Клинико-иммунологические и иммуногенетические аспекты фиброгенеза печени при хроническом гепатите С

Наличие в фенотипе HLA В12, Cw5 и Cw6, также следует рассматривать как фактор предрасположенности к HCV-инфекции. Что касается этих антигенных специфичностей, то убедительных доказательств их участия в фиброгенезе печени при ХГС не получено.

Обращает на себя внимание, что в нашем исследовании не удалось выявить статистически значимых ассоциаций HLA-антигенов у больных ХГС с устойчивостью к интенсивному фиброзированию печени при ХГС. По крайней мере, показатели PF для всех исследованных нами антигенных специфичностей не превышали 1,0. Однако, этот вывод нельзя считать окончательным в связи с малочисленностью группы больных циррозом печени. Исследования в этом направлении будут продолжены.

Как уже отмечалось, антиген HLA А2 с наибольшей частотой регистрируется у больных ХГС с минимальной выраженностью фиброза. При этом, показатель EF составил 9,5. Однако, частота встречаемости этого антигена в общей группе больных ХГС по сравнению со здоровой популяцией не имела достоверных различий (р>0,05). Кроме того, численность группы пациентов с минимальными фибротическими изменениями в печени была в два раза выше общего числа обследованных больных циррозом печени. Поэтому, мы не склонны переоценивать значение антигена А2 как маркера благоприятного течения HCV-инфекции.

При изучении особенностей распределения лейкоцитарных антигенов у больных ХГС с минимальной выраженностью фиброза наиболее значимые ассоциации были обнаружены с HLA А28 (RR=1,3; EF=2,0), В35 (RR=1,3; EF=5,8), В40(RR=1,9; EF=6,1), Cw3 (RR=1,6; EF=9,4) и Cw4 (RR=1,2; EF=8,2). Возможно, указанные HLA-антигены осуществляют генетический контроль механизмов фиброзирования печени и могут быть отнесены к числу факторов, определяющих относительно благоприятное течение заболевания.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об иммуногенетической детерминированности различных вариантов течения хронической HCV-инфекции и ее исходов.

Одним из наиболее важных разделов работы явилась попытка определить факторы, которые могут оказывать влияние на темп фиброзирования печени у больных хронической HCV-инфекцией.

Результаты повторных биопсий печени, выполненных 25 больным ХГС с интервалом 1 год, позволили выделить группу обследованных (6 чел.-24,0%) с быстропротекающим вариантом течения болезни. Критерием отбора пациентов в эту группу явилось увеличение ИФ, как минимум на одну стадию, в течение указанного срока.

По данным динамической оценки ИФ, относительно медленный темп фиброзирования печени был зарегистрирован у 19 (76,0%) пациентов.

При сравнительном анализе клинических проявлений ХГС у больных с быстрым и медленным темпом фиброзирования печени были выявлены достоверные различия в частоте регистрации болевого и астеновегетативного синдромов. Большинство пациентов (83,3%) с быстро прогрессирующим течением ХГС предъявляли жалобы на умеренные боли в правом подреберье, тогда как в группе сравнения таких оказалось лишь 10,5% (p<0,001). Астеновегетативный синдром достоверно чаще наблюдался у больных с быстрым темпом фиброзирования печени, чем у пациентов с медленным течением заболевания (соответственно 83,7±16,7% и 5,3±5,3%, р<0,001). Спленомегалия не имела достоверных различий в частоте встречаемости в сравниваемых группах больных (соответственно 50,0±22,4% и 5,3±5,3%, р>0,05). Практически с одинаковой частотой регистрировались диспептический и артралгический синдромы (р>0,05). Не удалось обнаружить существенных различий и в частоте выявления желтухи у больных с быстрым и медленным течением заболевания (р>0,05).

Кроме того, в группе больных ХГС с быстрым темпом фиброзирования печени зарегистрировано более выраженное, чем в группе сравнения, повышение среднего показателя активности АлАТ (соответственно 1,3±0,1мкмоль/л.ч. и 0,9±0,1мкмоль/л.ч., р<0,001). При этом, степень гиперферментемии не была значительной и, как правило, не превышала 1,5-2N.

При изучении показателей иммунного статуса у больных ХГС (табл.4) в зависимости от темпа прогрессирования фиброза нам удалось выявить ряд закономерностей. В частности, при быстропрогрессирующем варианте течения болезни регистрируется достоверно более высокое содержание лимфоцитов, экспрессирующих маркер CD3/CD25+ (13,0±2,9% против 6,8±1,2% у больных с медленным фиброзированием, р<0,05).

Сходные результаты были получены при сравнении уровня экспрессии CD3/CD95+ лимфоцитов. Оказалось, что у больных ХГС с быстрым темпом фиброзирования печени повышается готовность клеток к апоптозу. При этом, если среднее содержание CD3/CD95+ лимфоцитов у пациентов с медленным прогрессированием заболевания было 8,9±1,1%, то у больных с быстрым развитием фиброза оно достигло 13,6±1,1% (р<0,05).

Таблица 4

Средние показатели уровня экспрессии активационных маркеров лимфоцитов CD3/CD25+, СD3/HLADR+ и CD3/CD95+ у больных ХГС в зависимости от темпа прогрессирования фиброза (%)

Примечание: * - различия в сравниваемых группах достоверны (р<0,05)

Кроме того, у больных ХГС с быстрым фиброзированием печени, по сравнению с группой пациентов с медленным прогрессированием болезни, регистрируется достоверно более высокий уровень экспрессии рецепторов к б- и в-интерферонам (соответственно 46,0±1,8% и 33,4±1,4%, р<0,001). Причем, у абсолютного большинства пациентов (89,5%) с медленным развитием фиброза этот показатель оказался ниже 40%, т.е. значительно ниже нормы.

Полученные данные позволяют рассматривать низкую экспрессию CD118+ лимфоцитов (ниже 40%) у больных ХГС как благоприятный в прогностическом отношении фактор.

Также важно отметить, что из всех исследованных нами цитокинов и ростовых факторов только в отношении уровня IGF-1 были выявлены достоверные различия между группами больных с быстрым и медленным фиброзированием печени. При этом, быстропрогрессирующему варианту течения ХГС соответствовал более низкий, чем при медленном развитии фиброза, показатель среднего содержания в крови указанного ростового фактора (соответственно 198,6±54,8нг/мл и 479,1±65,9нг/мл, р<0,05).

Таким образом, иммунные сдвиги, возникающие у больных ХГС с быстрым темпом фиброзирования печени, в сравнении с группой лиц с относительно медленным прогрессированием заболевания, характеризуются достоверно более высоким содержанием CD3/СD25+, CD3/CD95+ и СD118+ лимфоцитов, а также более низким уровнем продукции IGF-1.

2.3. Комплексное использование факторов, влияющих на процессы фиброгенеза печени, для разработки способа прогноза неблагоприятного течения хронического гепатита С

Ретроспективный анализ результатов проведенных исследований позволил определить прогностическое значение ряда клинических, иммунологических и морфологических признаков. Эти данные были нами получены при сопоставлении указанных показателей в группах больных с минимальным (F₀, F₁) и выраженным фиброзом (F₃, F₄) печени.

С целью повышения точности прогноза мы отобрали только те показатели, которые имели достоверные различия в сравниваемых группах. К числу факторов, ассоциируемых с неблагоприятным исходом ХГС были отнесены: высокий ИМТ, наличие клинических проявлений диспептического и астено-вегетативного синдромов, повышенная активность АлАТ, одновременное присутствие в крови 1b и 3а геновариантов HCV; уровень экспрессии CD3/CD25+>10%, CD3/CD95+>12% и CD118+ лимфоцитов >40%, концентрация в крови ростовых факторов TGF-1b < 700 пкг/мл и IGF-1< 250 нг/мл, ИГА > 5 баллов, ультраструктурные признаки поражения эндотелия синусоидов (отек эндотелиоцитов и очаговая деструкция эндотелия).

Наиболее значимая связь выраженного фиброза и цирроза печени (F₃, F₄) установлена с ИМТ (r=0,7), одновременным присутствием в крови 1b и 3а генотипов HCV (r=0,8); относительным содержанием в крови CD3/CD25+ (r=0,7), CD3/CD95+ (r=0,8) и CD118+ лимфоцитов (r=0,6); концентрацией в крови IGF-1 (r=-0,6) и TGF-1b (r=-0,7); наличием жировой дистрофии гепатоцитов (r=0,8), наличием ступенчатых (порто-перипортальных) некрозов (r=0,6), нарушениями ультраструктурной организации эндотелия синусоидов - отеком-набуханием эндотелиоцитов (r=0,7) и очаговой деструкцией эндотелия (r=0,6). В то же время, коэффициенты корреляции между другими исследованными нами показателями и неблагоприятным течением HCV-инфекции оказались менее значимыми: 0,5 - для наличия астено-вегетативного синдрома, 0,3- АлАТ, 0,4 - 1b генотипа HCV и 0,3- уровня экспрессии CD3/HLADR+. Поэтому, несмотря на достоверные различия в частоте встречаемости этих показателей у больных сравниваемых групп, в прогностическом отношении они оказались малоинформативными. Это, в свою очередь, исключало возможность их использования для достижения максимальной точности и объективности прогноза.

По результатам проведенных исследований были определены наиболее значимые в прогностическом отношении клинико-иммунологические и иммуногенетические показатели, определяющие неблагоприятное течение ХГС (табл. 5).

Таблица 5

Клинико-иммунологические и иммуногенетические критерии неблагоприятного прогноза ХГС

Следует подчеркнуть, что мы не склонны переоценивать значение каждого из этих критериев в отдельности в прогнозе неблагоприятного течения ХГС. Только комплексное их применение может оказать, с нашей точки зрения, существенную помощь в прогнозировании неблагоприятного течения хронической HCV-инфекции.

В то же время, не вызывает сомнения необходимость проведения, в ряде случаев, и биопсии печени, в частности, для определения исходной стадии фиброза, а также - динамического контроля ИФ.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что прогноз ХГС может зависеть, в значительной мере, от исходной стадии фиброза. Так, у 7 из 8 больных ХГС, у которых по данным первой биопсии был квалифицирован тяжелый фиброз печени (F₃), уже спустя 1-1,5 года сформировался цирроз печени. Причем у 4-х из них - имела место декомпенсация последнего с развитием портально-гипертензионного синдрома. Вполне возможно, что на поздних этапах фиброгенеза темп прогрессирования заболевания значительно возрастает.

Как уже отмечалось, из гистологических признаков с фиброзом имели прямую корреляционную связь лишь те, которые отражали активность воспалительного процесса. При этом, среднее значение ИГА (рис.5) в группе больных ХГС с неблагоприятным течением болезни оказалось в три раза более высоким, чем в группе сравнения (8,7±0,4 баллов против 2,9±0,3 баллов, р<0,001).

Рис. 5 Средние показатели ИГА у больных ХГС с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания

Следует также отметить, что индивидуальные значения ИГА у больных ХГС с благоприятным течением заболевания весьма редко (8,3%) превышали 5 баллов. В то же время, у всех пациентов с тяжелым фиброзом и циррозом печени этот показатель был выше указанного уровня. Таким образом, ИГА выше 5 баллов с высокой вероятностью свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания.

Согласно нашим данным, для больных ХГС является характерным нарастание активности воспалительных изменений в печени параллельно с увеличением ГИС. При этом, все рассматривавшиеся признаки активности гепатита, за исключением выраженности лобулярного компонента, имели в сравниваемых группах достоверные различия. Так, порто-перипортальные некрозы достоверно чаще регистрировались у больных ХГС с тяжелым фиброзом и у пациентов с циррозом печени, чем у больных с минимальной выраженностью фиброза (соответственно у 88,5±6,4% и 8,3±6,2%, p<0,001).

Аналогичная закономерность прослеживалась и в отношении выраженности инфильтративных изменений в печени. В частности, плотные лимфо-гистиоцитарные инфильтраты, выходящие за пограничную пластинку, с наибольшей частотой встречались у больных ХГС с неблагоприятным течением болезни (р<0,05).

Как показали проведенные исследования, отличительной особенностью неблагоприятного течения ХГС является наличие очаговой деструкции эндотелия синусоидов и фиксации тромбоцитов к эндотелию. Отметим, что у пациентов с минимальной выраженностью фиброза подобные изменения регистрировались в единичных случаях (13,3%), тогда как у больных с тяжелым фиброзом и особенно циррозом печени частота их выявления оказалась достоверно более высокой и составила 90,0±10,0% (р<0,001).

Что касается отека-набухания эндотелиоцитов синусоидов, то в сравниваемых группах частота регистрации этого признака не имела достоверных различий (р>0,05).

Полученные данные легли в основу, разработанной нами шкалы прогноза развития тяжелого фиброза и цирроза печени (табл.6). С этой целью нами был применен метод последовательного альтернативного анализа Вальда, с помощью которого путем суммирования условных величин, характеризующих информативность отдельных показателей, можно получить конкретную информацию для проведения индивидуального прогноза.

Процедура прогноза включает алгебраическое суммирование условных величин, характеризующих прогностическую информацию отдельных показателей. По достижению пороговой суммы 13 баллов процедура завершается и с уровнем надежности 95,5% прогнозируется либо благоприятное (-13 баллов), либо неблагоприятное течение заболевания, т.е. развитие цирроза печени (+13 баллов). Если суммарный показатель ПК

Таблица 6

Шкала определения риска развития тяжелого фиброза и цирроза печени у больных ХГС

достигает 20 или 30 баллов, то вероятность точного прогноза составляет соответственно 99% и 99,9%. В тех случаях, когда сумма показателей ПК оказывается ниже указанного порогового значения (+13 или -13 баллов) прогноз квалифицируется как неопределенный.

Надеемся, что полученные нами данные позволят расширить существующие представления о механизмах фиброгенеза печени при хроническом гепатите С, а разработанные на этой основе способы прогноза неблагоприятного течения заболевания найдут свое применение в практическом здравоохранении.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми признаками нарушения ультраструктурной организации эндотелия синусоидов у больных ХГС являются: отек и набухание эндотелиоцитов (55,6%), очаговая деструкция эндотелия (11,1%), наличие аутофагических вакуолей и белковых включений в цитоплазме эндотелиоцитов (7,4%), фиксация тромбоцитов к эндотелию (7,4%). Установлена статистически значимая связь указанных ультраструктурных признаков с активностью гепатита (Кк=0,44) и выраженностью фибротических изменений в ткани печени (Кк=0,70).

2. Применение морфометрического анализа гепатобиоптатов с помощью программы Sigma Scan Pro 5,0 позволяет объективизировать оценку стадии фиброза у больных ХГС, что приобретает особенно важное значение при проведении мониторинга морфологических данных. В то же время полуколичественная система учета выраженности фибротических изменений по V.J.Desmet характеризуется довольно низкой точностью (54,7%) и специфичностью (64,0%).

3. Для определения темпа прогрессирования фиброза печени у больных ХГС целесообразно проводить повторную биопсию печени уже через 12 месяцев. Это позволяет квалифицировать быстропрогрессирующий вариант течения заболевания и, в случае необходимости, изменить лечебную тактику.

4. У больных ХГС низкий уровень экспрессии CD3/CD25+, CD3/CD95+ и CD118+ клеток в сочетании с высоким содержанием в крови CD3/HLADR+ - лимфоцитов ассоциируется со слабовыраженными фибротическими изменениями в печени.

5. Иммунные сдвиги, возникающие у больных ХГС с быстрым темпом фиброзирования печени, характеризуются более высоким, чем у лиц с относительно медленным прогрессированием заболевания, количественным содержанием в крови CD3/CD25+, CD3/CD95+ и CD118+ лимфоцитов.

6. Установлена корреляция концентрации в крови TGF-1b с содержанием CD3/CD25+ (r=-0,56) и CD3/HLADR+-лимфоцитов (r=-0,63). Это свидетельствует об участии TGF-1b в механизмах нарушения регуляторного звена иммунного гомеостаза с возможным ингибированием процессов активации иммунной системы.

7. Установлено, что наибольшая степень гиперпродукции TGF-1b в крови регистрируется на ранних стадиях фиброгенеза (F0-F2), а наименьшая - у пациентов с тяжелым фиброзом и циррозом печени, что позволяет использовать этот показатель в качестве одного из дополнительных критериев исключения цирроза печени.

8. При хронических формах HCV-инфекции выраженность фиброза печени четко коррелирует с концентрацией в крови IGF-1 (r=-0,6), что может быть использовано в качестве дополнительного критерия разграничения ХГС с наличием или отсутствием тяжелого фиброза и цирроза печени.

9. Наиболее неблагоприятными в прогностическом отношении морфологическими признаками являются: высокая исходная стадия фиброза (не ниже F3), показатель ИГА выше 5 баллов, наличие очаговой деструкции эндотелия и фиксация тромбоцитов к эндотелию синусоидов.

10. Установлена взаимосвязь между антигенами системы HLA и различными вариантами течения HCV-инфекции. Наибольший риск развития цирроза печени ассоциируется с HLA B7, B27 и Cw1. Иммуногенетическими маркерами более благоприятного варианта течения болезни с минимальной выраженностью фиброза печени являются HLA А28, В35, В40, Cw3 и Cw4.

11. На основании клинико-иммунологических, иммуногенетических и морфологических исследований разработан способ прогноза неблагоприятного течения хронической HCV-инфекции. Предложена шкала определения риска развития тяжелого фиброза и цирроза печени у больных ХГС для использования в клинической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для наиболее точной оценки стадии фиброза печени у больных ХГС может быть рекомендован морфометрический анализ гепатобиоптатов с использованием программы Sigma Scan Pro 5,0. Это приобретает особенно важное значение при проведении мониторинга морфологических данных.

2. С целью максимально раннего определения темпа прогрессирования заболевания у пациентов с ХГС повторную биопсию печени следует проводить уже спустя 12 месяцев.

3. Прогнозирование неблагоприятного течения ХГС может осуществляться с помощью разработанной нами прогностической шкалы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинико-морфологическая оценка хронического гепатита С /Л.Д.Левина, Ю.М.Амбалов, Е.Б.Романова, Ю.Г. Кириченко // Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. М., 1999. С. 8.

2. Изучение активационных маркеров лимфоцитов в крови при хроническом гепатите С / Ю.М.Амбалов, Е.Б. Романова, Н.В.Дубина, А.Б.Шемшура, Э.М. Хаблиева // Успехи современного естествознания. 2003. №11. С. 40.

3. Использование морфометрического анализа для оценки стадии фиброза у больных хроническим гепатитом С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, А.Б.Шемшура, А.Е. Мационис, П.Э. Повилайтите // Гепатит В, С. И D - проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл. V Рос. Науч.-практ. конф. М., 2003. С. 254-255.

4. Концентрация инсулиноподобного фактора роста в крови у больных хроническим гепатитом С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, А.Б.Шемшура, Ю.Г.Кириченко, П.Э. Повилайтите // Гепатит В, С. и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл. V Рос. науч.-практ. конф. М., 2003. С. 255- 256.

5. Ультраструктурные изменения эндотелиоцитов синусоидов у больных хроническим гепатитом С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, Ю.Г.Кириченко, П.Э. Повилайтите, О.И. Хоменко // Успехи современного естествознания. 2003. №8. С. 70.

6. Уровень трансформирующего фактора роста в крови больных хроническим гепатитом С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, А.Б.Шемшура, И.Л.Докукина, Ю.Г. Кириченко, П.Э. Повилайтите, Н.В. Дубина // Тез. докл. VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. С. 321.

7. Экспрессия CD118+, CD119+ на лимфоцитах периферической крови у больных хроническим гепатитом С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, А.Б.Шемшура, И.Ю. Хоменко, Н.В. Дубина // Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция у подростков: Тез. докл. научн. конф. СПб., 2003. С. 8-9.

8. Иммуногенетические маркеры НLA-системы у больных хроническим гепатитом С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, И.Л.Докукина, Э.М. Хаблиева // Успехи современного естествознания. 2004. №8. С. 66-67.

9. Клинико-иммунологические и морфологические аспекты патогенеза хронического гепатита С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, Ю.Г.Кириченко, А.Б.Шемшура // Южнороссийский медицинский журнал. 2004. №3. С. 68.

10. Патогенетическая оценка нарушений продукции противовоспалительных цитокинов ИЛ1, ИЛ6 в крови при хроническом гепатите С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, А.Б.Шемшура, Ю.Г. Кириченко // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. Т.14,№1.- Приложение 22. С. 45.

11. Роль иммунных механизмов в патогенезе хронического гепатита С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, И.Л.Докукина, Н.В. Дубина // IV науч. сессия Ростовского государственного медицинского университета. Ростов-на-Дону, 2004. С. 166-167.

12. Клинико-морфологические сопоставления у больных хроническим гепатитом С с различным уровнем экспрессии CD118+, CD119+ - лимфоцитов в крови / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т.15, №1. С. 27.

13. Клинико-патогенетические подходы к ведению больных хроническим гепатитом С / Е.Б.Романова // Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России: Мат. южнороссийской науч.-практ. конф. Ростов-на-Дону. Краснодар, 2005. С. 110-112.

14. Клиническое значение качественного определения РНК HCV в плазме крови и ткани печени у больных хроническим гепатитом С /Е.Б.Романова // Изв. ВУЗов. Северо-Кавказский регион: Гастроэнтерология Юга России. 2005. Спецвыпуск. С. 97.

15. Морфологический мониторинг у больных хроническим гепатитом С на фоне комбинированной противовирусной терапии /Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, Н.В.Дубина // Успехи современного естествознания. 2005. №10. С. 75-76.

16. Неинвазивная оценка стадии фиброза печени у больных хроническими формами HCV-инфекции с помощью количественного определения инсулиноподобного фактора роста в крови /Е.Б.Романова // Изв. ВУЗов. Северо-Кавказский регион: Гастроэнтерология Юга России. 2005. Спецвыпуск. С. 95-96.

17. Современные подходы к диагностике хронических форм HCV-инфекции /Е.Б.Романова // Омский науч. вестник. 2005. Т.33, Приложение: Актуальные вопросы инфекционной патологии. С. 106-109.

18. Сравнительная оценка результатов морфометрического и полуколичественного методов исследования гепатобиоптатов при хроническом гепатите С / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов // Изв. ВУЗов. Северо-Кавказский регион: Гастроэнтерология Юга России.- 2005. Спецвыпуск. С. 96-97.

19. Морфологические особенности хронического гепатита С в зависимости от генотипа HCV /Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, Н.В.Дубина, О.А. Шмайленко, М.В. Цыганков // Тез. докл. VII Рос. съезда врачей-инфекционистов. Н.Новгород, 2006. С. 178.

20. Стандарты диагностики и лечения инфекционных болезней: Методические указания для инфекционистов и врачей амбулаторно-поликлинического звена /Е.Б.Романова / Под ред. проф. Ю.М.Амбалова. Ростов-на-Дону, 2007. 120 с.

21. Ассоциации HLA-антигенов с различными вариантами течения хронической HCV-инфекции / Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, И.В.Шестакова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. № 3. С. 20-23.

22. Иммуногенетические маркеры риска развития цирроза печени при HCV-инфекции /Е.Б.Романова // Int. Journ. оn Immunorehabilitation. 2008. № 2. С. 35.

23. Использование программы Sigma Scan Pro 5,0 для оценки стадии фиброза печени при хроническом гепатите С / Е.Б. Романова // Int. Journ. on Immunorehabilitation. 2008. № 2. С. 36.

24. Роль нарушений структуры эндотелия синусоидов в механизмах прогрессирования хронической HCV-инфекции /Е.Б.Романова, Ю.М.Амбалов, Н.В.Дубина // Int. Journ. on Immunorehabilitation. 2008. № 2. С. 37.

25. The significance of morphometrical analysis in staging of fibrosis in liver biopsies from patients with chronic hepatitis C /A.Matsionis, E.Romanova, Y.Kirichenko // Virchows Archiv. 2003. v.443, №3. P. 393.

26. Morphometrical study of hepatic fibrosis and necroinflammatory grade by repeat liver biopsy in patients with chronic hepatitis C (HCV), the role of virus genotype and treatment / Y.Kirichenko, A.Matsionis, E.Romanova // Virchows Archiv. 2005. v.447, №2. Р. 302.

Размещено на Allbest.ru