Гигантские аденомы гипофиза: особенности клиники и лечения

Рис. 4 а.

Постоянный мониторинг ЗВП во время операции позволяет непрерывно оценивать изменения функционального состояния зрительных нервов и прогнозировать динамику зрительных функций после операции. Важным в прогностическом плане для состояния зрительных функций признаком является укорочение латентности пика Р100 при вскрытии капсулы опухоли. На этапах удаления аденомы, особенно ее отделения от хиазмы и зрительных нервов, необходимо контролировать состояние пика Р100. Удлинение латентности пика Р100, изменение его амплитуды, особенно снижение, являются сигналом изменения тактики операции. Стойкое ухудшение показателей пика Р100 является прогностически неблагоприятным фактором в оценке динамики зрительных функций в послеоперационном периоде (рис. 4).

Рис. 4 б. Изменение ЗВП у больного с аденомой гипофиза с выраженным супра-параселлярным ростом: 1 - начало операции; параметры ЗВП при стимуляции левого глаза; Р=114мс; 2 - этап вскрытия ТМО; укорочение латентного периода пика Р100 до 107 мс, что является благоприятным прогностическим фактором; 3 - при освобождении в процессе удаления опухоли левого зрительного нерва отмечается значительное улучшение показателей - Р100 до 100 мс; 4 - при попытке отделения капсулы опухоли от зрительного нерва резко нарастает латентность Р100 до 127 мс; операция прекращена; 5 - постепенное восстановление Р100 до 107 мс на этапе гемостаза; 6 - конец операции - нормализация показателей Р100 до 104 мс.

Интраоперационный мониторинг динамики ЗВП и АСВП определил допустимую степень радикальности у ряда больных с инвазией АГ в хиазму и зрительные нервы (5 случаев), в дно III желудочка (8 случаев), в сосуды передних отделов Вилизиева круга (4 случая). Это, в свою очередь, позволило избежать ухудшения зрительных функций у данной группы пациентов. Улучшение зрения наступило у 82,3% больных по сравнению с 73% контрольной группы.

Прогноз сохранности зрительных функций у больных во время манипуляций в области зрительного нерва при вмешательствах на патологических процессах хиазмально-селлярной области всегда является чрезвычайно важным для хирурга вопросом. Своевременное изменение характера манипуляций или полное их прекращение может предотвратить нарушение кровообращения в зрительном нерве или хиазме и сохранить пациенту зрение. Нами разработан способ прогнозирования сохранности функций зрительного нерва во время операции в хиазмально-селлярной области, позволяющий быстро и неинвазивно оценить состояние кровотока в артериях зрительных нервов (патент на изобретение № 2303954 от 10.08.2007г.).

Рис. 5а. Артерия левого зрительного нерва: сЛСК - 24 см/сек; ПИ - 1,3; РИ - 0,8; артерия правого зрительного нерва: сЛСК - 37 см/сек; ПИ - 0,7; РИ- 0,48. Учитывая высокие показатели ПИ и РИ артерии левого зрительного нерва было спрогнозировано ухудшение зрения на левый глаз и рекомендовано ограничить объем операции, чтобы не вызвать сосудистых нарушений и в правом зрительном нерве. После операции выявлено резкое снижение остроты зрения на левый глаз (с 0,7 до 0,07), на правый глаз острота зрения сохранилась на дооперационном уровне.

Рис. 5б. Артерия правого зрительного нерва - ср. линейная скорость кровотока - 24 см/сек, ПИ - 0,62; РИ - 0,44. Была спрогнозирована сохранность зрительных функций у пациента после операции. После операции острота зрения сохранилась на дооперационном уровне.

Данная методика была проведена нами у 15 пациентов с гигантскими АГ, у которых опухоль инвазировала зрительные нервы. Исследование проводилось следующим образом: во время операции в хиазмально-селлярной области, на этапе выделения хиазмы и зрительных нервов осуществлялась локация артерий зрительных нервов специальным допплерографическим датчиком 25 МГц. Показатели средней линейной скорости кровотока составили 26,87±7,87 см/сек и никогда не превышали скоростных показателей в соответствующей глазничной артерии.

Нормальные показатели пульсового и резистивного индексов составили 0,7±0,121 и 0,47±0,058 соответственно. В послеоперационном периоде сравнивали результаты измерений кровотока у двух групп больных - в одной отмечалось ухудшение зрительных функций (5 человек), в другой зрение улучшилось, или не изменилось (10 человек). У пациентов с развитием нарушений зрения в послеоперационном периоде во время операции отмечались характерные изменения доплеровского паттерна - резко возрастали пульсовой и резистивный индексы. Средняя линейная скорость кровотока не претерпевала существенных изменений. Значения пульсового индекса в норме не достигали 0,1 , а индекса сопротивления - 0,6. У всех больных с наличием ухудшения зрительных функций они превышали указанные значения (рис. 5).

Таким образом, при значении пульсового индекса (ПИ) ? 1,0 и/или значении резистивного индекса (РИ) ? 0,6 мы прогнозируем ухудшение функций зрительного нерва в послеоперационном периоде.

Интраоперационный электрофизиологический контроль и интраоперационное измерение кровотока в артериях зрительных нервов позволяет скорректировать тактику оперативного вмешательства (в первую очередь, у пациентов с инвазивным характером роста опухоли) с целью сохранения зрительных функций в послеоперационном периоде, иногда в ущерб радикальности операции.

При рутинном гистологическом исследовании препаратов окрашенных гематоксилином и эозином (205 случаев) чаще всего встречались аденомы с диффузным (синициальным) строением (59 наблюдений), железистое строение отмечено в 32 случаях, альвеолярное - в 29), с преобладанием розетковидных структур - в 11. В 44 случаях аденома имела смешанное строение (как правило - альвеолярно-диффузное, реже - альвеолярно-железистое). В 3 случаях классические гистологические критерии (ядерный и клеточный полиморфизм, митозы, гиперхроматоз ядер) позволили условно диагностировать рак аденогипофиза (в 2-х случаях условно, поскольку метастазов не было). В 27 наблюдениях идентифицировать строение аденомы не представилось возможным из-за малого объема материала или его фрагментированности.

Клеточный и ядерный полиморфизм варьировал от случая к случаю и колебался в пределах от его полного отсутствия (подавляющее число наблюдений), до умеренного (18 случаев, включающих в себя 5 аденом диффузного строения, 4 железистого, 2 альвеолярного, 1 с розетковидными структурами и 6 - смешанного) и резко выраженного при раках гипофиза. Митотическая активность во всех случаях кроме рака либо не определялась вообще, либо была выражена минимально (1, реже 2 митоза во всем препарате).

В соответствии с ныне принятой иммуноцитохимической классификацией опухолей аденогипофиза и исходя из характера экспрессии того или иного гормона (или отсутствия экспрессии) был получен почти весь спектр аденом (за исключением гонадотропной и тиреотропной): кортикотропная аденома с экспрессией АКТГ, слабогранулированная соматотропная аденома с исключительной экспрессией CAM 5.2, смешанная соматотропно-лактотропная с экспрессией пролактина и гормона роста, ацидофильная аденома из стволовых клеток (2 случая) с экспрессией пролактина и CAM 5.2, при этом в одном из этих наблюдений имелась аденома альвеолярно-солидного строения с мономорфными клетками, а в другом опухоль была диагносцирована на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином как рак. И, наконец, в двух случаях была диагностирована так называемая 0-клеточная аденома с отсутствием экспрессии всех антител.

Изучение ультраструктуры инвазивных аденом гипофиза показало, что чаще всего (5 из 12 исследованных случаев) в свободной выборке инвазивных новообразований встречались соматотропные, на втором месте (4 наблюдения) были пролактиномы и по одному случаю были смешанная аденома (соматотропная+лактотропная), кортикотропная и 0-клеточная. Все они (даже иммуногистохимически доказаная 0-клеточная из-за примеси кортикотропных клеток) содержали то или иное количество электронноплотных гранул разного диаметра (400-500 нм - соматотропные; 200-250 нм - кортикотропные и 150-300 нм - лактотропные). Сколько-нибудь значимых изменений в аппарате Гольджи, шероховатом эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях и лизосомах выявить не удалось - большинство клеток ультраструктурно не отличались от своих неопухолевых аналогов в аденогипофизе. Таким образом проведенные патоморфологические исследования не позволили вывить отличительные признаки инвазивности аденом гипофиза.

Из 296 оперированных больных в стенах стационара скончалось 16 человек. Еще одна больная погибла во время лучевого лечения (после 5 сеанса) на 25 сутки после оперативного вмешательства от кровоизлияния в оставшуюся значительную часть аденомы. Таким образом, послеоперационная летальность в нашей группе больных составила 5,7%. В первые 15 суток после операции умерли 13 пациентов. Среди мужчин умерло 8, среди женщин 9 человек. Средний возраст умерших составил 53,4+11,6 лет, однако, необходимо подчеркнуть, что 6 (35,2%) из них имели возраст более 60 лет, а еще 3 (17,6%) - старше 50 лет.

В 5 (29,4%) случаев причиной смерти явилось кровотечение из язв желудочно-кишечного тракта - в среднем, на 10,2+3,2 сутки. В 4-х случаях у больных была хроническая язва желудка или 12-перстной кишки. У 2-х умерших острое желудочно-кишечное кровотечение было диагностировано только на аутопсии. Еще у 7 (41,2%) больных к летальному исходу привело кровоизлияние в остатки опухоли, сопровождавшееся ишемическими нарушениями в гипоталамической области с развитием в последующем отека мозга и его дислокации - в среднем, на 6+2,1 сутки после операции. Воспалительные осложнения (вентрикулит, менингит, менингоэнцефалит) были причиной смерти на 33,3+5,8 сутки у 3 (17,3%). Нарушение кровообращения в стволе головного мозга на 10,1+2,5 сутки послеоперационного периода послужило причиной смерти у 2 (11,8%) пациентов. У 2-х больных причиной смерти явилась тромбоэмболия легочной артерии.

У 2 умерших больных был диагностирован рак гипофиза (в одном случае с множественными метастазами в головной мозг). Большинство больных имели смешанный вариант распространения опухоли - 10 (58,8%), у 2 (11,8%) отмечался преимущественно, супраселлярный, у 1(5,8%) - инфраселлярный, еще у 1 (5,8%) больного, преимущественно, ретроселлярный и у 3 (17,6%) пациентов был смешанный вариант роста аденомы. Гормональная активность опухоли и направление роста не имело существенного значения в развитии летальных осложнений. Не играл значимой роли и такой фактор, как инвазивность аденомы (она отмечалась только у 9 (53%) умерших), разве что в качестве фактора снижающего радикальность резекции новообразования: в 4 (23,5%) случаях аденома была удалена тотально (внутрикапсулярно с иссечением, в ряде случаев, доступных участков капсулы), в 8 (47%) выполнено субтотальное удаление опухоли (оставлены участки опухоли в области дна III желудочка, в кавернозном синусе, на хиазме или в носовых ходах), и в 5 (29,4%) случаев опухоль удалена частично.

Соматический статус больных влиял на развитие летального исхода: 5 (29,4%) больных имели избыточную массу тела; 6 (35,2%) больных страдали ишемической болезнью сердца, а 4 (23,5%) - гипертонической болезнью. 12 (70,6%) пациентов имели различную патологию внутренних органов: хронический пиелонефрит, хронический тромбофлебит, хронический гастрит, пневмофиброз, варикозная болезнь и др. Следует указать, что большинство умерших пациентов - 12 (70,6%) - поступили в стационар в компенсированном состоянии (более 60 баллов по шкале Карновского).

Из 16 умерших пациентов признаки апоплекии имели 9 (56,9%), что свидетельствует о более высоком риске кровоизлияния в неудаленную часть опухоли в раннем послеоперационном периоде.

Несахарный диабет (его нейрогенная форма) являлся самым частым послеоперационным осложнением - у 50 (16,9%) больных. У большинства больных он диагностировался, в среднем, на 3-и сутки, был транзиторным и проявлялся умеренной жаждой и полиурией, а также снижением удельного веса мочи. Длительность его составляла 3-4 суток и, как правило, не требовалось особых мер лечения. У 19 (38%) пациентов несахарное мочеизнурение носило более стойкий характер и была необходимость применения адиуретина или минирина в течение 3-4 недель, а трем из них понадобилось принимать данные препараты в течение многих месяцев.

Таблица 7.

Осложнения и время их появление у больных с гигантскими АГ (в абс. числах и в % к числу лиц каждого пола и всех АГ).

Осложнения	Пол	Всего	На какие сутки
	М	Ж
Назальная ликворея	12 (8%)	16 (11%)	28 (9,45%)	4 сутки
Несахарный диабет	24 (16%)	26 (17,8%)	50 (16,9%)	3 сутки
Эпидуральная гематома	3 (2%)	1 (0,7%)	4 (1,35%)	до суток
Внутримозговая гематома	-	2 (1,4%)	2 (0,7%)	1 сутки
Желудочно-кишечное кровотечение	5 (3,5%)	4 (2,8%)	9 (3%)	6 сутки
Менингит, вентрикулит	12 (8%)	10 (6,8%)	22 (7,4%)	4-5 сутки
Кровоизлияние в остатки опухоли и ложе опухоли	6 (5,06%)	3 (2%)	9 (3%)	1-2 сутки
Бронхопневмония	8 (5,3%)	6 (4,1%)	14 (4,7%)	6-7 сутки
Цисто-пиелит	8 (5,3%)	10 (6,8%)	18 (6%)	5-6 сутки
Диэнцефальный синдром	7 (4,6%)	8 (5,3%)	15 (5%)	3 сутки
Обострение сахарного диабета	7 (4,6%)	9 (6,16%)	16 (5,4%)	2 сутки
Пневмоцефалия	5 (3,5%)	3 (2%)	8 (2,7%)	1 сутки
Синдром поражения лобных долей	6 (4%)	8 (5,3%)	14 (4,7%)	1-2 сутки
ТЭЛА	2(1,4%)	-	2 (0,6%)	9 сутки
Тромбофлебиты, тромбозы	-	4 (2,7%)	4 (1,35%)	6 сутки
Эпидидимит	2 (1,4%)	-	2 (0,7%)	9 сутки
Острая гидроцефалия	1 (0,7%)	1 (0,7%)	2 (0,7%)	3 сутки
Холецистопанкреатит	-	1 (0,7%)	1 (0,3%)	8 сутки

Назальная ликворея проявлялась на 3-4 сутки послеоперационного периода. У 12 (42,8%) пациентов она была купирована несколькими разгрузочными люмбальными пункциями и эндолюмбальным введением воздуха. У 16 больных потребовалось установление эндолюмбального дренажа на срок от 5 до 12 суток. У 5 (17,8%) к ликворее присоединился менингит с незначительными цифрами нейтрофильного цитоза и умеренными клиническими проявлениями.

Воспалительные осложнения со стороны ЦНС - менингит, менингоэнцефалит и вентрикулит - отмечались у 22 (7,4%) пациентов, в среднем, на 4-5 сутки и у 3 (13,6%) больных они явились причиной летального исхода.

Другие осложнения раннего послеоперационного периода встречались реже: диэнцефальный синдром - 15 (5%), бронхопневмонии - 14 (4,7%), острые инфекции мочевых путей - 18 (6%), синдром поражения лобных долей - 14 (4,7%). Диэнцефальный синдром, вероятно, являлся следствием ишемии в гипоталамо-диэнцефальной области, в результате, как непосредственно хирургической травмы, так и спазма или тромбирования мелких артериальных сосудов этой области.

Пневмоцефалия - нередкое осложнение при субфронтальном доступе - отмечалась у 8 (2,7%) пациентов, но, вероятно, истинная частота ее несколько выше, поскольку не всем больным выполнялась КТ в раннем послеоперационном периоде.

Кровоизлияние в оставшуюся часть опухоли чаще всего происходило в течение первых двух суток послеоперационного периода и было диагностировано у 9 (3%) больных.

Кровотечение из язв желудка и 12-перстной кишки также было диагно-стировано у 9 (3%) больных, проявлялось на 5-6 сутки после хирургического вмешательства и более, чем у половины пациентов с этим осложнением явилось причиной летального исхода.

Послеоперационные внутричерепные гематомы были выявлены в течение первых суток у 6 человек и потребовали повторного хирургического вмешательства, но лишь в одном случае внутримозговая гематома лобной доли (в сочетании с кровоизлиянием в остатки опухоли) привела к смерти. У 2-х пациентов возникла острая оклюзионная гидроцефалия на уровне отверстий Монро в результате отека оставшейся супраселлярной части опухоли (в среднем, на 3-и сутки) и им было выполнено вентрикуло-перитонеальное шунтирование.

Выявлена зависимость некоторых послеоперационных осложнений от особенностей направления роста опухоли. Так, ликворрея отмечена у половины (45,4%) больных с выраженным инфраселлярным и у 14,3% - с антеселлярным ростом опухоли, что связано с разрушением ею дна клиновидной пазухи или площадки клиновидной кости. Несахарный диабет у данной группы пациентов встречался 2-2,5 раза реже (9%), чем при супраселлярном, ретроселлярном или смешанном вариантах роста опухоли - 17,5-20%. Кровоизлияние в оставшиеся участки аденомы чаще отмечены в случаях смешанного, инфраселлярного и многоузлового роста новообразования - 4,5-6,6%. Частота диэнцефальных нарушений была более свойственна больным с супраселлярным и ретроселлярным ростом опухоли, а также при многоузловой ее форме - 7-13,7%. Остальные осложнения встречались примерно с одинаковой частотой, независимо от направления роста аденомы.

Если оценивать динамику зрительных функций в целом, то улучшение (расширение поля зрения или увеличение остроты зрения хотя бы на один глаз) было достигнуто у 243 (87%) больных, ухудшение (снижение зрительных функций по сравнению с дооперационным статусом) отмечалось у 14 (5%) пациентов, и у 22 (8%) зрение существенно не изменилось. Улучшение зрения чаще отмечалось у больных моложе 50 лет (в 91-96%). В более старших возрастах зрительные функции улучшались на 15-20% реже; в этих же группах в 2 - 4 раза чаще наблюдалось ухудшение зрения (табл. 8).

Таблица 8.

Динамика зрительных функций в раннем послеоперационном периоде у больных с гигантскими аденомами гипофиза в различных возрастных группах (в абс. числах и в %).

Результат	Возраст больных (года)
	До 19	20-29	30-39	40-49	50-59	60-69	Более 70	Всего
Улучшение	8 (88,8%)	27 (96,4%)	65 (94,2%)	71 (91%)	51 (79,7%)	20 (69%)	1 (50%)	243 (87%)
Ухудшение	-	1 (3,6%)	2 (2,8%)	3 (3,8%)	4 (6,2%)	4 (13,8%)	-	14 (5%)
Без динамики	1 (11,2%)	-	2 (2,8%)	4 (5,2%)	9 (14%)	5 (17,2%)	1 (50%)	22 (8%)
Всего	9	28	69	78	64	29	2	279(100%)

Динамика зрительных функций отчетливо зависела от радикальности хирургического вмешательства в тех случаях, когда отмечались признаки инвазивного роста опухоли в хиазму и зрительные нервы. Ухудшение зрения отмечалось у 14 (8,5%) пациентов, и чаще всего причиной этого служили манипуляции на хиазме и зрительных нервах при отделении капсулы новообразования от данных структур. При остаточном поле зрения и низких зрительных функциях у пожилых пациентов лучше сразу ограничиться только интракапсулярным удалением аденомы. При оставлении капсулы аденомы или части опухоли на хиазме и зрительных нервах зрительные функции снижались реже, но реже отмечалось и их улучшение.

Таблица 9.

Динамика зрительных функций в раннем послеоперационном периоде в зависимости от радикальности хирургического вмешательства при инвазии опухоли в хиазму и зрительные нервы (в абс. числах и в % ).

Динамика зрения	Степень резекции опухоли	Всего
	Радикальное удаление	Оставлена часть опухоли	Оставлена капсула опухоли	Частичное удаление
Улучшение	100 (90,1%)	10 (71,4%)	32 (86,5%)	2 (66,6%)	144 (87,3%)
Ухудшение	11 (9,9%)	1 (7,1%)	2 (5,4%)	-	14 (8,5%)
Без изменений	-	3 (21,4%)	3 (8,1%)	1 (33,3%)	7 (4,2%)
Всего	111 (100%)	14 (100%)	37 (100%)	3 (100%)	165 (100%)

В послеоперационном периоде, в целом, отмечается положительная динамика в клинической картине заболевания, хотя число жалоб на головную боль осталось прежним, что, вероятно, связано с самим оперативным вмешательством. Тем же самым можно объяснить и увеличение жалоб на общую слабость. У ряда пациенток исчезла галакторрея, нормализовался уровень глюкозы в крови. У большинства больных отмечался регресс стволовой симптоматики, атаксии, а диэнцефальный синдром регрессировал у половины пациентов. Наблюдалось некоторое нарастание пирамидной недостаточности (как правило, незначительно выраженное) и увеличение случаев глазодвигательных нарушений, что связано с манипуляциями в области кавернозного синуса. Интеллектуально-мнестические и психические нарушения в ближайшем послеоперационном периоде оставались на прежнем уровне. Статистически значимой зависимости динамики симптомов от возраста больных или характера роста опухоли выявлено не было (р < 0,5 ).

В раннем послеоперационном периоде отмечалось снижения пролактина у 22 (88%), из них только у 6 (27,3%) больных уровень гормона вернулся в нормальные пределы - во всех этих случаях опухоль удалена радикально. Среди больных СТГ АГ после операции отмечалось снижение уровня СТГ у 15 (94,1%), из них нормальное значение СТГ диагностировано у 5 (3,3%) больных - также все с радикальным удалением опухоли. В раннем послеоперационном периоде значительных изменений гормонального фона не произошло. В отношении как гормонально-активных, так и неактивных АГ не установлено связи уровня гипофизарных гормонов ни с возрастом пациентов, ни с полом (коэффициент сопряженности < 0,50).

Таблица 10.

Состояние больных гигантскими аденомами гипофиза до операции и в ближайшем послеоперационном периоде по шкале Карновского.

Баллы	20 -30	40	50	60	70	80	90	100
Число больных
до операции		2	4	16	172	66	26	10
после операции	1	8	12	23	73	125	35	3

Значительно увеличилось количество больных, имеющих качество жизни 80 и 90 баллов, главным образом, за счет той группы больных, которые до оперативного вмешательства имели качество жизни 70 баллов. Это связано с улучшением зрительных функций после операции. С другой стороны, увеличилось число больных с качеством жизни ниже 50 баллов: в эту группу вошли 4 пациентов с низкими зрительными функциями (слепота или остаточное поле зрения на оба глаза), не восстановившимися (или ухудшившимися) после операции и 5 пациентов, имевших тяжелые неврологические или соматические осложнения в послеоперационном периоде (кровоизлияние в остатки опухоли, внутричерепные гематомы, вентрикулит). Средний балл по шкале Карновского составил 74,4.

В тяжелом состоянии (менее 6 баллов) выписано 10 (3,5%) человек, в удовлетворительном (7-11 баллов) - 95 (33,9%) и в хорошем (12-16 баллов) - 173 (61,8%) человека. По сравнению с состоянием пациентов на момент поступления в нейроонкологическое отделение число их в хорошем состоянии увеличилось в 1,6 раза (табл. 11).

Проведение лучевой терапии в ранние сроки послеоперационного периода (2-6 недель после операции) рекомендовалось практически всем пациентам. Основной ее целью является снижение частоты рецидивирования опухоли. В результате собранного катамнеза установлено, что лучевое лечение получили 201 (72%) из 279 оперированных в институте пациентов. У 9(3,2%) больных ЛТ не была проведена вследствие их тяжелого состояния на момент выписки из стационара, 12 (4,3%) пациентам ЛТ не рекомендована из-за низких зрительных функций, 17 (6%) пациентам с радикальным или субтотальным удалением пролактином рекомендовано лечение агонистами дофамина и у 41(14,7%) факт проведения ЛТ не был установлен. В период проведения радиотерапии непосредственно под нашим наблюдением находилось 147 (73,1%) пациентов. Из ранних осложнений ЛТ следует отметить кровоизлияние в опухоль у 3 (2%) пациентов, приведшее в одном случае к летальному исходу, тошноту и рвоту у 5 (3,4%), незначительную миелосупрессию у 8 (5,4%), снижение зрения у 4 (2,7%) больных.

Таблица 11.

Состояние больных в ближайшем послеоперационном периоде (в абс.числах и в %).

Баллы	Нарушения	выраженные	умеренные	легкие	отсутствуют
1	зрительные	15 (5,3%)	150 (53,6%)	93 (33,2%)	22 (7,8%)
2	эндокринные	20 (7,1%)	191 (68,2%)	40 (14,3%)	29 (10,3%)
3	неврологические	11 (3,9%)	24 (8,6%)	178 (63,6%)	67 (23,9%)
4	соматические	20 (7,1%)	148 (52,8%)	67 (23,9%)	45 (16%)

Отдаленные результаты лечения отслежены у 164 (58,8%) пациентов на протяжении от 1 до 20 лет после оперативного вмешательства: 22 - с ПРЛ АГ, 15 - с СТГ АГ, 5- со смешанными АГ и 122 - с НАГ. 16 больных за этот период времени скончались. Известно, что опухоль послужила причиной смерти у 3- больных (у 2-х больных с неактивными АГ смерть наступила через 2,5г. и через 8 лет после первой операции в результате повторного хирургического лечения по поводу продолженного роста опухоли; 1 больной с неактивной АГ скончался через 3 года после первой операции). Еще у 2-х больных причиной смерти явилось острое нарушение мозгового кровообращения, и у одного - хроническая почечная недостаточность. Причину смерти остальных пациентов установить не удалось.

Рецидивирование в нашей серии наблюдений отмечалось в 28 (17,1%) случаях, из них больных с ПРЛ АГ было 2 (9 % всех пролактином), с СТГ АГ - 3 (20 % всех соматотропином), со смешанной АГ - 1 (20% смешанных АГ), с НАГ - 19 (15,4% неактивных АГ). У 16 (60,7%) больных выявлены радиологические признаки рецидива, у остальных рецидив опухоли диагностирован на основании клинических симптомов.

Время возникновения рецидива у больных с различной степенью ради-кальности оперативного вмешательства отражено в табл. 12.

В первые 5 лет послеоперационного периода рецидивировали аденомы, которые были удалены частично (35,7%) случаев и, в меньшей степени, субтотально - 21,4%. При радикальном удалении опухоли рецидив возникал реже и в более поздние сроки. Во всех случаях рецидивов аденома имела инвазивный характер роста: у 4 (14,3%) больных опухоль врастала в решетчатый лабиринт; у 1 (3,6%) - в ротоглотку; у 2 (7,2%) - в III и боковой желудочки; у 6 (21,4%) инвазировала зрительные нервы, хиазму и передние отделы артерий Виллизиевого круга; и у 15 (53,6%) пациентов - врастала в один или оба кавернозных синуса. Чаще всего опухоль рецидивировала в первые годы после операции: 39,3% рецидивов - в течение 3-х лет и 67,8% - в течение 5 лет.

Таблица 12.

Время и число развития рецидивов гигантских аденом гипофиза в зависимости от радикальности оперативного вмешательства.

Время рецидивирования, год	Число рецидивов при разном радикализме операции	всего
	радикальное удаление	субтотальное удаление	частичное удаление
1 год	-	-	3	3 (10,7%)
2 года	-	2	3	5 (17,8%)
3 года	-	1	2	3 (10,7%)
4 года	1	1	2	4 (14,3%)
5 лет	2	2	-	4 (14,3%)
6 лет	-	1	-	1 (3,9%)
7 лет	3	1	-	4 (14,3%)
8 лет	1	-	-	1 (3,9%)
9 лет	1	-	-	1 (3,9%)
14 лет	1	-	-	1 (3,9%)
15 лет	-	1	-	1 (3,9%)
Всего	9	9	10	28 (100%)

Установлено, что ЛТ проводилась 9 (32,1%) больным с рецидивом опухоли и у 19 (67,8%) пациентов не была проведена по разным причинам. Таким образом, лучевое лечение в случае гигантских инвазивных АГ позволило по нашим данным снизить частоту рецидивирования опухоли более чем в 2 раза.

У 148 пациентов на основе их личного осмотра и анкетирования (в большинстве - жители Санкт-Петербурга), а также на основе высланных больным и заполненными ими анкет оценено их качество жизни в отдаленном периоде (табл. 13, 14).

Таблица 13.

Качество жизни больных гигантскими АГ в отдаленном периоде по шкале Карновского.

Баллы	50	60	70	80	90	100
Число больных	3	4	92	32	15	2

95,2% пациентов имеют качество жизни по шкале Карновского более 70 баллов (средний балл составил 73,9). Шкала социально-бытовой адаптации показывает, что 129 (87,4%) пациентов ведут активный образ жизни, у 7 (4,7%) имеется значительное ограничение повседневной активности; у 12 (8,1%) изменение привычной жизнедеятельности не было связано с опухолью и последствиями операции и лучевой терапии. Состояние социально-бытовой адаптации больных различных возрастных групп показано на табл. 15. Из таблицы видно, что около 70% пациентов находится в возрасте от 40 до 69 лет. Полную автономность в быту сохраняют 42,1% больных в возрасте 30-39 лет, 51,5% - в возрасте 40-49 лет, 55% - в возрасте 50-59 лет, 38,1% - в возрасте 60-69 лет. Ограничена автономность в быту у 52,6% в возрасте 30-39 лет, 42,4% - в возрасте-49 лет, 32,5% - в возрасте 50-59 лет, 40,5% - в возрасте 60-69 лет и 63,6% - у лиц старше 70 лет. Таким образом, отчетливой за-висимости социально-бытовой 40 адаптации пациентов от возраста выявлено не было (р < 0,1 ).

Импотенция сохранялась у подавляющего большинства мужчин, хотя у части из них копулятивная функция была возможна при помощи препаратов виагра, сиалис и пр.

Таблица 14.

Качество жизни больных гигантскими АГ в отдаленном периоде по шкале социально-бытовой адаптации (в абс. числах и в %).

Категория уровня бытовой адаптации	Характеристика группы	Число больных
I уровень	Полная автономность в быту	67 (45,2%)
II уровень	Не способен выполнять некоторые прежние обязанности, но способен справляться с собственными делами без посторонней помощи	62 (41,9%)
III уровень	Обслуживает себя с трудом, повседневная активность ограничена домом, некоторые виды деятельности полностью недоступны	4 (2,7%)
IV уровень	Постельный режим, нуждается в уходе	3 (2%)
Несвязанная	Изменение повседневной деятельности не связано с данным заболеванием	12 (8,1%)

Головная боль сохраняется только у 12,8%. Эпилептические припадки, отмечаемые до начала лечения у 6% больных с НАГ, сохранялись у 2 (1,8%) и появились впервые еще у 2 (1,8%) больных. У многих пациентов снизилась масса тела, ожирение в отдаленном периоде наблюдения присутствует у 20% больных с ПРЛ АГ и смешанными АГ, у 30,7% - с СТГ АГ и у 20,9% - с Н АГ - это, в целом, в 1,5 раза меньше, чем до операции. Признаки акромегалии сохраняются у всех пациентов, но выраженность их уменьшилась у 9 (69,2%) пациентов с СТГ АГ (у 4 - на фоне абергина и бромокриптина) и у 4 (80%) - со смешанными АГ (у всех на фоне приема агонистов дофамина).

33 (22,3%) больных оценивают свое состояние как хорошее (отсутствие неврологической симптоматики, хорошие зрительные функции, хорошая социально-бытовая адаптация), а 108 (73%) - как удовлетворительное (отсутствие или минимальная неврологическая симптоматика, удовлетворительное зрение и существование в быту).

Инвалидность отсутствует только у 12,2% пациентов, но следует учесть, что 35,8% больных находятся в возрасте более 60 лет, и инвалидность у многих из них обусловлена другими заболеваниями.

Тот факт, что от 10 до 15% пациентов с АГ, поступающих в нейрохирургические стационары, имеют обширное экстраселлярное распространение опухоли, свидетельствует о недостатках в диагностике на догоспитальном этапе и ошибках в организации медицинской помощи этой группе пациентов, что, в свою очередь, ведет к значительной задержке в установлении правильного диагноза и начале лечения.

Играет роль незаметное появление и медленное нарастание симптомов, их кажущаяся незначительность. Расстройства половой и репродуктивной функции - один из самых частых при аденомах гипофиза симптомов - в возрасте старше 40 лет нередко воспринимались и пациентами и врачами как проявления климакса и далеко не всегда являлись поводом обращения к врачу.

Таблица 15.

Социально-бытовая адаптация больных гигантскими АГ в отдаленном послеоперационном периоде у больных различных возрастных групп.

Уровень социально-бытовой адаптации	Возрастные группы (года)
	до 19	20-29	30-39	40-49	50-59	60-69	более 70
I уровень n=67	-	2 (66,6%)	8(42,1%)	17(51,5%)	22(55%)	16(38,1%)	2(18,2%)
II уровень n=62	-	1 (33,3%)	10(52,6%)	14(42,4%)	13(32,5%)	17(40,5%)	7(63,6%)
III уровень n=4	-	-	1 (5,3%)	-	1(2,5%)	2(4,7%)	-
IV уровень n=3	-	-	-	1(3%)	1(2,5%)	1(2,4%)	-
Несвязанная n=12	-	-	-	1(3%)	3(7,5%)	6(14,3%)	2(18,2%)
n=148	-	3 (2%)	19(12,8%)	33(22,3%)	40 (27%)	42(28,4%)	11 (7,4%)

Среднее время, прошедшее от первого обращения больного к врачу поликлиники до установления диагноза аденомы гипофиза, составляет больше года до 1994г. (играет роль и недостаточное количество КТ и МРТ в этот период времени); несколько ниже этот показатель в последние годы - 9 месяцев. Еще более 2-х месяцев проходит до поступления пациентов в нейрохирургический стационар и проведения оперативного лечения (табл. 16,17).

Таблица 16.

Среднее время от первого обращения к врачу до установления диагноза (мес.).

Период	Среднее время (мес.)
	мужчины	женщины	оба пола
1986-1994гг	7,92 + 3,63	18,19 + 12,1	12,9 + 8,3
1995-2004гг	5,4 + 1,25	12,8 + 4,7	9,1 + 3,0

Таблица 17.

Среднее время от установления диагноза до поступления в нейрохирургический стационар (мес.).

Период	Среднее время (мес.)
	мужчины	женщины	оба пола
1886-1994гг	2,51 + 1,38	2,39 + 1,25	2,45 + 1,31
1995-2004гг	2,3 + 1,2	2,50 + 1,19	2,4 + 1,2

Среди причин позднего обращения к врачу в результате простого анкетирования больных выявлены следующие: не придавал значения появившимся симптомам - 46% больных; сложно попасть в поликлинику - 30%; лечились самостоятельно - 16%; занятость на работе - 8%. Развитию АГ до гигантских размеров способствуют низкая онкологическая настороженность врачей поликлинического звена и слабое знание ими основных клинических проявлений опухолей хиазмально-селлярной области, а также недостаточно высокий уровень санитарного просвещения.

Очевидно, что необходимо стремиться к общему повышению онкологической настороженности у врачей поликлинического профиля и знакомить их с особенностями клинических проявлений АГ (как и других ОГМ) и с возможностями современного диагностического комплекса.

ВЫВОДЫ

1. Гигантские аденомы гипофиза составляют 9,8 % всех опухолей гипофиза и характеризуются большим числом послеоперационных осложнений, более высокой послеоперационной летальностью, частым рецидивированием и более низким уровнем качества жизни и социально-бытовой адаптации.

2. Питуитарная апоплексия является характерной для опухолей гигантских размеров (20,8%) и неблагоприятно влияет на исход лечения.

3. Гигантские аденомы гипофиза часто сопровождаются инвазивным ростом в окружающие анатомические структуры (69,2%), что является основным фактором, ограничивающим радикальность оперативного вмешательства и увеличивающим число рецидивов.

4. Морфологические (в т.ч. иммуногистохимические и ультраструктурные) прогностические критерии для данного варианта неоплазм отсутствуют. Локальная инвазия в окружающие ткани не является признаком злокачественного роста опухоли.

5. К атипическим аденомам относятся опухоли с самым разным микроскопическим и ультраструктурным строением, с разной степенью анаплазии и уровнем пролиферации, а также различающиеся по характеру вырабатываемого гормона. Понятие «атипическая аденома» не коррелирует с понятием “аденома с инвазивным ростом”.

6. Особенности роста гигантских аденом гипофиза, выраженная склонность к инвазии окружающих структур делают более эффективными транскраниальные доступы для удаления опухоли, при которых предпочтение следует отдать разумному радикализму. Выбор хирургического доступа определяется особенностями направления роста опухоли.

7. Основными целями хирургического лечения являются: максимально возможное удаление опухоли, декомпрессия жизненно важных структур, нормализация гормонального фона при повышенной секреции гормонов или их дефиците; предупреждение в дальнейшем рецидивов опухоли.

8. Интраоперационный электро-физиологический мониторинг в хирургии гигантских инвазивных аденом гипофиза играет важную роль в сохранении зрительных функций.

9. Послеоперационная лучевая терапия, обладая рядом побочных эффектов, которые уменьшаются с применением адекватных методик, при условии облучения небольших участков оставшейся опухолевой ткани, снижает частоту рецидивов более, чем в 2 раза.

10. Большая часть рецидивов (67,8%) отмечается в течение первых 5 лет. Частота рецидивирования обусловлена инвазивным характером роста опухоли и недостаточным радикализмом операции.

11. Неудовлетворительный уровень диагностики аденом гипофиза на догоспитальном этапе требует дополнительных мероприятий по повышению ее эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При аденомах гипофиза гигантских размеров, особенно характеризующихся инвазивным ростом в окружающие анатомические структуры, следует отдать предпочтение транскраниальным доступам, позволяющим достигнуть максимальной резекции опухоли. Выбор доступа определяется характером роста. Рациональным является двухсторонний субфронтальный доступ, который при необходимости может комбинироваться с трансбазальным (при инфраселлярном росте), птериональным (при выраженном латероселлярном росте), трансвентрикулярным (при росте опухоли в боковые желудочки).

2. При стремлении хирурга к максимальной резекции новообразования необходимо учитывать характер роста опухоли, степень ее инвазии в окружающие анатомические образования, в первую очередь, зрительные нервы и структуры гипоталамуса.

3. Для успешного удаления гигантских аденом гипофиза рекомендуется соблюдать следующие условия: использование широкой краниотомии, использование микроскопа и микрохирургической техники, адекватное анестезиологическое пособие, интраоперационное применение комплексного электрофизиологического мониторинга.

4. Электрофизиологический контроль следует использовать при удалении гигантских аденом гипофиза с выраженным супра-ретроселлярным направлением роста. Использование измерения вызванных зрительных и акустических стволовых потенциалов позволяет добиться улучшения зрительных функций в послеоперационном периоде. Прогностическим фактором в восстановлении зрения у данной группы пациентов может являться измерение артериального кровотока в зрительных нервах.

5. Применение интраоперационной нейросонографии позволяет увеличить радикализм операции, особенно при многоузловых формах опухоли.

6. Лучевую терапию следует проводить при неполном удалении аденомы гипофиза при компенсации состояния больного после оперативного вмешательства. Оптимальной курсовой дозой является 50 Грей (1,8-2 Грея за сеанс).

7. Целесообразно назначение агонистов дофамина (у больных с пролактиномами) и аналогов соматостатина (у больных с соматотропиномами) в послеоперационном периоде. Данные препараты могут быть эффективны, даже при толерантности к ним до оперативного вмешательства.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Улитин, А.Ю. Стандарты объема медицинской помощи в нейрохирургии: Пособие для врач. / В.П. Берснев, И.В. Поляков, О.В. Могучая, А.Ю. Улитин и соавт. - СПб., 1997. - 32 с.

2. Улитин, А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей в СПб / В. Е. Олюшин, А.Ю. Улитин, И. В. Поляков и соавт. // Хирургия внутричерепных экстрацеребральных опухолей. - СПб., 1997. - С. 257-264.

3. Улитин, А.Ю. Зависимость результатов хирургического лечения первичных интракраниальных опухолей от объема оперативной активности нейрохирургического отделения (на примере Санкт-Петербурга) / Г.С. Тиглиев, А.Ю.Улитин, М.Ф. Чернов // Вопр. нейрохир. - 1999. - № 2. - С.44-46.

4. Улитин, А.Ю. Ранние послеоперационные осложнения у нейроонкологических больных / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин // Актуальные вопросы практической нейрохирургии: Сб. работ. - Болаково, 1999. - С. 94-98.

5. Улитин, А.Ю. Ошибки в диагностике первичных опухолей головного мозга / А.Ю. Улитин, О.В. Острейко, Д.А. Гуляев и соавт. // Избранные вопросы неврологии и нейрохирургии: Межвузовский сб. науч. работ. - Саратов, 2000. - С. 50-51.

6. Улитин, А.Ю. Причины летальных исходов у больных с опухолями головного мозга / А.Ю. Улитин, Д.А. Гуляев, О.В. Острейко и соавт. // Избранные вопросы неврологии и нейрохирургии: Межвузовский сб. науч. работ. - Саратов, 2000. - С. 45-46.

7. Улитин, А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга в СПб: Пособие для врач. / Г.С. Тиглиев, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин и соавт. - СПб., 2002. - 50 С.

8. Улитин, А.Ю. Комбинированные транскраниальные доступы в хирургии гигантских аденом гипофиза / Улитин А.Ю., Тиглиев Г.С., Олюшин В.Е.// Докл. III съезда нейрохир. Росс. - СПб., 2002. - С. 160-161.

9. Улитин, А. Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, М. М. Тастанбеков, А.В. Устрехов и соавт. // Укр. Нейрохир. журн. - 2002. -№ 3. - С. 19.

10. Улитин, А.Ю. Организация нейроонкологической помощи в СПб /Е.Н. Кондаков, Э.Д. Лебедев, А.Ю. Улитин // Нейрохирургия Санкт-Петербурга - СПб., 2003. - С. 186 - 201.

11. Улитин, А.Ю. К вопросу о тактике хирургии гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соав. // Материалы III съезда нейрохир. Укр. - Симферополь. - 2003. - С. 117-118.

12. Улитин, А.Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, Г. С. Тиглиев, В.Е. Олюшин и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2003. - С. 63-64.

13. Улитин, А.Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, К. С. Бурнин, В.Е. Олюшин и соавт. // Стендовый докл. III съезда нейрохир. Укр. - 2003.

14. Улитин, А.Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, М. М. Тастанбеков, А.В. Устрехов // Укр. нейрохир. журн. - 2003. - № 3. - С. 90.

15. Улитин, А.Ю. Агонисты допамина в лечении гигантских пролактином /А.Ю. Улитин, Н.Н.Носова, Н.В. Маркова // Научно-практический журнал «Иероглиф» - 2003. - т.6. - №23. - Челябинск. - С.825.

16. Улитин, А.Ю. Динамика артериального и венозного кровотока в сосудах глазницы и в кавернозном синусе до и после удаления аденом гипофиза / А.Ю. Иванов, А.Ю. Улитин, Ю.И. Вайншенкер // Научно-практический журнал «Иероглиф» - 2003. - т.6. - №23. - Челябинск. - С.812 - 813.

17. Улитин, А.Ю. Интраоперационный электрофизиологический контроль в хирургии гигантских аденом гипофиза / А.Ю.Улитин, Т.Н. Фадеева, В.Е. Олюшин и соавт. // Научно-практический журнал «Иероглиф» - 2003. - т.6. - №23. - Челябинск. - С. 825-826.

18. Улитин, А.Ю. Возможности контроля кровотока при нейрохирурги-ческих операциях с помощью аппарата «МИНИМАКС» / А. Ю. Иванов, А.Ю. Улитин, В. С. Панунцев и соавт. // Методы исследования регионального кровообращения и микроциркуляции: Сб. работ конф. - 2004. - Т. 10, № 2. - С. 89.

19. Улитин А.Ю. Изменения венозного кровотока головного мозга при хирургических манипуляциях / А.Ю. Иванов, В.С. Панунцев, А.Ю.Улитин и соавт. // Материалы VI Дальневост. Междунар. конф. нейрохир. и неврол. - Хабаровск. - 2004. - С. 74-75.

20. Улитин, А.Ю. Контроль кровотока на открытом мозге и нервах с помощью аппарата «МИНИМАКС» / А.Ю. Иванов, В.С. Панунцев, В.Е. Олюшин и соавт. // Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине: Сб. работ конф. - Сочи, 2004. - С. 40-41.

21. Улитин, А.Ю. Диагностика и лечение аденом гипофиза. Оценка и выбор хирургических и нехирургических методов лечения: Пособие для врач. / В.Ф. Мелькишев, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин. - СПб., 2004. - 58 с.

22. Улитин, А.Ю. Комбинированное лечение гигантских гормонально-активных аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, Н.Н. Носова, Н.В. Маркова // Комбинированное лечение опухолей головного мозга: Сб. работ конф. - Екатеринбург, 2004. - С. 110-112.

23. Улитин, А.Ю. Комплексный электрофизиологический контроль в хирургии гигантских аденом гипофиза / Т.Н. Фадеева, А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин соавт. // Материалы VI Дальневост. междунар. конф. нейрохир. и неврол. - Хабаровск. - 2004. - С. 162-164.

24. Улитин, А.Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2004. - С. 233.

25. Улитин, А.Ю. Электро-физиологический контроль в хирургии гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Т.Н. Фадеева и соавт. //Новые технологии в нейрохирургии : Материалы VII междунар. симп. - СПб., 2004. - С. 172-173.

26. Улитин, А.Ю. Особенности кровообращения в сагиттальном синусе и в артериях зрительных нервов при оперативных вмешательствах в хиазмально-селлярной области / А.Ю. Иванов, В.С. Панунцев, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин и соавт. // Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине: Сб. работ конф. - Сочи, 2005. - С. 78.

27. Улитин, А.Ю. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение / В.Ф. Мелькишев, В.Е. Олюшин, А. Ю. Улитин - СПб., 2005. - 150 с.

28. Улитин, А.Ю. Вызванные зрительные потенциалы в хирургии опухолей хиазмально-селлярной области / В.Е. Олюшин, Д.А. Кондюков, Т.Н. Фадеева, А.Ю. Улитин и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2005. - С. 286.

29. Улитин, А.Ю. Гигантские аденомы гипофиза (особенности клиники и комплексного лечения) / В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2005. - С. 254.

30. Улитин, А.Ю. Гигантские аденомы гипофиза: вопросы диагностики и организации медицинской помощи / А.Ю.Улитин, В.Е. Олюшин, И.В. Поляков и соатв. // Вестн. СПб. гос. мед. акад им. М.И.Мечникова. - 2005. - Т. 6, № 4. - С. 136-140.

31. Улитин, А.Ю. Гигантские инвазивные аденомы гипофиза / А.Ю. Улитин, Д.Е. Мацко, К.С. Бурнин // Современные проблемы клинической патоморфологии. - СПб., 2005. - С. 272-273.

32. Улитин, А.Ю. Динамика зрительных нарушений у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, Т.Н. Фадеева, Н.В. Маркова и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2005. - С. 257.

33. Улитин, А.Ю. Изменение кровотока в зрительных нервах во время операции у больных с большими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, А.Ю. Иванов, Т.Н. Фадеева и соавт. // Поленовские чтения - СПб, 2005. - С. 258.

34. Улитин, А.Ю.Комплексное лечение гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соав. // Материалы I науч.-практ. конф. нейрохир. и неврол. Сев.-Зап. Росс. - Калининград, 2005. - С. 9.

35. Улитин, А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей в Санкт-Петербурге / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, И.В. Поляков // Вопр. нейрохир. - 2005. - № 1. - С. 6-12.

36. Улитин, А.Ю. Клинико-физиологический мониторинг в хирургии опухолей хиазмально-селлярной области / Т.Н. Фадеева, А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин // Нейрохирургия. - 2005. - № 4. - С. 48-54.

37. Улитин, А.Ю. Аденомы гипофиза у детей и подростков / А. Ю. Улитин, В. Е. Олюшин, В.А. Хачатрян // Нейрохир. и неврол. детск. возраста. - СПб., 2006. - № 2-3. - С. 76-87.

38. Улитин, А.Ю. Кровоизлияния а аденомы гипофиза гигантских размеров / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2006. - С. 231.

39. Улитин, А.Ю. Нарушение зрительных функций у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Вестн. Тамбовск. ун-та. - 2006. - Т. 11, Вып. 4. - С. 451-453.

40. Улитин, А. Ю. Нарушение зрительных функций у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Актаульные вопросы нейрохирургии и неврологии : Сб. материалов Межрегион. научн.-практ. конф. - Тамбов, 2006. -С. 124-129.

41. Улитин, А. Ю. Питуитарная апоплексия в опухоли гигантских размеров / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Ю.И. Вайншенкер и соавт. // Материалы IV съезда нейрохир. Росс. - М., 2006. - С. 228.

42. Улитин, А. Ю. Послеоперационная летальность у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А. Ю. Улитин, В. Е. Олюшин, В. Ф. Мелькишев и соавт. // Вестн. Тамбовск. ун-та. - 2006. - Т. 11, Вып. 4. - С. 454-455.

43. Улитин, А.Ю. Послеоперационная летальность у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Актаульные вопросы нейрохирургии и неврологии : Сб. материалов Межрегион. научн.-практ. конф. - Тамбов, 2006. - С. 129-132.

44. Улитин, А.Ю. Ранние осложнения при транскраниальном удалении гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Л.Н. Маслова и соавт. // Омск. науч. вестн. - 2006. - Т. 43, № 7. - С. 102-105.

45. Улитин, А.Ю. Оценка состояния зрительных функций у пациентов, оперированных по поводу опухолей хиазмально-селлярной области в раннем послеоперационном периоде / С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин // Укр. нейрохир. журн. - 2007. - Т. 39, № 3. - С. 32.

46. Улитин, А.Ю. Оценка состояния зрительных функций у пациентов, оперированных по поводу опухолей хиазмально-селлярной области в раннем послеоперационном периоде / С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин // Конф. укр. нейрохир. : Стенд. докл. - Коктебель - 2007.

47. Улитин, А.Ю. Инвазивные гигантские аденомы гипофиза / Д.Е. Мацко, Г. Вогель, А.Ю. Улитин // Арх. патол. - 2007. - Т. 69, № 2. - С. 46-50.

48. Улитин, А.Ю. Инвазивные гигантские аденомы гипофиза / Д.Е. Мацко, А.Ю. Улитин, Д.Е. Мацко и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2007. - С. 209-210.

49. Улитин, А.Ю. К вопросу о существующем классификационном подходе к опухолям центральной нервной системы / В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин, Д.Е. Мацко // Вопр. онкол. - 2007. - Т. 53. - С. 366-372.

50. Улитин, А.Ю. Некоторые особенности хирургического лечения гигантских инвазивных аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Д.Е. Мацко // Неврол. вестн. - Казань. - 2007. - Т. XXXIX , Вып. 2. - С. 23-27.

51. Улитин, А.Ю. Роль интраоперационного мониторинга зрительных вызванных потенциалов при опухолях хиазмально-селлярной области / В. Е. Олюшин, Т. Н. Фадеева, С.А. Аникин, А.Ю. Улитин и соавт. // Количественная ЭЭГ и нейротерапия: Материалы конф. - СПб., 2007. - С. 70.

52. Улитин, А. Ю. Аденомы гипофиза гигантских размеров с инвазивным ростом / А. Ю. Улитин, В.Е. Олюшин // Актуальные проблемы нейрохирургии: Науч.-практ. конф. - Йошкар-Ола, 2007. - С. 153-154.

53. Улитин, А.Ю. Осложнения раннего послеоперационного периода в хирургии гигантских аденом гипофиза / А.Ю.Улитин, В.Е. Олюшин, Л.Н. Маслова // Поленовские чтения. - СПб., 2007. - С. 221-222.

54. Улитин, А. Ю. Радиоиндуцированная глиобластома у больной с аденомой гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, С.И. Чекризов и соавт. // Нейрохирургия. - 2007. - № 2. - С. 54-56.

55. Улитин, А. Ю. Офтальмологические симптомы у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, И.В. Жинжина и соавт. Вестн. офтальмол. - 2007. - № 3. - С. 36-42.

56. Улитин, А. Ю. Питуитарная апоплексия в опухоли гигантских размеров / А. Ю. Улитин, В. Е. Олюшин, В. Ф. Мелькишев // Вопр. онкол. - 2007. - Т. 53, № 3. - Т. - С. 339-344.

57. Улитин, А.Ю. Способ прогнозирования сохранности функций зрительного нерва: Пат. на изобретение № 2303954 / А.Ю. Улитин, А.Ю. Иванов; Приоритетная справка № 2005106519; опубл. 2005; зарегистр. 10.08.2007.

58. Ulitin, A. Invasive pituitary adenomas / A. Ulitin, D. Matsko, V. Olushin // Black sea neurosurg. congr. - Olginka, 2007. - P.103.

59. Улитин, А.Ю. Динамика зрительных функций у пациентов с опухолями хиазмально-селлярной области в раннем послеоперационном периоде с применением интраоперационного мониторинга зрительных вызванных потенциалов / С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин и соавт. // Материалы IV съезда нейрохир. Укр. - Днепропетровск, 2008. - С. 174.

60. Улитин, А.Ю. Изменение зрительных функций у пациентов с опухолями хиазмально-селлярной области в раннем послеоперационном периоде / С. А. Аникин, В. Е. Олюшин, Т. Н. Фадеева, А.Ю.Улитин и соавт. // Материалы IV съезда нейрохир. Укр. - Днепропетровск, 2008. - С. 191.

61. Улитин, А.Ю. Интраоперационный мониторинг зрительных вызванных потенциалов при опухолях хиазмально-селлярной области / С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, Т.Н. Фадеева, А.Ю. Улитин и соавт. // Поленовские чтения: Всеросс. науч.-практ. конф. - СПб., 2008. - С. 245.

62. Улитин, А.Ю. История открытия и применение зрительных вызванных потенциалов в нейрохирургии и неврологии / С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, Т. Н. Фадеева, А.Ю. Улитин и соавт. // Поленовские чтения: Всеросс. науч.-практ. конф. - СПб., 2008. -С. 245-246.

63. Улитин, А.Ю. Пароксизмальный эпилептиформный и экстрапирамидный синдромы как осложнение лучевой терапии у больного с экстраселлярной пролактиномой / В.Е. Олюшин, С.Л. Яцук, А.Ю.Улитин // Нейрохирургия. - 2008. - № 1. - С. 67-68.