Организация Здравоохранения определила эффективность, безопасность и доступность для населения, определяющих их целесообразность и возможность эффективного использования в медицинской практике.

Из 17 тыс. наименований лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации, основную массу составляют воспроизведенные препараты, так называемые дженерики, число которых продолжает увеличиваться как за счет отечественных, так и импортируемых препаратов. Доля импортных препаратов на Российском фармацевтическом рынке превалирует и составляет около 60% от общего числа зарегистрированных наименований лекарственных средств. В соответствии с письмом МЗ РФ от 20.03.2000г. № 291-22/32 и согласно отраслевому стандарту № 91500.05.001.- 00 отечественные фармацевтические предприятия активно участвуют в процессе разработки лекарственных средств и регистрации их на производителя. Это открывает новые возможности создания лекарств, а так же их внедрения в практику. Вместе с тем, рыночные механизмы оказывают свое влияние на сферу оборота лекарственных средств: существенно сокращается продолжительность жизненного цикла лекарственных препаратов, предъявляются более жесткие требования к качеству и повышается острота конкуренции на рынке лекарств. Данные аспекты не учитывались авторами ранее предложенных методологий (Кузякова Л.М., 2000; Бекетов Б.Н. 2001; Решетников В.И., 2005). Исходя из этого, вполне созрел и приобрел актуальность вопрос о разработке современных методологических подходов к созданию лекарственных препаратов, базирующихся на изучении необходимости их разработки, обеспечении качества лекарственных средств по комплексу характеристик, определяющих их эквивалентность по действию, доступность, а также конкурентоспособность на рынке лекарств. В качестве объектов исследования нами выбран ряд препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

В последние годы заболеваемость, связанная с патологиями кровообращения, в мировой практике прочно занимает одну из лидирующих позиций, и, по прогнозам специалистов, в ближайшие годы переместится с шестого на четвертое место. В ряду названных патологий большое внимание по-прежнему уделяется артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также нарушениям микроциркуляции. Среди препаратов, включенных в стандарты лечения АГ и ИБС, наше внимание привлекли амлодипин и ацетилсалициловая кислота (как Антиагрегантное средство). Для коррекции нарушений микроциркуляции к медицинскому применению рекомендован новый отечественный полифлавоноидный комплекс Диквертин, на основе которого ЗАО «Медисорб» начата разработка комбинированного препарата «Витаокс». Сотрудниками Волгоградского медицинского университета изучена фармакологическая активность нового оригинального производного ГАМК - гаммоксин, который обладает прессорным, а так же ноотропным действием.

В последние годы все большее внимание врачей разных специальностей уделяется нарушениям баланса макро- и микроэлементов. Среди них значительный интерес вызывают гипомагниемии, возникающие на ранних этапах развития многих заболеваний: сердечно-сосудистых, атеросклероза, аритмий, гипертонической болезни, желудочно-кишечного тракта и др. (Верткин А.Л., с соавт., 2005; Спасов А.А. с соавт., 2000; Рогова Л.Н., 2001). Одним из природных источников магния является полиминеральный комплекс Бишофит (основным компонентом является магния хлорид шестиводный). В настоящее время на основе бишофита разработан ряд препаратов для наружного применения при лечении заболеваний опорно-двигательной системы и в стоматологической практике: мази, гели, растворы. Исследованиями ряда отечественных ученых показано существенное влияние магния на репаративные процессы при эрозивно-язвенных повреждениях желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем, выявленный при экспериментальных эрозивно-язвенных повреждениях дисбаланс магния в организме целенаправленно не корректируется ни одним из известных нам препаратов. Этот факт позволяет предположить целесообразность разработки лекарственных препаратов на основе бишофита для энтерального применения.

Эффективность применения фтора в качестве противокариозного средства подтверждена исследованиями отечественных и зарубежных ученых. Вместе с тем, удобных для местного применения отечественных лекарственных препаратов фтора в настоящее время не разработано.

Учитывая приведенные данные, разработка методологических подходов к созданию лекарственных препаратов и апробация их на примере выбранных объектов исследования является актуальной.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методологических подходов к созданию лекарственных препаратов и апробация их при разработке лекарственных форм для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

Выполнение поставленной цели потребовало решения следующих задач:

- разработать методологические подходы к созданию лекарственных препаратов на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических, экономических и апробировать их при разработке лекарственных форм выбранных объектов исследования

- провести маркетинговые исследования рынка отечественных и зарубежных препаратов аналогов, оценить степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки новых лекарственных препаратов;

- научно обосновать выбор составов и технологии лекарственных форм препаратов - объектов исследования;

исследовать влияние вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования с целью определения их оптимального состава и технологии;

провести оценку биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и имеющимися аналогами;

провести стандартизацию разработанных лекарственных препаратов и составить на них нормативную документацию (ФСП, технологические регламенты);

обосновать экономическую целесообразность производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия и предложить методические подходы к оценке прогноза конкурентоспособности препаратов на этапе разработки их лекарственных форм.

Научная новизна. С учетом нормативной базы в фармации, современного фармацевтического рынка и положений биофармации разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов. Предлагаемые методологические подходы реализованы на примере выбранных объектов исследования для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена совместимость рассола бишофита, имеющего свойства концентрированного раствора электролита, с высокомолекулярными веществами: натрийкарбоксиметилцеллюлозой (NаКМЦ), полиэтиленоксидом 1500 (ПЭО 1500), натрия альгинатом. Показано, что введение в состав NаКМЦ снижает гигроскопичность гранул бишофита; свойства ПЭО 1500 сохраняются при нагревании его с бишофитом при изготовлении суппозиториев; введение натрия альгината в состав пленок бишофита повышает их адгезивные свойства. С помощью композиций высокомолекулярных веществ показана возможность инкорпорирования высокого содержания природного полиминерального комплекса бишофит в твердые капсулы, заполненные гранулами, суппозитории и пленки, содержащие 50, 25 и 12% минерала соответственно.

Применение математического планирования для оптимизации составов разрабатываемых лекарственных форм позволило выявить зависимость между видом, количеством вспомогательных веществ, технологией и биофармацевтическими свойствами. Так, введение лактозы или микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) в качестве наполнителя и вид связывающего вещества в составе таблеток амлодипина существенно влияют на показатели сыпучести, насыпной плотности, прочности на излом, практически не оказывая влияния на распадаемость и растворение. Введение NаКМЦ в качестве связывающего вещества в составе гранул бишофита существенно влияет на сыпучесть гранулята и гигроскопичность гранул, не оказывая существенного влияния на распадаемость и высвобождение. По результатам проведенных исследований установлено, что наполнители лудипресс и сорбит, в сочетании со стабилизаторами субстанции: натрия гидрокарбонатом, кальция карбонатом; 5 % крахмальным клейстером, 10 % раствором ПВП усиливают антигипертензивное действие таблеток амлодипина. Подтверждено полное высвобождение бишофита, натрия фторида, ацетилсалициловой кислоты, амлодипина из полимерных композиций. Подтверждена ранозаживляющая активность препаратов на основе бишофита как при локальном, так и при системном применении (пленки, гранулы, суппозитории). Экспериментально установлено, что разработанные пленки бишофита положительно воздействуют на восстановление скорости кровотока и снижение степени отечности тканей при повреждении слизистой оболочки полости рта у крыс. Действие пленок сопоставимо с действием раствора бишофита и полиминерола.

Предложено проводить оценку биологической эквивалентности разработанных препаратов по суммарному эффекту в сравнении с субстанциями, оригинальными препаратами и препаратами, выбранными на этапе маркетинговых исследований в качестве конкурентных аналогов по составу и действию.

Для оценки качества стоматологических гелей при выборе основы предложено использовать показатель «индекс течения», характеризующий способность гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности.

Методами «ускоренного и естественного старения» определены необходимые условия и сроки хранения разработанных лекарственных препаратов на основе бишофита: капсулы бишофита, требуют герметичной упаковки, предотвращающей их от воздействия влаги; пленки с бишофитом - защиты от потери влаги. Выявлена зависимость стабильности геля с натрия фторидом от вида основы: изготовление на основе ГЭЦ способствовало повышению стабильности препарата и сохранению исходных свойств в течение 3 лет хранения при комнатной температуре; гели, изготовленные на основе МЦ необходимо хранить при t є не выше 10є С.

Расчет экономической целесообразности производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия показал, что ожидаемые производственные затраты существенно зависят от составов для суппозиториев бишофита и геля натрия фторида; для таблеток амлодипина и ацетилсалициловой кислоты важной составляющей экономичности является технология производства.

Теоретическая и практическая значимость работы. Предложенные методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора позволяют учитывать влияние основных рыночных механизмов в процессе их создания. Применение алгоритмической схемы по выбору стратегии разработки новых препаратов, и методики интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности позволяет разработчикам в более короткие сроки создавать эффективные и конкурентоспособные препараты.

Реализация предлагаемых методологических подходов позволила разработать лекарственные формы природного полиминерального комплекса бишофита (капсулы, суппозитории, пленки), природного полифлавоноидного комплекса диквертина (капсулы, таблетки), оригинального производного ГАМК - гаммоксина (таблетки, покрытые оболочкой), ряда воспроизведенных лекарственных средств: амлодипина (таблетки), ацетилсалициловой кислоты (таблетки с кишечно-растворимой оболочкой), натрия фторида (гель локального действия).

Предложенный для стоматологических гелей показатель «индекс течения» может быть рекомендован для оценки возможности гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены в производство:

-состав и технологические параметры капсул бишофита (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации)

- состав и технологические параметры суппозиториев бишофита (методические указания по изготовлению, акты апробации)

- состав и технологические параметры пленок с бишофитом (лабораторный регламент на производство, акты апробации)

- состав и технология таблеток «гаммоксин 0,25», покрытых оболочкой (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации)

- состав и технология таблеток амлодипина 5мг и 10 мг (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации)

- состав и технология таблеток ацетилсалициловой кислоты «АСК-кардио 100 мг», покрытых кишечно-растворимой оболочкой; (промышленный регламент на производство ПР №24062052-094-06, согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21.09.06г.)

- состав и технология стоматологического геля с натрия фторидом (методические указания по изготовлению, акты апробации)

- разработаны и представлены в ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора с целью регистрации: ФСП «Витаокс» таблетки; ФСП «Витаокс» капсулы;

рекомендованы к медицинскому применению «АСК- кардио таблетки 100 мг с кишечно-растворимой оболочкой» (Рег. Уд. № ЛС-002367 от 15.12.2006г., ФСП 42-0306665905).

Отдельные фрагменты выполненной работы используются в учебном процессе Волгоградского медицинского университета и Пермской фармацевтической академии при изучении дисциплин фармацевтическая технология и управление и экономика фармации (акты внедрения).

Положения, выносимые на защиту:

- Методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, базирующиеся на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических и экономических;

- Результаты маркетинговых исследований, позволяющие оценить конкурентную среду проектируемых к разработке препаратов, степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки лекарственных препаратов;

- Результаты научно-обоснованного подхода к выбору оптимального состава и рациональной технологии разработанных препаратов:

- Данные исследований влияния вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования и обоснование их оптимального состава и технологии;

Оценка биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и препаратами аналогами (оригинальными и воспроизведенными);

- Результаты оценки стабильности, экономической целесообразности производства и интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности разработанных лекарственных препаратов на доклиническом этапе исследований.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Итоговых научных конференциях: Пятигорской (2000-2006г.г.), Пермской (2002 -2004г.г.), государственных фармацевтических академий, Волгоградского государственного медицинского университета (2000-2006г.г.), а так же международных научно-практических конференциях: «Здоровье и образование, Медико-социальные и экономические проблемы» 2-9 мая 2004г. (Париж), 29октября-5ноября 2005г. (Италия, Рим), 17-24 мая 2006г. (Греция, Салоники), конгрессе «Человек и лекарство» (2003-2006 г.г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Волгоградского Государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармацевтическая технология и биофармация» научного совета «Фармация» № 48 РАМН, номер государственной регистрации 01200314500.

Конкретное личное участие автора. Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Совместно с ЗАО «Медисорб» (инженер - технологом М.П.Чугуновой) под руководством профессора Г.П. Вдовиной по предложенным автором методологическим подходам проведены технологические исследования по таблеткам амлодипина и ацетилсалициловой кислоты (АСК- кардио). Разработка препаратов «Бишофит» пленки и «Натрия фторид» гель выполнены совместно с аспирантом Меркуловой Е.В. под руководством автора данной диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 48 работ, в том числе 8 статей в рецензируемых ВАК журналах.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 361 страницах машинописного текста, иллюстрирована 98 таблицами, 31 рисунком и включает: обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключение, выводы. Библиографический указатель включает 314 источников литературы, из них 138 на иностранных языках.

Во введении сформулированы актуальность, цели и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая значимость результатов исследований, объем и структура диссертации, положения, выносимые на защиту.

В обзоре литературы (глава 1) обобщены опубликованные сведения о состоянии и проблемах методологии разработки лекарственных препаратов в современных экономических условиях. Дана характеристика лекарственных средств, выбранных в качестве объектов исследования. Приведены данные о влиянии биофармацевтических факторов на эффективность препаратов.

Глава 2 содержит характеристику образцов лекарственных субстанций - объектов исследования и вспомогательных веществ, основных методов исследования и математической обработки результатов экспериментов.

В главе 3 изложены методологические основы разработки лекарственных препаратов, охарактеризован каждый блок и этап исследований, показана его целесообразность для обеспечения решения поставленных задач исследований.

В главе 4 на основе маркетинговых исследований представлены результаты изучения конкурентной среды для разрабатываемых препаратов, имеющиеся аналоги по фармакотерапевтическому действию, предложена и обоснована стратегия разработки препаратов.

В главе 5 представлены результаты исследований по разработке составов и технологии лекарственных форм оригинальных (бишофита, гаммоксина) и воспроизведенных (ацетилсалициловой кислоты, амлодипина, натрия фторида) препаратов.

Глава 6 посвящена биофармацевтическим исследованиям разрабатываемых лекарственных препаратов, а так же изучению их эквивалентности по эффектам в сравнении с лекарственными субстанциями и препаратами аналогами, выбранными для сравнения.

В главе 7 представлены результаты изучения стабильности разработанных препаратов, установлены критерии качества, дана экономическая и комплексная оценка прогноза их конкурентоспособности.

В приложении представлены сводные данные по оценке стабильности при хранении, а так же материалы по внедрению.

Основное содержание работы.

Характеристика основных объектов и методов исследования.

В качестве объектов исследования выбраны: природный полиминеральный комплекс бишофит, природный полифлавоноидный комплекс дигидрокверцетин, новое производное гамма-аминомасляной кислоты гаммоксин, а также известные лекарственные вещества - ацетилсалициловая кислота, амлодипин, натрия фторид.

C целью коррекции технологических свойств активных компонентов использованы вспомогательные вещества, разрешенные в фармацевтической и пищевой промышленности, отвечающие требованиям соответствующей нормативной документации (48 наименований).

В работе использованы маркетинговые, физико-химические, химические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические методы исследования. лекарственный препарат биоэквивалентность

Технологические свойства лекарственных субстанций и их лекарственных форм исследовали по известным общепринятым методикам.

Оценку количественного содержания действующих веществ в лекарственных препаратах бишофита, гаммоксина, натрия фторида проводили по разработанным нами методикам.

Полученные результаты экспериментов обрабатывали по фармакопейным методикам с использованием стандартных компьютерных программ.

Экспериментально-фармакологические исследования эффективности разработанных препаратов проводили на моделях в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005) в норме и на моделях патологии.

Гипер- и гипотензивное действие таблеток амлодипина и гаммоксина изучали на бодрствующих кошках «в свободном поведении».

Антигипертензивное действие таблеток амлодипина изучали на крысах линии SHR, генетически детерминированных к гипертонической болезни.

Антиагрегантное действие таблеток «АСК - кардио» исследовали на кроликах по методу, предложенному К.М. Лакиным и соавт. (1980г.)

Исследование влияния гранул и суппозиториев бишофита на процессы заживления проводили на крысах на модели ацетатной язвы по методу Ocabe (Yamamoto O., 1984г.), и стрессовой язвы по методу И.И. Брехмана. Эрозивно-язвенные повреждения желудка оценивали по площади изъязвления. Противовоспалительное действие пленок бишофита оценивали по изменению степени отечности и скорости кровотока в поврежденных тканях слизистой оболочки полости рта у крыс. Воспаление вызывали по методике Парамонова Б.А. и Чеботарева В.Ю.(2002). Животные были получены из питомника «Рапполово» (сертификат имеется) и содержались в условиях вивария на стандартном рационе при свободном доступе к воде.

Исследования выполнены в соответствии с действующими «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных». Все болезненные манипуляции проводились под наркозом (нембутал 30-40 мг/кг). Для эвтаназии использовались летальные дозы нембутала. Результаты, полученные в опытах на животных, обработаны методами вариационной статистики, по методу Фишера-Стьюдента, методами параметрической и непараметрической статистики на ЭВМ «Pentium-233MMX» с использованием пакета прикладных статистических программ «Statistica» версия 5,0 разработанного фирмой Stat Soft Inc. (США) в 1995г.

Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов.

Предлагаемая методология разработки лекарственных препаратов различных фармакотерапевтических групп, выбранных в качестве объектов исследования, базируется на выполнении комплекса маркетинговых, физико-химических, технологических, биофармацевтических и экономических исследований, обеспечивающих соответствие разработанных препаратов современным требованиям с позиций оценки их конкурентоспособности в современных условиях. Она включает 3 блока исследований, каждый из которых завершается получением промежуточного результата, обеспечивающего постановку задач для следующих этапов исследования (схема 1).

Первый блок включает маркетинговые исследования и выполняется в два этапа: анализ данных литературы и изучение состояния фармацевтического рынка по аналогам препарата, проектируемого к разработке (анализа конкурентной среды). Задачей первого этапа исследования является выявление современных приоритетных подходов к лечению патологий кровообращения и макро-, микроэлементозов. Так, например, современные исследования язвенных заболеваний желудочно-кишечного тракта доказали необходимость коррекции гипомагниемии при данной патологии, что предполагает целесообразность рассмотрения вопроса о разработке препаратов для коррекции дефицита магния при язвенных патологиях слизистых желудка и кишечника.

Действие натрия фторида признается всеми ведущими специалистами в области стоматологии как основного и самого эффективного противокариозного средства. Амлодипин в практике современной терапии гипертонической болезни занимает ведущее место среди антагонистов кальция. Ацетилсалициловая кислота среди прочих антиагрегантных препаратов остается в числе наиболее широко применяющихся и эффективных лекарственных средств.

Следующим этапом первого блока исследований является изучение состояния фармацевтического рынка по препаратам, которые можно рассматривать как аналоги по составу и фармакотерапевтическому действию препаратов, планируемых к исследованию. Полученные результаты позволяют оценить степень заполнения и привлекательности рынка для новых лекарственных препаратов, выбрать стратегию их разработки и составить проект уникальных характеристик для новых препаратов.

Второй блок включает основополагающие этапы исследований:

- разработка составов и технологии получения препаратов;

- исследования их биофармацевтических свойств и эффективности в сравнении с субстанцией и эталонными препаратами;

- оценка стабильности и стандартизация разработанных препаратов.

При выполнении этапов второго блока обеспечиваются необходимые показатели качества разрабатываемых препаратов: технологичность, эффективность, доступность по цене. Каждый из этапов второго блока представляет собой многоступенчатую систему исследований, результаты которой взаимосвязаны и определяют последовательность их выполнения. Для каждого препарата выявлены «проблемные» характерные особенности и предложены пути их решения. Результатом второго блока исследований является создание лекарственных препаратов, соответствующих требованиям НД и сопоставимых с аналогами по эффективности, а также определение норм качества разработанных препаратов и создание нормативных документов на них.

Завершающий блок исследований по разработке лекарственных препаратов включает оценку биоэквивалентности разработанных лекарственных форм, экономическую оценку разработанных препаратов, а также комплексную оценку прогноза конкурентоспособности разработанных препаратов на доклиническом этапе их создания.

В соответствии с предложенной схемой 1 первый блок включает маркетинговые исследования. Развернутый алгоритм выполнения исследований этого блока представлен на схеме 2. Анализ литературных данных позволил определить объекты исследования, далее проводили маркетинговые исследования их спроса и предложения. Ассортимент препаратов анализировали по наименованиям, производителям, лекарственным формам и формам выпуска, в процессе изучения динамики продаж в натуральном и суммовом выражении, получены данные о темпах роста или снижения продаж, занимаемой доле рынка, диапазону цен и лидерах продаж по исследуемым товарным рядам препаратов. Комплекс полученных данных позволил сделать вывод о степени заполнения рынка, а так же о его привлекательности для новых лекарственных препаратов. На основе данных об объемах продаж в розничной сети Волгоградского региона в суммовом и натуральном выражении за 3 предыдущие года нами проведен анализ рынка, который позволил оценить долю каждого препарата в товарном ассортиментом ряду, а также темпы их роста в суммовом и натуральном выражении. Используя имеющиеся данные, по объемам продаж и доле рынка, были выявлены лидеры продаж, а также рассчитана их средняя стоимость. По составу и фармакологическому действию лекарственные средства - объекты разработки обладают следующими свойствами: Бишофит: содержит соли магния, оказывает противовоспалительное и ранозаживляющее действие; Диквертин: ангиопротекторное, капиляропротекторное средство; Гаммоксин: антигипотензивное, улучшающее мозговое кровообращение и ноотропное средство; амлодипин: антагонист кальция, оказывает антигипертензивное действие; ацетилсалициловая кислота - антиагрегантное средство.

Схема 2. Маркетинговые исследовании препаратов, планируемых к разработке.

В соответствии с названными позициями по фармакотерапевтическому действию, нами были составлены товарные ряды аналогов, включая все дозировки, формы выпуска, лекарственные формы по заводам и фирмам изготовителям. Проведенный анализ показал, что в каждом товарном ряду присутствует от 8 до 16 наименований в различных формах выпуска. Данные анализа ассортимента представлены в таблице 1. Доля отечественных препаратов составляла от 1 (препараты магния) до 7 наименований (производные ГАМК). На долю импортных препаратов приходилось от 3 наименований (препараты амлодипина и ацетилсалициловой кислоты) до 9 (препараты магния).

Таблица 1.

Доля рынка и темпы прироста продаж в товарных рядах аналогов препаратов, планируемых к разработке.

Препараты Объекты исследования	Исследуемый Товарный ряд препаратов	Число лек. средств Отеч./имп.	Темпы прироста продаж (в сумме) по товарному ряду, %
Препараты магния	Антиаритмические, антиангинальные, антациды, обволакивающие средства	2/5 1/15	19 27
Диквертин	Антиоксидантные	11/0	23
Гаммоксин	Производные ГАМК, улучшающие мозговое кровообращение, ноотропные средства	8/8	44
Ацетилсалициловая к-та	Антиагрегантные (синонимы)	0/8	89
Амлодипин	Антигипертензивные антагонисты кальция	0/11	93
Натрия фторид	Противокариозные	0/1	1,68

Темпы прироста продаж в товарных рядах были очень вариабельны и составляли от 19% (антиаритмические препараты магния) до 93% (амлодипин). Сопоставляя данные по числу препаратов-аналогов и темпам прироста продаж, мы оценивали степень заполнения рынка в исследуемой нише (данные представлены на рис 1). Нишу амлодипина и ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия можно оценить как малозаполненную; нишу производных ГАМК и обволакивающих препаратов магния - как среднего заполнения, а нишу аскорутина и натрия фторида как заполненную. Полученные данные предполагают выбор стратегий разработки препаратов: для ниши малозаполненной - стратегии, основанные на снижении затрат; для ниши среднего уровня заполнения - стратегия модуляции (разработки препаратов с элементами обновления); для ниши высокого уровня заполнения - стратегия инновации (обновления ассортимента, разнообразия лекарственных форм и форм выпуска).

Рис.1. Оценка заполнения рынка лекарственными препаратами в соответствии с числом конкурентных наименований в товарном ряду и темпами роста продаж за исследуемый период (3 предшествующих года).

Дальнейшие исследования были направлены на изучение динамики ассортимента, доли каждого препарата в исследуемой нише в суммовом и натуральном показателе, а так же выявлении лидеров продаж в товарных рядах. Данные этого этапа исследований представлены в таблице 2. Из данных таблицы 2 видно, что по каждой товарной нише выделенные лидеры продаж (в сумме) занимают значительную долю: от 25 (аскорутин) до 83% (нормодипин).

При этом темпы прироста продаж составили от 4 (натрия фторид) до 122% (нормодипин).

Таблица 2.

Доля рынка и темпы прироста продаж препаратов-лидеров.

Препараты Объекты Исследования	Аналог по составу и действию, Лидер продаж по товарному ряду
	Наименование	Доля рынка, %	Темп прироста продаж, %
Бишофит	Магне В 6 Алмагель А	50 33	89 27
Диквертин	Аскорутин	25	6
Гаммоксин	Фенибут	33	61
Ацетилсалициловая кислота	Тромбо АСС	55	45
Амлодипин	Нормодипин	83	122
Натрия фторид	Натрия фторид	27	4

Оценивая выделенных лидеров продаж как потенциальных конкурентов новых лекарственных препаратов, мы рассмотрели возможность создания некоторых отличительных преимущественных характеристик препаратов, планируемых к разработке:

n Амлодипин - привычные лекарственные формы, доступные по цене;

n Ацетилсалициловая кислота - привычные лекарственные формы, доступные по цене; имеющие повышенное качество (таблетки с оболочкой);

n Бишофит - разнообразие лекарственных форм для коррекции повреждений слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта: твердые капсулы, заполненные гранулами, суппозитории, пленки;

n Гаммоксин - уникальность сочетания действия на системное АД, улучшение мозгового кровотока и ноотропное действие; привычная лекарственная форма - таблетки;

n Диквертин - обновление составов и вида лекарственных форм;

n Натрия фторид - новая лекарственная форма для локального применения - гель.

В соответствии с предлагаемой методологической схемой 1, при выполнении второго блока исследований разработаны составы и технология, проведены биофармацевтические исследования, определены условия и сроки хранения разработанных препаратов.

Разработка составов и технологии таблеток АСК-кардио, амлодипина, гаммоксина. Предварительные исследования исходных физико-химических, технологических и структурно-механических свойств показали, что субстанция кислоты ацетилсалициловой обладает хорошей сыпучестью - 10,42 - 10,53 г/с, удовлетворительной насыпной плотностью - 727 - 880 г/см³ и довольно высокой прессуемостью - 39,6 Н.; фракционный состава в основном (82%) представлен фракциями - 0,8 + 0,315 мм. Таблетки ацетилсалициловой кислоты, полученные в стандартных условиях прессования, имеют удовлетворительную прочность на истирание (99,42 %) и недостаточную распадаемость (более 1200 с.). Субстанция амлодипина бесилат не обладает сыпучестью, имеет низкую насыпную плотность, а таблетки - недостаточную распадаемость. Исходные свойства ацетилсалициловой кислоты и дозы применения амлодипина (5-10мг) позволили рассматривать эти субстанции, как пригодные для получения таблеток методом прямого прессования.

В эксперименте «латинский квадрат» 4х4 для таблеток ацетилсалициловой кислоты выбраны 3 технологичных из 16 исследованных составов таблеток, полученных при введении в состав оптимальных количеств лактозы или МКЦ; установлена также необходимость введения в состав антифрикционных веществ. С помощью обобщенной функции желательности определен состав таблеток АСК-кардио, наиболее соответствующий по комплексу технологических показателей, содержащий МКЦ в сочетании с крахмалом.

Для таблеток амлодипина в эксперименте «латинский квадрат» 5х5 нами рассмотрена возможность получения таблеток, как методом прямого прессования, так и с применением метода влажного гранулирования. Изучено влияние 3-х факторов на 5-ти уровнях каждый. Результаты оценивали по комплексу откликов (5 показателей), анализируя их методами дисперсионного, корреляционного анализов, а так же с помощью функции желательности Харрингтона. Проведенные исследования показали, что вид наполнителя (фактор А) и связывающего вещества (фактор С) существенно влияет на сыпучесть, насыпную плотность, прочность на сжатие, практически не оказывая влияния на распадаемость и растворение модельных таблеток. Стабилизатор субстанции (фактор В) оказывает значимое влияние на все исследуемые характеристики, за исключением показателя растворение. При использовании рангового критерия Дункана установлены ряды предпочтительности влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики. Данные представлены в таблице 3. Экспериментально нами выбрано 5 из 25 исследованных составов, включающие в качестве наполнителей лактозу, сахарозу, лудипресс или сорбит; в качестве связывающих - растворы крахмала, ПВП, или альгината натрия; в качестве стабилизаторов - натрия гидрокарбонат или кальция карбонат.

Таблица 3.

Влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики таблеточной массы и модельных таблеток амлодипина.

Характеристики	Факторы	Ряды предпочтительности по влиянию веществ
Сыпучесть	А	сахароза> сорбит> лактоза > лудипресс> МКЦ.
	В	натрия гидрокарбонат > кальция карбонат> без стабилизатора > магния карбонат основной> кальция фосфат двухзамещенный.
	С	ПВП > крахмал> ОПМЦ> натрия альгинат> без связывающего вещества.
Насыпная плотность	А	сахароза> лактоза> сорбит> лудипресс> МКЦ.
	В	кальция карбонат> натрия гидрокарбонат > без стабилизатора > кальция фосфат двухзамещенный> магния карбонат основной.
	С	ПВП > натрия альгинат> крахмал> ОПМЦ> без связывающего вещества
Прочность на сжатие	А	сорбит> МКЦ > сахароза> лактоза> лудипресс.
	В	магния карбонат основной> натрия гидрокарбонат > кальция карбонат> отсутствие стабилизатора > кальция фосфат двухзамещенный.
	С	Не оказывает влияния
Распадае-мость	А	Не оказывает влияния
	В	магния карбонат основной> натрия гидрокарбонат > кальция карбонат> отсутствие стабилизатора > кальция фосфат двухзамещенный.
	С	Не оказывает влияния
Растворение	А, В, С	Не оказывают влияния.

Для субстанции гаммоксина, характерны отсутствие сыпучести, высокие значения силы выталкивания, но вместе с тем хорошая распадаемость, что предполагает необходимость структурирования (гранулирования) субстанции и введения в состав таблеток связывающих, антифрикционных и скользящих веществ. При разработке составов таблеток гаммоксина исследовано влияние антифрикционных и связывающих вспомогательных веществ на технологические характеристики. Установленным требованиям отвечали 8 из 12 исследованных составов таблеток гаммоксина, содержащие в качестве антифрикционного вещества - 1,0 % кальция стеарат, а в качестве связывающего - растворы производных целлюлозы (МЦ, NаКМЦ, ОПМЦ), ПВП, крахмальный клейстер, или сахарный сироп в различных концентрациях.

Для таблеток ацетилсалициловой кислоты и гаммоксина возникла необходимость разработки покрытий, защищающих слизистую оболочку желудка от раздражающего действия лекарственных веществ. При этом предпочтение отдано пленочным покрытиям, как более экономичным в производстве и комфортным в применении. При разработке составов покрытий для таблеток АСК-кардио исследовали пленочные покрытия из водного раствора на основе Kolikoata MAE 100, содержащие в качествен вспомогательных веществ полиэтиленоксид (ПЭО 6000),масло вазелиновое, твин 80, тальк, титана диоксид в различных сочетаниях и концентрациях. По комплексу показателей, характеризующих качество, выбран оптимальный состав покрытия на основе Kolikoata MAE 100, включающий ПЭО, тальк и титана диоксид. Исследования таблеток АСК-кардио, покрытых кишечно-растворимой оболочкой показали, что оптимальным для обеспечения устойчивости в кислой среде является количество покрытия не менее 4,5 % от массы ядра. Таблетки, покрытые оболочкой в количестве 4,5 - 5,0 % от массы, полностью удовлетворяли требованиям по тесту «Растворение» (таблица 4).

Таблица 4.

Выбор оптимального количества покрытия для таблеток АСК-кардио

№ п/п	Количество покрытия, %	Растворение в кислой среде, в теч. 1 часа, %	Растворение в среде фосфатного буфера, %
1.	3,0	104,27±2,38	4,29±0,95
2.	4,0	28,80±4,42	75,20±3,13
3.	4,5	1,15±0,31	96,16±9,66
4.	5,0	0,59±0,26	107,28=Ь5,64
5.	5,6	1,04±0,23	105,51±2,49

Полученные АСК-кардио таблетки 100 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, сравнивали «in vitro» по тесту «растворение» с аналогичными препаратами зарубежных фирм: таблетками «Аспирин кардио»^® 100 мг производства Bayer AG (Германия) и таблетками «Тромбо АСС»^® 100 мг производства Lannacher Heilmittel GmbH (Австрия). Результаты исследования представлены в таблице 5. Из данных таблицы 5 видно, что высвобождение ацетилсалициловой кислоты из разработанных таблеток АСК-кардио с кишечнорастворимой оболочкой происходит идентично препаратам сравнения. Имеющиеся расхождения находятся в пределах ошибки опыта.

Таблица 5

Высвобождение ацетилсалициловой кислоты из разработанных таблеток АСК-кардио и препаратов сравнения .

Среда растворения	Время растворения, мин	Количество вещества, перешедшего в раствор, %
		АСК-кардио 100 мг	«Аспирин кардио»® 100 мг	«Тромбо АСС»® 100 мг
0,1 М раствор кислоты хлороводородной	60	0,57±0,25	0,82±0,40	0,72±0,35
Буферный раствор рН 6,8	5	8,41±1,95	9,30±1,36	6,47±1,50
	15	25,38±7,24	20,62±4,32	26,85±4,63
	25	43,98±6,86	42,08±3,72	47,07±5,19
	35	69,14±5,73	76,95±6,06	78,11±6,57
	45	96,43±2,59	94,46±2,69	101,60±2,75

С учетом физико-химических свойств субстанции для таблеток гаммоксина разработаны 3 состава пленочных покрытий из органического растворителя. Анализ экспериментальных данных основных технологических характеристик таблеток гаммоксина покрытых оболочками, показал, что пленочные покрытия 3 разных составов повышают механическую прочность таблеток, несколько ухудшают распадаемость и замедляют растворение лекарственного вещества из таблеток, но все эти показатели удовлетворяют требованиям ГФ Х1 издания. На основании изученных физико-химических свойств, с помощью метода математического планирования установлено, что в состав покрытий для таблеток гаммоксина на основе оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), и в сочетании с ацетилфталилцеллюлозой (АФЦ) и этилцеллюлозой (ЭЦ) необходимо вводить двуокись титана и вазелиновое масло; введение глицерина не целесообразно.

Разработка составов и технологии препаратов на основе бишофита.При разработке удобных для применения лекарственных форм природного полиминерального комплекса высококонцентрированного рассола бишофита мы поставили задачу получения твердых капсул бишофита, суппозиториев бишофита, а так же лекарственных пленок. Для получения твердых капсул нами изучена возможность получения структурированной сыпучей массы гранул бишофита. Исследования показали, что из 4-х композиций только использование магния карбоната обеспечивает необходимое структурирование массы. Недостаточная сыпучесть массы, необходимая в технологическом процессе для равномерного заполнения капсул потребовала влажного гранулирования с последующим удалением влаги до остаточной влажности 5%. При этом из 8 использованных для грануляции растворов лучшим оказался 2% раствор NаКМЦ. Установлены оптимальный размер (не более 1мм) и фракционный состав гранул бишофита.

При разработке суппозиториев бишофита нами была поставлена задача выбора состава основы, обеспечивающего хорошие технологические свойства и, вместе с тем, щадящее действие на раздраженную слизистую оболочку прямой кишки. Таким условиям вполне отвечают гидрофобные основы, однако они несовместимы с гидрофильными свойствами субстанции, которая должна присутствовать в высокой концентрации. Введение эмульгатора в композиции на липофильных основах не позволяет получить стабильные суппозитории. Проведенные исследования показали возможность сочетания гифрофильных (полиэтиленоксидов) и гидрофобных (гидрированные жиры) компонентов в оптимальном соотношении 2:1 с эмульгирующими компонентами (эмульгаторы первого и второго рода). При этом качество суппозиториев существенно зависит от последовательности введения компонентов и продолжительности гомогенизации массы. В результате проведенных исследований выбраны 4 из 16 исследованных составов суппозиториев на дифильных основах и технология их получения .

При разработке пленок бишофита нами проведена оценка пригодности растворов высокомолекулярных веществ (ВМВ) и возможность получения на их основе пленок с бишофитом. Из 14 исследованных растворов в качестве пленкообразователя выбраны 3: 2% МЦ, 4% ОПМЦ, 4% NаКМЦ, имеющие вязкость 75, 125 и 87 спз соответственно. Однако пленки на данных основах недостаточно адгезивны, обладали недостаточной эластичностью, становились хрупкими и ломкими. В целях устранения отмеченных недостатков методом математического планирования исследованы влияние 4 факторов на 4 уровнях каждый. Состав пленок был оптимизирован: введены пластификаторы, адгезивные компоненты, консервант. Основные показатели качества стоматологических пленок с бишофитом зависят от концентрации глицерина. Показано, что оптимальным является введение глицерина в количестве 10%. «Методом дисков» на различных штаммах стафилококков установлено, что оптимальная концентрация консерванта (хлоргексидина биглюконата) составляет 0,05%. Методами дисперсионного и корреляционного анализов выявлены значимые факторы и установлено их взаимовлияние на качество пленок бишофита. Результаты корреляционного анализа представлены в таблице 6. Коэффициент корреляции больше 0,5 в нашей матрице говорит о наличии связи между параметрами внешний вид и механическая прочность, а так же механическая прочность и адгезивные свойства. Для прочих параметров линейной взаимосвязи выявить не удалось. С помощью обобщенной функции желательности, выбран оптимальный состав пленок на основе МЦ в сочетании с натрия альгинатом, глицерином, хлоргексидина биглюконатом (ХГБГ), отвечающий всем требованиям, заданным для пленок бишофита. С целью обеспечения оптимального соотношения компонентов в растворе, образующем пленки, рассчитан «коэффициент потери влаги» (коэффициент усушки) пленок, который для выбранных композиций пленкообразователей составил 10,7 ± 0.2.

Таблица 6.

Корреляционный анализ экспериментальных данных по оптимизации составов пленок бишофита.

Показатели качества	Внешний вид	Растворимость	Адгезиивнаяная прочность	Механическая прочность на разрыв	Толщина	Масса пленки
Внешний вид	1,00	0,37	0,00	0,51	0,28	-0,19
Растворимость	0,37	1,00	0,1	-0,05	-0,24	0,1
Адгезивнаяная прочность	-0,00	0,10	1,00	0,54	0,38	-0,03
Механическая прочность на разрыв	0,51	0,05	-0,54	1,00	-0,03	-0,12
Толщина	0,28	0,24	0,38	-0,03	1,00	-0,33
Масса пленки	0,19	0,01	-0,03	-0,12	-0,33	1,00

Разработка состава и технологии геля с натрия фторидом.

При разработке геля с натрия фторидом исследована возможность получения данной лекарственной формы на основе растворов высокомолекулярных веществ (ВМВ). На сновании исследования реологических свойств из 8 растворов ВМВ выбраны 2 с концентрацией 5%: раствор МЦ и гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ). Состав гелей оптимизирован введением консерванта, вкусовой добавки (ментол), лиофилизатора, пластификатора (глицерин), оптимальная концентрация последнего определена на основе реологических характеристик (индекс течения и эффективная вязкость), позволяющих оценить возможность геля удерживаться на вертикальной поверхности. Для выбранных составов индекс течения составил от 0,40 до 0,48.

В соответствии с предлагаемой методологической схемой 1 следующим этапом второго блока исследований является биофармацевтическая оценка разработанных препаратов. Отобранные на предыдущем этапе технологичные составы разработанных препаратов оценивали in vitro по тесту «растворение» - для таблеток, капсул, суппозиториев и методом диализа через полупроницаемую мембрану - для пленок и геля. Проявление фармакологических эффектов исследовали в сравнении с субстанциями и препаратами сравнения, выбранными на этапе маркетинговых исследований.

Таблетки АСК - кардио, с кишечно-растворимой оболочкой. Критерием эффективности разработанного состава таблеток АСК - кардио служила антиагрегантная активность в сравнении с препаратом Тромбо АСС. Результаты исследований представлены на рис. 2 и 3.

Рис. 2. Влияние таблеток АСК - кардио и Тромбо АСС на агрегацию тромбоцитов крови кроликов.

Рис. 3. Влияние таблеток АСК кардио и Тромбо АСС на агрегацию эритроцитов крови кроликов.

Проведенные исследования показали, что разработанные таблетки «АСК - кардио» по антиагрегантной активности сопоставимы (эквивалентны) с таблетками «Тромбо - АСС». Дальнейшие исследования на добровольцах показали их эквивалентность с таблетками «Аспирин - кардио».

Амлодипин, таблетки. Интегрированной характеристикой степени и скорости проявления гипотензивного эффекта таблеток амлодипина является площадь под кривой изменения АД. Относительную биодоступность исследуемых составов таблеток амлодипина оценивали путем сопоставления площади под фармакодинамическими кривыми изменения АД в опытах на кошках «в свободном поведении». Результаты расчетов представлены в таблице 7. По данным таблицы 7 некоторыми преимуществами обладают составы 2 и 4. Площади под кривыми при введении таблеток этих составов превышают показатель субстанции амлодипина, и сопоставимы с препаратами сравнения «Норваск» и «Нормодипин».

Таблица 7.

Сравнительная оценка площади под кривой эффективности таблеток амлодипина различных составов в сравнении с субстанцией амлодипина.

Состав таблеток	Снижение АД	Площадь под кривой	Биоэквива- лентность, %
	Средние Значения, %	Длительность действия, часы
1	15,54	23-24	0,8596	93,4
2	18,73	Более 24	1,0472	112,7
4	17,72	20-22	1,0064	109,4
Норваск, таб	18,76	Более 24	1,0372	113,8
6	14,70	21-23	0,8523	92,6
7	15,54	22-23	0,9366	101,8
Субстанция	17,55	23-24	0,9200	100
Нормодипин, таб.	18,72	Более 24	1,0308	112,0

Таким образом, по результатам проведенных исследований были отобраны два состава таблеток амлодипина, позволяющие получить таблетки методами прямого прессования или с использованием предварительного гранулирования и обладающие преимуществами по степени и продолжительности фармакотерапевтического эффекта. Наиболее выраженное действие оказывали таблетки амлодипина, приготовленные с лудипрессом и сорбитом в качестве наполнителей; натрия гидрокарбонатом и кальция карбонатом в качестве стабилизаторов; 5 % крахмальным клейстером, 10 % раствором ПВП в качестве связывающих компонентов. Дальнейшие исследования эффективности таблеток амлодипина проводили на крысах со спонтанной гипертензией. Животные получали препараты в течение первых 4-х дней исследования, затем препарат отменяли, а наблюдения продолжали еще в течение 2-х дней. Результаты исследований представлены на рис. 4. Проведенные исследования показали, что составы 2 и 4 по степени и скорости проявления антигипертензивного эффекта сопоставимы с препаратом «Норваск».

Рис. 4. Влияние таблеток амлодипина на уровень АД крыс, генетически детерминированных к гипертонической болезни. У - утро, Д - день, В - вечер 1-4 день - однократное введение препаратов; 5-6 день - отмена введения.

Гаммоксин, таблетки. Биофармацевтические исследования разработанных составов таблеток гаммоксина проводили in vitro по тесту «растворение», а эффективность разработанных составов таблеток - по степени и скорости проявления гипертензивного эффекта у бодрствующих кошек «в свободном поведении». Результаты исследования влияния на АД испытуемых животных различных составов таблеток-ядер и таблеток, покрытых оболочками, показали, что таблетки - ядра, приготовленные с 3% крахмальным клейстером и 10% раствором ПВП, уступают по биологической доступности раствору гаммоксина, введенному per os в той же дозе (0,45 и 0,71 соответственно). Таблетки с 5% раствором ПВП, 1% раствором NаКМЦ, 30% сахарным сиропом имеют примерно равную с раствором биологическую доступность, а таблетки, приготовленные с 20% сахарным сиропом и 2% ОПМЦ, обладают наибольшей биологической доступностью, по сравнению с раствором гаммоксина (1,29 и 1,40 соответственно). Оболочки I и III составов улучшают биологическую доступность гаммоксина: площади под фармакологическими кривыми увеличиваются соответственно в 2,1 и 2,6 раза. Для изучения влияния таблеток гаммоксина на процессы памяти и обучения применяли поведенческую модель, основанную на выработке условной реакции пассивного избегания (УРПИ) у крыс. с отрицательным подкреплением. Опыты, проведенные на 120 крысах-самцах массой 160,0-200,0 показали, что лучший эффект проявляется также состав, содержащий 2% раствор ОПМЦ в качестве связывающего компонента. Таким образом, проведенные биофармацевтические исследования и исследования эффективности таблеток гаммоксина без оболочки и покрытых оболочкой показали целесообразность выбранных составов таблеток ядер, оболочек для них и технологии их получения.