Рис.2. Сывороточные уровни растворимой изоформы HLA-G у женщин исследуемых групп

Диапазон сывороточных уровней растворимой молекулы HLA-G от 80 Ед/мл до 200 Ед/мл отмечен как благоприятный при прогнозировании дальнейшего развития беременности. При подобных значениях не отмечено ни одного случая прерывания беременности в первом триместре.

Отмечена обратная сильная корреляционная связь между снижением HLA-G в сыворотке периферической крови ниже 80,0 Ед/мл и повышением процентного содержания клеток с цитотоксической активностью - CD16+ (r=0,7, p<0,05), CD3-CD56,16+ (r=0,8, p<0,05), CD3+CD56,16+ (r=0,8, p<0,05).

У пациенток из группы сравнения на фоне клинической картины угрожающего выкидыша отмечено достоверное повышение показателей CD19+, CD16+, CD3-CD56,16+, CD3+CD56,16+ как по сравнению с контрольными значениями (p<0,001), так и по отношению к аналогичным средним значениям в I группе. По-видимому, активация клеток с цитотоксической активностью является патогенетическим механизмом реализации нарушения инвазии трофобласта и отторжения плодного яйца.

При динамическом мониторировании параметров системы гемостаза в I триместре беременности у больных с аутоиммунной патологией отмечены следующие закономерности. В условиях отсутствия профилактической антикоагулянтной терапии регистрировалось волнообразное течение ДВС синдрома, сопровождавшееся максимальной активацией в гестационные сроки 5-6 и 8-9 недель беременности (рис.3).

Рис.3. Частота активации внутрисосудистого тромбообразования у женщин с АФС в зависимости от проводимой терапии

В сроках 6 недель беременности у 50,0% и в 8-9 недель у 66,7% пациенток IIb группы потребовалось назначение антикоагулянтов и антиагрегантов, при этом в 23,3% случаев отмечены одновременные нарушения в плазменном, тромбоцитарном звеньях системы гемостаза и активация внутрисосудистого тромбообразования. При использовании профилактического лечения НМГ у женщин IIc группы не происходило скачкообразного изменения показателей гемостазиограммы на протяжении длительного временного промежутка. При анализе уровней аутоантител к кофакторам АФС в I триместре установлено достоверное снижение их уровней во всех группах в динамике проводимой терапии. Во IIa группе уровни аутоантител к в2-ГП-1 и протромбину снизились в 2 раза, к аннексину в 2,5 раза (p<0,05).

Во IIc группе, снижение уровней антител к в2-ГП-1 было более выраженным по сравнению с динамикой во IIb группе: с 15,2±2,4 МЕ/мл до 3,4±0,8 МЕ/мл (p<0,001), по сравнению с 14,7±2,1 МЕ/мл до 8,6±2,2 МЕ/мл (p<0,05). Подобные результаты можно связать с непрерывным воздействием терапии НМГ, обладающей иммуномодулирующим эффектом [Ermel L. D., 1995].

Нормализация гемостазиологических и иммунологических параметров находит отражение в частоте осложнений первого триместра беременности у женщин исследуемых групп. Так, у пациенток с аллоиммунными нарушениями частота угрожающего и начавшегося выкидыша была достоверно в 3-4 раза ниже в группе с использованием активной и пассивной иммунизации (9,1% и 28,1% - p<0,05, 6,1% и 21,9% - p<0,05). В группах с аутоиммунным процессом частота возникновения кровотечений, как проявления тромбоза в системе микроциркуляции была в 5 раз выше у женщин без проведения антитромботической терапии в непрерывном режиме (33,3% и 6,4% соотвественно - p<0,05). Формирование гематом в полости матки отмечено достоверно реже у женщин получавших терапию НМГ в непрерывном режиме - в 3,2% случаев во IIc по сравнению с 26,7% случаев во IIb группе (p<0,05).

Неразвивающиеся беременности отмечены в 3 случаях при использовании только ЛИТ (Ia) и в 1 случае - при сочетании ЛИТ с иммуноглобулином (Ib). Хромосомной патологии при кариотипировании у эмбрионов ни в одном наблюдении выявлено не было. В 3 случаях (в 2 случаях в группе Ia и в 1 - в группе Ib) отцы в супружеских парах являлись носителями аллелей 0201 по локусу DQA₁ или DQB₁, что является одним из факторов риска анэмбрионии. Реализация этого осложнения некоторыми авторами связывается с гомозиготностью эмбриона по летальным генам, несовместимым с жизнью [Ober C., 2003]. Из 4 пациенток I группы, у которых беременность пролонгировать не удалось, 2 пациентки были гомозиготами 0301/0301 по локусу DQB₁ и имели совпадения с мужем по аллелю 0301 в данном локусе. Возможно, подобное сочетание привело к формированию гомозиготности эмбриона и его гибели. В то же время в одной из этих пар, партнер обладал генотипом 0102/0301 по локусу DQA_1, также являющимся неблагоприятным в плане пролонгирования беременности. В другой паре супруг был носителем аллеля 0201 по локусу DQA₁. В двух других парах у супруга помимо наличия аллеля 0201 по локусу DQB1 имела место гомозиготность по локусу DQA₁ 0501/0501 и совпадение аллеля 0501 с супругой в данном локусе. Таким образом, во всех случаях потерь беременности в первом триместре имели место совпадения 3 и более аллелей системы HLA II класса и усугубление ситуации гомозиготностью и наличием "неблагоприятных" генотипов и аллелей у партнера.

Относительный риск прерывания беременности в I триместре у женщин Ib группы по сравнению с пациентками Ia группы составил 3,09, что свидетельствует о достоверно меньшем риске у женщин, получавших ЛИТ в сочетании с терапией иммуноглобулином.

Анализ исходов беременностей у женщин с АФС показал, что во IIa группе в 1 наблюдении диагностирована неразвивающаяся беременность в сроке 7 недель. При цитогенетическом анализе выявлена хромосомная патология - трисомия 21 - кариотип абортуса 47 ХУ при нормальном кариотипе родителей. Несмотря на осложненное течение первого триместра во IIа группе не было потерь кариотипически нормальных беременностей. Это свидетельствует об успешной компенсации гемостазиологических и иммунных нарушений, что позволило достичь пролонгирования беременности.

Неразвивающиеся беременности отмечены у 3 женщин из группы IIb (10,0%), в одном случае диагностирована хромосомная патология 45Х0 (синдром Тернера), в 2-х наблюдениях кариотип абортуса был нормальным.

Обращает на себя внимание тот факт, что в группе IIc в I триместре беременности гестационных потерь не было. Тогда как во IIb группе произошли 2 потери плодов с нормальным кариотипом, то есть исход беременности был хуже, чем даже у женщин с высокой активностью аутоиммунного процесса (группа IIa). В группе IIb по сравнению с группой IIc относительный риск прерывания беременности в I триместре составил 5,13. Мы полагаем, что данный факт объясняется иммуномодулирующим действием НМГ, а также поддержанием гемостазиологических параметров на стабильном уровне, что способствует лучшей инвазии трофобласта при отсутствии микротромбоза в спиральных артериях. В проведенном нами исследовании не отмечено ни одного случая гепарин-индуцированной тромбоцитопении и остеопороза, кожные аллергические реакции встречались 4,7% случаев, однако успешно купировались при смене препарата.

Частота возникновения угрожающего позднего выкидыша была сопоставимой во IIa (21,7%) и IIb (22,2%) группах и почти в 2 раза превосходила по частоте показатель во IIc группе (9,7%). Вероятно, различия были связаны с состоянием фето-плацентарного комплекса, что влияет на развитие дистресса плода и индукцию простагландинового механизма преждевременного развития родовой деятельности.

Наше предположение подтверждается еще и тем фактом, что нарушения фето-плацентарного кровотока по данным допплерометрии были отмечены достоверно чаще у женщин во IIa, чем во IIc группах 34,8% и 12,9% соответственно (p<0,05). Проявлений преэклампсии во II триместре у пациенток с иммунологическими нарушениями не было. В целом, частота развития плацентарной недостаточности (23,5%) и ЗРП (11,1%) была достоверно выше у женщин с аутоиммунными нарушениями, чем у пациенток с аллоиммунными проблемами - 11,5% и 6,7% соответственно (p<0,05), что, вероятно, объясняется тромбофилическим механизмом нарушений при АФС.

В I группе в одном наблюдении беременность прервалась на фоне хориоамнионита в сроке 20 недель. Гестационных потерь во II триместре у женщин II группы не было.

Установлено, что рациональное ведение I триместра у женщин с иммунологическими нарушениями создает условия для меньшей частоты возникновения поздних гестационных осложнений. Так плацентарная недостаточность, хроническая внутриутробная гипоксия плода была выявлена в группах с сочетанием ЛИТ и пассивной иммунизации с меньшей частотой (3,1%), чем при использовании только ЛИТ (10,7%). Развитие хронической внутриутробной гипоксии плода на фоне прогрессирования ЗРП у женщин Ia группы послужило основанием для досрочного родоразрешения согласно решениям консилиумов в сроках от 32 до 36 недель беременности. В Ib группе досрочного родоразрешения в связи с ухудшением состояния плода не было.

Осложнения беременности в III триместре у женщин с аутоиммунными нарушениями наиболее часто отмечены группе с максимальной активностью аутоиммунного процесса (IIa). Достоверные различия установлены в частоте развития хронической внутриутробной гипоксии плода по сравнению со IIc группой (21,7% и 3,2%) и в частоте преждевременных родов (17,4% и 3,2%) - p<0,05. Обращает на себя внимание, что во IIc группе использование НМГ в непрерывном режиме в начале беременности нашло отражение в достоверно меньшей частоте развития плацентарной недостаточности. Удалось добиться отсутствия тяжелых форм преэклампсии, не было родоразрешений во II и III триместрах беременности по показаниям со стороны состояния здоровья матери.

Всего у женщин исследуемых групп было 10 преждевременных родов, все путем операции кесарево сечение и 131 своевременные роды, из них 69 оперативным путем.

Частота преждевременных родов у женщин с АФС составила 8,6%, варьируя от 3,2% (во IIc группе) до 17,4% (во IIa группе), причем в основном родоразрешение женщин проведено в интересах плода в связи с прогрессированием плацентарной недостаточности.

Все дети, рожденные преждевременно на 32-36 неделях гестации поступили в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Вес недоношенных новорожденных при рождении колебался от 861г до 2450 г, в среднем составляя 2035±151 г, длина тела от 32 см до 46 см, среднее значение 43,8±1,4 см. Оценка состояния по шкале Апгар от 7-8 баллов на 1 минуте до 7-9 баллов на 5 минуте жизни.

Необходимо отметить, что все преждевременные роды в группе женщин с АФС отмечены в сроках от 34 до 36 недель беременности, то есть в тот гестационный период, когда показатели перинатальной заболеваемости и смертности наиболее низкие по сравнению с преждевременными родами в более ранние гестационные сроки. Перинатальные исходы во всех случаях были позитивными, что подтверждают данные проспективного наблюдения за состоянием детей.

Своевременно родоразрешены 74 (87,1%) пациентки с АФС и 57 (87,7%) женщин с аллоиммунными нарушениями. Частота кесарева сечения в плановом порядке составила 49,4% и 31,7% соответственно.

Подобный высокий процент оперативного родоразрешения у женщин с АФС согласуется с результатами зарубежных коллег от 36% до 80% [Backocs M., 1999, Jivraj S, 2001, Romero Arauz J. F., 2006], что обусловлено высоким риском перинатальных осложнений, когда досрочное или даже своевременное родоразрешение проводится в интересах плода из-за прогрессирования плацентарной недостаточности. Среди женщин с АФС, рожавших через естественные родовые пути в 7 случаях (8,6%) развилась острая внутриутробная гипоксия плода в родах, из них в 2 наблюдениях (2,5%) подобное осложнение было связано с частичной преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и потребовало экстренного оперативного родоразрешения.

Состояние новорожденных было оценено по шкале Апгар на 8-9 баллов в 87,8% -91,9% случаев у женщин с АФС и в 89,5% -93,0% наблюдений у пациенток с аллоиммунными нарушениями. Тяжелой асфиксии при рождении у новорожденных исследуемых групп не было ни в одном наблюдении, что особенно важно у больных с привычным выкидышем, так как наиболее частым перинатальным осложнением являются выраженные гипоксические нарушения состояния плода.

При анализе массо-ростовых показателей доношенных новорожденных отмечено, средняя масса тела детей I группы достоверно превышала подобный показатель во II группе: 348446,3 г и 321253,7 г соответственно (p<0,05), средняя длина тела достоверно не отличалась 50,40,24 см и 49,20,32 см.

При анализе осложнений послеродового периода получены следующие данные: частота эндометрита была сопоставимой в обеих группах и составила 3,3% в I и 3,7% во II группе. Достоверно чаще гиперкоагуляция и маркеры внутрисосудистого тромбообразования отмечены во II группе - 18,5% по сравнению с 5,0% в I группе (p<0,05). Была назначена терапия нефракционированным гепарином внутривенно, с последующим переходом на подкожное введение НМГ в индивидуально подбираемой дозе в среднем в течение 7 дней с отсроченной лактацией. Несмотря на проводимую терапию у 1 (1,2%) пациентки с первичным АФС через 16 дней после преждевременных оперативных родов на фоне антикоагулянтной терапии развился илеофеморальный тромбоз. Проведено оперативное лечение, удаление тромба и установка кава-фильтра. Зарубежные коллеги указывают, что несмотря на лечение НМГ у женщин с АФС могут быть отмечены тромбозы в послеродовом периоде. Так, в исследовании, проведенном A. N. James c соавт. (2007) установлено, что частота тромботических осложнений у женщин с тромбофилией в послеродовом периоде на фоне лечения НМГ 2,4%, а без гепаринотерапии до 12,2% . У 2 пациенток с установленными вне беременности кава-фильтрами тромботических осложнений в послеродовом периоде не было, женщины переведены на терапию непрямыми антикоагулянтами, наблюдаются сосудистыми хирургами.

На основании проведенного исследования определены необходимые методы диагностики аллоиммунных нарушений и аутоиммунной патологии при привычных ранних потерях беременности, обоснованы пути терапии и критерии ее эффективности вне и во время беременности. Проанализированы течение и исходы беременностей у женщин с привычными выкидышами в зависимости от используемых терапевтических методик, что позволило сформулировать предложения по оптимизации лечебной тактики при аллоиммунной и аутоиммунной патологии.

Выводы

1. Результаты проведенного клинико-анамнестического анализа 230 пар с привычным выкидышем показали превалирование гестационных потерь в сроках 5-7 недель беременности (66,4%). В 72,2% случаев ранние выкидыши имели первичный характер. У подавляющего большинства (97,7%) пациенток отмечено от 3 до 10 самопроизвольных выкидышей в анамнезе.

2. В структуре причин ранних выкидышей анатомические факторы составили 17,4%, гормональные нарушения - 33,0%, тромбофилические состояния, включая, аутоиммунные и генетически обусловленные, отмечены в 27,8%, особенности кариотипа супругов в 10,4% наблюдений. Инфекционно-воспалительный фактор, как результат многократных репродуктивных неудач и внутриматочных вмешательств, диагностирован у 64,3% пациенток.

3. Иммунологически обусловленные привычные ранние потери беременности в 32,2% случаев ассоциированы с аллоиммунными нарушениями, в 40% - с аутоиммунными состояниями. Включение в критерии диагностики антител к в2-ГП-1, наряду с классическими серологическими маркерами (АКЛ и пробой ВА), позволяет выявить серонегативные формы АФС. Аллоиммунные состояния диагностированы на основании гистосовместимости супругов и повышения в периферической крови клеток с цитотоксической активностью.

4. К генотипам "повышенного риска" у пациентов с привычным выкидышем относятся: 0501/0501, 0102/0301 по локусу DQA₁ и 0301/0301 по локусу DQB₁. Предрасполагающими к потерям беременности в парах с привычным выкидышем у мужчин являются антиген B35, аллели 0501 и 0201 по локусу DQA₁, аллели 0301 и 0201 по локусу DQB₁, у женщин - гомозиготность 0301/0301 по локусу DQB₁.

5. Аутоиммунные нарушения вне беременности сопровождались тромбофилическим состоянием у каждой третьей больной, что было ассоциировано с системной аутоиммуннизацией. Циркуляция аутоантител к кофакторам антифосфолипидного синдрома - к в2-ГП-1 и аннексину отмечена в 12,9% наблюдений, к в2-ГП-1 и к протромбину в 11,8% случаев, к пероксидазе щитовидной железы в 14,1%, к тиреоглобулину в 17,6%, к ХГЧ в 20,0%, к прогестерону в 12,9% случаев.

6. Использован дифференцированный подход в подборе иммуномодулирующей терапии в программе предгестационной подготовки: при аллоиммунных состояниях проводилась ЛИТ не менее 2 раз с интервалом 4 недели с назначением дидрогестерона во второй фазе менструального цикла, при аутоиммунных процессах - эфферентная, иммуномодулирующая и антитромботическая терапия.

7. Критерием эффективности предгестационной подготовки является нормализация показателей иммунограммы, гемостазиограммы и интерферонового статуса. Установлено достоверное изменение параметров иммунного статуса у женщин с иммунологическими нарушениями после проведения подготовки к беременности: снижение уровней цитотоксических клеток CD56+ в 1,6-2,7 раза, CD3-CD56,16+ и CD16+ в 2 раза, CD3+CD56,16+ в 2,3 - 2,7 раза, антителопродуцирующих клеток CD5+CD19+ в 2 раза.

8. Прогностически важным критерием исхода I триместра у пациенток с привычным выкидышем является уровень растворимой изоформы HLA-G. Диапазон значений HLA-G от 80 Ед/мл до 200 Ед/мл, при котором не отмечено ранних гестационных потерь, является благоприятным для развития беременности. Выявлена обратная сильная корреляционная связь между снижением HLA-G в сыворотке периферической крови ниже 80,0 Ед/мл и повышением уровней клеток с цитотоксической активностью - CD16+ (r=0,7, p<0,05), CD3-CD56,16+ (r=0,8, p<0,05), CD3+CD56,16+ (r=0,8, p<0,05). Иммунокоррегирующая терапия вне и во время беременности способствует более полному распознаванию антигенов плода, что было подтверждено достоверно более высокими уровнями HLA-G у женщин после предгестационной подготовки.

9. Установлен лучший клинико-лабораторный эффект при совместном использовании методов активной (ЛИТ) и пассивной (путем внутривенного введения иммуноглобулина) иммунизаций у женщин с аллоиммунными нарушениями по сравнению с использованием только активной иммунизации: симптомы начавшегося выкидыша отмечены в 3,6 раз реже и, как результат, в 3 раза реже диагностировалась неразвивающаяся беременность. У пациенток с АФС доказана эффективность назначения антитромботической терапии в непрерывном режиме в течение всего I триместра беременности по сравнению с прерывистыми курсами лечения НМГ - гестационных потерь в I триместре не было, симптомы начавшегося выкидыша отмечены в 8 раз, плацентарная недостаточность в 6 раз реже. Относительный риск прерывания беременности в I триместре при использовании прерывистых курсов по сравнению с непрерывной антитромботической терапией до 16 недель составил 5,13.

10. При использовании дифференцированного подхода в программе предгестационной подготовки и при ведении беременности женщин с привычным выкидышем в зависимости от выявленной алло - и аутоиммунной патологии удается достичь рождения жизнеспособных детей в 92,3% - 95,3% наблюдений с оценкой состояния по шкале Апгар 8-9 баллов у подавляющего большинства (88% -93%) новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование супружеских пар с привычными ранними выкидышами вне беременности должно быть направлено на выявление всех доступных изучению причин, включая генетические, анатомические, гормональные, инфекционно-воспалительные, тромбофилические нарушения, с обязательным определением иммунных факторов невынашивания. Иммунологическое обследование вне беременности должно включать определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, показателей интерферонового статуса, выявление аутоиммунной патологии и иммуногенетический анализ (HLA типирование). Среди методов диагностики аутоиммунных нарушений наиболее информативными являются: гемостазиологическое исследование с определением маркеров внутрисосудистого тромбообразования, коагуляционные пробы на ВА, выявление АКЛ, а также аутоантител к кофакторам - в2-ГП-1, аннексину, протромбину. Исследование антител к ХГЧ, прогестерону, антитиреоидных антител помогает выработать оптимальную схему подготовки к беременности с учетом всех причинных факторов.

2. Высокая частота выявленных инфекционно-воспалительных процессов у пар с привычным ранним выкидышем (64,3%), среди которых воспалительные заболевания органов малого таза отмечены в 35,2% случаев, диктуют необходимость предгравидарной диагностики и лечения данной патологии. Своевременное проведение антибактериальной и противовоспалительной терапии позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать или в ряде случаев стабилизировать параметры иммунного и интерферонового статусов, что создает предпосылки для успешной имплантации. Оптимальным является сочетание препаратов с антианаэробной активностью с антибиотиками из группы фторхинолонов либо макролидов. Нормализация биоценоза влагалища и санация очагов хронической инфекции позволяет предотвратить отторжение плодного яйца на ранних этапах беременности, обусловленного воспалительной реакцией иммунных клеток эндометрия и децидуальной ткани.

3. Проведение повторного исследования, направленного на подтверждение аутоиммунной патологии, с интервалом 6 недель является патогенетически оправданным для исключения ложноположительных результатов. Подобное обследование должно включать гемостазиологический контроль, определение ВА, АКЛ, аутоантител к кофакторам АФС.

4. При высокой активности аутоиммунного процесса (тромбофилия вне беременности, АКЛ и антитела к кофакторам в высоких титрах) методом выбора предгестационной подготовки является эфферентная терапия с использованием плазмафереза.

5. У женщин с верифицированным диагнозом АФС наиболее эффективным методом является назначение терапии НМГ в непрерывном режиме, начиная со II фазы предполагаемого фертильного цикла в течение всего I триместра беременности. Подобная тактика ведения пациенток по сравнению с назначением лечения в прерывистом режиме на основании данных гемостазиограммы продемонстрировала достоверно более высокую эффективность.

6. При иммуногенетическом обследовании супружеских пар с привычными выкидышами прогностически неблагоприятным фактором является наличие трех и более идентичных аллелей в локусах HLA системы. Антигенами "повышенного риска" ранних потерь беременности являются у мужчин антиген В35, аллель 0501 по локусу DQA_1. Из "неблагоприятных" генотипов как у мужчин, так и у женщин можно выделить следующие: по локусу DQA₁ - 0501/0501, 0102/0301; по локусу DQB₁ - 0301/0301. При анализе результатов HLA типирования необходимо обращать внимание на гомозиготность, как на неблагоприятный фактор в плане реализации ранних гестационных потерь. К особенностям системы HLA у мужчин, повышающих риск анэмбрионии, относятся наличие аллелей 0201 по локусам DQA₁ и/или DQB₁. Согласно нашим данным у 72,0% пар, имеющих вышеуказанные аллели, в анамнезе отмечены анэмбрионии. В проспективном исследовании, несмотря на проведение патогенетической терапии, 3 неразвивающиеся беременности отмечены в парах, где супруг был носителем аллеля 0201 по локусу DQA₁.

7. Проведение ЛИТ у супружеских пар с гистосовместимостью вне беременности позволяет снизить процентное содержание лимфоцитов с цитотоксической активностью, тем самым способствуя нормализации механизмов распознавания клеток трофобласта отцовского происхождения. Показано, что достаточным является 2 курса ЛИТ, учитывая резкое снижение повышенных показателей NK клеток уже после первой процедуры. Наиболее эффективным является сочетание ЛИТ с терапией дидрогестероном во второй фазе предполагаемого фертильного цикла с целью иммуномодуляции.

8. На ранних этапах беременности предпочтительным является сочетание методов активной и пассивной иммунизации у пар с аллоиммунными нарушениями. Использование ЛИТ с 3-4 недельным интервалом до 12-14 недель беременности в сочетании с внутривенным капельным введением средних доз иммуноглобулина (15 г в первом триместре) с момента диагностики беременности способствует успешному исходу I триместра и снижению частоты формирования плацентарной недостаточности.

9. Определение низких уровней растворимой изоформы HLA-G (менее 80 Ед/мл) является неблагоприятным прогностическим признаком исхода беременности в I триместре. Пониженные уровни HLA-G в сыворотке крови свидетельствуют о недостаточном распознавании антигенов плода отцовского происхождения, высокой цитотоксической активности клеток иммунной системы матери, что требует проведения дополнительной иммунокоррегирующей терапии с учетом характера иммунологических нарушений.

10. Пациентки с привычными ранними выкидышами составляют группу риска по реализации поздних гестационных осложнений, в связи с чем необходим тщательный гемостазиологический контроль на протяжении всей беременности, мониторинг состояния плода (ультразвуковая фетометрия, допплерометрия, кардиотокография) для своевременной диагностики, лечения плацентарной недостаточности и выбора оптимальных сроков и способов родоразрешения. Подобный алгоритм подготовки и ведения беременности позволяет минимизировать осложнения гестационного процесса и предотвратить перинатальные потери.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Тетруашвили, Н.К. Роль системы цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Иммунология и иммунопатология системы мать - плод - новорожденный: сб. трудов I междунар. симпозиума. - М., 2001. - С.111-114.

2. Тетруашвили, Н.К. Определения риска внутриутробного инфицирования плода по уровням провоспалительных цитокинов / Н.К. Тетруашвили, Г. Т Сухих, В.М. Сидельникова, В.Н. Верясов, А.А. Агаджанова // Человек и лекарство: материалы VIII Рос. национ. конгресса. - М., 2001. - С.377.

3. Агаджанова, А.А. Исходы беременностей у больных с антифосфолипидным синдромом при использовании комплексной лекарственной терапии / А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова // Человек и лекарство: материалы VIII Рос. национ. конгресса. - М., 2001. - С.364.

4. Агаджанова, А.А. Медикаментозная терапия больных с антифосфолипидным синдромом во время беременности / А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Человек и лекарство: материалы VIII Рос. национ. конгресса. - М., 2001. - С.365.

5. Агаджанова, А.А. Альтернативные пути терапии у больных с антифосфолипидным синдромом. / А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова // Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы научн. - практ. конференции. - Петрозаводск, 2002. - С.16.

6. Агаджанова, А.А. Нормализация параметров транспорта кислорода на фоне комплексной терапии у беременных с антифосфолипидным синдромом / А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили, В.А. Бурлев, В.М. Сидельникова // Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы научн. - практ. конференции. - Петрозаводск, 2002. - С.15.

7. Агаджанова, А.А. Течение I триместра у больных с антифосфолипидным синдромом после проведения реабилитационной терапии вне беременности /А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы научн. - практ. конференции. - Петрозаводск, 2002. - С.17.

8. Тетруашвили, Н.К. Соотношение цитокинов на ранних этапах гестации у больных с привычным выкидышем в анамнезе / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы IV Рос. науч. форума. - М., 2002. - С.102.

9. Шахгюлян, Я.Л. Оценка роли аллоиммунных нарушений в патогенезе самопроизвольных выкидышей / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова, В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы IV Рос. науч. форума. - М., 2002. - С.664.

10. Тетруашвили, Н.К. Роль цитокинов в невынашивании беременности / Н.К. Тетруашвили, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы V Рос. науч. форума. - М., 2003. - С.231-232.

11. Тетруашвили, Н.К. Инфекция, как ведущая причина невынашивания беременности / Н.К. Тетруашвили // Мать и дитя: материалы V Рос. науч. форума. - М., 2003. - С.230-231.

12. Серов, В.Н. Ранние потери беременности - новое понимание гормональных нарушений / В.Н. Серов, В.М. Сидельникова, А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т.11, №16. - С.907-908.

13. Серов, В.Н. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности / В.Н. Серов, В.М. Сидельникова, А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т.11, №16 - С.938-940.

14. Тетруашвили, Н.К. Цитокины, как ранние маркеры внутриутробной инфекции плода / Н.К. Тетруашвили // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: материалы III конференции молодых ученых России с международным участием. - М., 2004.

15. Тетруашвили, Н.К. Терапия хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у пациенток с привычным невынашиванием беременности / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова // Consilium Medicum - 2004. - Т.6, №7. - С.476-479.

16. Шахгюлян, Я.Л. Антигены системы HLA и блокирующие факторы у пациенток с привычным невынашиванием беременности первого триместра / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова, В.М. Сидельникова, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы VI Рос. науч. форума. - М., 2004. - С.266.

17. Тетруашвили, Н.К. Роль системы цитокинов на ранних этапах гестации у пациенток с привычным невынашиванием беременности / Н.К. Тетруашвили // Материалы 36-го ежегодного Конгресса Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза / Под ред.В.И. Кулакова, Л.Е. Мурашко. - М., 2004 - С.245-246.

18. Тетруашвили, Н.К. Восполнение дефицита магния в комплексной терапии пациенток с угрозой прерывания беременности / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова // Трудный пациент - 2005. - Т.3, №2. - С. 20-23.

19. Ионанидзе, Т.Б. Роль антител к кофакторам АФС (В2-гликопротеину 1, аннексину V, протромбину) в клинике привычного невынашивания беременности / Т.Б. Ионанидзе, А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы VII Рос. науч. форума. - М., 2005. - С.81-82.

20. Тетруашвили, Н.К. Дифференцированный подход к ведению первого триместра беременности у супружеских пар с привычным выкидышем. / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы VII Рос. науч. форума. - М., 2005. - С.253-254.

21. Шахгюлян, Я.Л. Современные представления о проблеме привычного невынашивания аллоиммунного генеза / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Мать и дитя: материалы VII Рос. науч. форума. - М., 2005. - С.299.

22. Шахгюлян, Я.Л. Роль лимфоцитоиммунотерапии у пациенток с привычным невынашиванием беременности первого триместра / Я.Л. Шахгюлян, А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии: материалы Поволжской научн. - практ. конференции. - Саратов, 2005. - С.27.

23. Шахгюлян, Я.Л. Роль HLA комплекса и блокирующих факторов в системе мать-плод у пациенток с привычным невынашиванием беременности первого триместра / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: сб. научн. - практ. материалов I съезда акушеров-гинекологов Южного федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2005. - С.47.

24. Тетруашвили, Н.К. Расширенное обследование на антифосфолипидные антитела женщин с невынашиванием беременности / Н.К. Тетруашвили // Материалы Республиканской научной конференции иммунологии репродукции. - 2005. - С.96.

25. Сидельникова, В.М. Обследование и ведение супружеских пар с привычным невынашиванием беременности первого триместра / В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова, // Здравоохранение и медицинская техника - 2005. - № 9 - С.47-49.

26. Тетруашвили, Н.К. Самопроизвольный аборт / Н.К. Тетруашвили // Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Под ред.В.И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - С.1 - 12.

27. Тетруашвили, Н.К. Привычное невынашивание беременности / Н.К. Тетруашвили // Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Под ред.В.И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - С.13-64.

28. Тетруашвили, Н.К. Преждевременные роды // Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология // Н.К. Тетруашвили / Под ред.В.И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - С.187-210.

29. Ранние репродуктивные потери. Система мер по их снижению и профилактике: методические рекомендации № 355-ПД/610 Министерства здравоохранения и социального развития РФ / П.П. Кузнецов, О.Г. Фролова, В.М. Сидельникова, А.Б. Погорелова, В.Ф. Волгина, Н.К. Тетруашвили. - М., 2006. - 16 с.

30. Шахгюлян, Я.Л. Роль HLA комплекса и лимфоцитоиммунотерапии в системе "мать - плод" у пациенток с привычным невынашиванием беременности I триместра / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума. - М., 2006. - С.297-298.

31. Ионанидзе, Т.Б. Новые аспекты в диагностике антифосфолипидного синдрома при привычном невынашивании беременности / Т.Б. Ионанидзе, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума. - М., 2006. - С.98.

32. Тетруашвили, Н.К. Оценка эффективности транексама при начавшемся выкидыше. / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2006. - Т.5, №4. - С.81-83.

33. Тетруашвили, Н.К. Самопроизвольный аборт (выкидыш) / Н.К. Тетруашвили // Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Под ред.В.И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - Выпуск 2. - С.26-34.

34. Тетруашвили, Н.К. Привычное невынашивание беременности / Н.К. Тетруашвили // Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Под ред.В.И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - Выпуск 2. - С.35-71

35. Тетруашвили Н.К. Преждевременные роды / Н.К. Тетруашвили // Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Под ред.В.И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - Выпуск 2. - С.112-130.

36. Сидельникова, В.М. Преждевременное прерывание беременности / В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили // Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред.В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - Гл.14. - С.119-155.

37. Сидельникова, В.М. Преждевременные роды / В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили // Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред.В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - Гл.16. - С.169-174.

38. Ионанидзе, Т.Б. Ранняя диагностика аутоиммунной патологии у больных с привычным невынашиванием беременности / Т.Б. Ионанидзе, Н.К. Тетруашвили // Материалы I Международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2006. - С. 205.

39. Шахгюлян, Я.Л. Особенности системы HLA в привычном невынашивании беременности. / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Материалы I Международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2006. - С.236.

40. Шахгюлян, Я.Л. Роль определенных антигенов и гаплотипов системы HLA, предрасполагающих к привычному невынашиванию беременности. /Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Материалы I Международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2006. - С.236-237.

41. Шахгюлян, Я.Л. Значение HLA-системы в патогенезе привычного невынашивания беременности ранних сроков. / Я.Л. Шахгюлян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 6. - С.3-6.

42. Пырегов, А.В. Профилактика активации синдрома системной воспалительной реакции при абдоминальном родоразрешении беременных с гестозом / В.А. Гурьянов, Л.В. Кречетова, Н.К. Тетруашвили // Проблемы репродукции. - 2006. - № 6. - С.108-110.

43. Сидельникова, В.М. Преждевременное прерывание беременности / В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили // Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2007. - Гл.14. - С.121-157.

44. Сидельникова, В.М. Преждевременные роды / В.М. Сидельникова, А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2007. - Гл.16. - С.171-176.

45. Тетруашвили, Н.К. Современные принципы терапии кровотечений в первом и во втором триместрах беременности / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова // Журнал акушерства и женских болезней - 2007. - Т. LVI. - С.84-90.

46. Ионанидзе, Т.Б. Современные аспекты в диагностике и терапии антифосфолипидного синдрома / А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили, И.В. Менжинская, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы IX Рос. науч. форума. - М., 2007. - С.92-93.

47. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности, пути профилактики и терапии / Н.К. Тетруашвили, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы IX Рос. науч. форума. - М., 2007. - С.261-262.

48. Sidelnikova, V. M. Immunology and immunotherapy for recurrent pregnancy loss / V. M. Sidelnikova, G. T. Sukhikh, N. K. Tetruashvili // 2nd Symposium Novine u Humanoj Reprodukciji. - Beograd, 2007. - P.34-36.

49. Сидельникова, В.М. Самопроизвольный аборт (выкидыш) / В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили // Акушерство: национальное руководство / Под ред.Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С.341-347.

50. Сидельникова, В.М. Привычное невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Акушерство: национальное руководство / Под ред.Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С.348-364

51. Сидельникова, В.М. Преждевременные роды / В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили // Акушерство: национальное руководство / Под ред.Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. С.376-388.

52. Сидельникова, В.М. Антифосфолипидный синдром / В.М. Сидельникова, А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Акушерство: национальное руководство / Под ред.Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. С.475-480.

53. Тетруашвили, Н.К. Клинико - анамнестический анализ и структура причин привычных ранних потерь беременности. / Н.К. Тетруашвили // Врач. - 2008. - №7.

54. Сидельникова, В.М. Спорные вопросы диагностики и терапии привычных выкидышей, обусловленных иммунологическими нарушениями. / В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили, Г.Т. Сухих // Материалы II Международного Конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2008. - С.126-127.

55. Ионанидзе, Т.Б. Аутоантитела к кофакторам в диагностике и профилактике гестационных осложнений у женщин с антифосфолипидным синдромом. / Т.Б. Ионанидзе, Н.К. Тетруашвили А.А. Агаджанова, И.В. Менжинская // Материалы II Международного Конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2008. - С.71-72.

56. Тетруашвили, Н.К. Терапия при привычном раннем выкидыше, обусловленном иммунологическими нарушениями. / Н.К. Тетруашвили // Врач. - 2008. - №6 - С.67-69.

57. Тетруашвили, Н.К. Роль иммунных взаимодействий на ранних этапах физиологической беременности и при привычном выкидыше / Н.К. Тетруашвили / Иммунология. - 2008. - №2. - С.124-129.

Размещено на Allbest.ru