Железодефицитные состояния у беременных и родильниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение)

Нижняя граница нормального уровня СФ для беременных с МДЖ составляет 20 мкг/л [Маликова Г.Б. и соавт. 2001, Breymann C; et al., 2001, Breymann C., 2002]. Обследованные 96 беременных с МДЖ, оказались неоднородны по уровню СФ. Беременные с уровнем СФ <20 мкг/л (n=35), были условно отнесены к типичному клиническому варианту МДЖ, а 61 беременная с уровнем СФ ?20 мкг/л - к атипичному клиническому варианту МДЖ.

Особо следует отметить, что, во-первых, до беременности, у всех беременных с атипичным вариантом МДЖ уровни Hb, Ht и RBC были в пределах нормативных значений, а их снижение произошло во время беременности. Во-вторых, при лечении препаратами железа наблюдался эффект (достоверный рост Hb, RBC и Ht). В-третьих, учитывая то, что Hb относится к клеточным соединениям Ж., снижение его уровня указывает на дефицит клеточного Ж., а соответственно его повышение на фоне терапии препаратами железа, подтверждает исходный дефицит железа вообще и дефицит клеточного железа, в частности [Румянцев А.Г. и соавт., 2004]. Таким образом, перечисленные выше факты, свидетельствует в пользу железодефицитной природы анемического синдрома у беременных с атипичным вариантом МДЖ.

Сравнительный анализ структуры заболеваний, сопровождающихся воспалением у беременных с МДЖ, выявил различия между клиническими вариантами. Так, из 35 беременных с типичным МДЖ у 2(5,7%) были заболевание почек (хронический пиелонефрит без обострений при беременности); у 16 (45,7%) данные анамнеза указывали на перенесенные инфекционно-воспалительные заболевания не почечного генеза: вирусные - у 9 (25,7%); урогенитальная инфекция - у 6(17,1%); органов дыхания - у 3(8,6%). Остальные 48,6% беременных с типичным МДЖ не имели заболеваний, сопровождающихся воспалением. В то время как, у каждой из 61-ой беременной с атипичным вариантом МДЖ, отмечалось наличие острого или хронического инфекционно-воспалительного, аутоиммунного заболевания, патологии почек, нередко сочетание таковых (рис.2)

Рис. 2 Структура заболеваний, сопровождающихся воспалением у беременных при атипичном клиническом варианте манифестного дефицита железа

Учитывая то, что каждая вторая беременная с атипичным МДЖ имела заболевание почек, в зависимости от этого, 61 беременная условно поделены на 2 подгруппы: I-я подгруппа (беременные с заболеваниями, сопровождающимися воспалением, кроме болезней почек, n=33) и II-ю подгруппа (беременные с заболеваниями почек, сопровождающимися воспалением, n=28). Наиболее частым заболеванием почек, во II-ой подгруппе оказался пиелонефрит (65%). В I-я подгруппе наиболее частыми были заболевания органов дыхания (у 25%); вирусная инфекция (у 22%); урогенитальная инфекция (у 18%); бактериальный вагиноз и кандидоз (у 14%). Таким образом, все беременные с атипичным МДЖ, имели заболевания, сопровождающиеся воспалением, которое индуцируют синтез ферритина.

Беременные с атипичным МДЖ, оказались неоднородны по уровню показателей, транспортного фонда метаболизма железа. У 33 из них показатели КНТ и СЖ были в пределах нормативных значений; а у 28 - снижены. Это позволило выделить 2 стадии в течение атипичного МДЖ (рис.3).

Различия между двумя стадиями атипичного МДЖ обнаружены как по лабораторным, так и по клиническим показателям, которые указывают на то, что 2-я стадия атипичного МДЖ тяжелее, чем 1-я стадия. Так, например, количество, заболеваний, сопровождающихся воспалением у одной беременной, различалось, в зависимости от стадии. При 1-ой стадии только 25% беременных имели 2 и более таких заболеваний, а 75% - только одно заболевание. При 2-ой стадии наблюдалось обратное соотношение: 75% - имели 2 и более заболеваний, а 25% - только одно таковое.

Схема сравнительной динамики лабораторных показателей на фоне лечения МДЖ у беременных с учётом клинического варианта, подгруппы и стадии представлена в таблице 8. Из таблицы видно, что между условно выделенными группами имеются существенные отличия, которые и определяют, в конечном итоге, разную эффективность лечения и тем самым обосновывают не только научную, но и практическую целесообразность дифференциации при МДЖ у беременных клинических вариантов, подгрупп и стадий.

При типичном клиническом варианте МДЖ у беременных (таблица 8) до лечения препаратами железа наблюдается снижение показателей всех фондов метаболизма железа. В регуляторном фонде - нарушений нет. Лечение приводит к достоверному повышению уровня СЖ, КНТ, Hb и СФ (таблица 8).

Дифференциально-диагностические отличия между клиническими вариантами МДЖ по лабораторным параметрам, отражены в таблице 7.

Таблица 7. Дифференциальная диагностика клинических вариантов МДЖ у беременных

Примечание: v - уровень показателя ниже нормативного значения; N - уровень показателя в пределах нормативных значений.

При атипичном МДЖ о запасном фонде метаболизма Ж. судить по уровню СФ не представляется возможным, из-за несоответствия его высокой концентрации, истинными запасами Ж, поэтому при анализе динамики показателей на фоне лечения по стадиям и подгруппам, уровень СФ нами не рассматривается.

Рис.3. Деление беременных с манифестным дефицитом железа на группы

При 1-ой стадии у беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ (I-я и II-я подгруппа) до лечения есть нарушения в функциональном и регуляторном фондах. В транспортном фонде нарушений нет (СЖ и КНТ в норме). Однако, у беременных II-ой подгруппы, в регуляторном фонде нарушения достоверно больше, чем в I-ой подгруппе (КАэпо: 0,460,09 и 0,70,08, р<0,05), что вполне закономерно, так как ЭПО вырабатывается в почках. Одной из возможных причин нарушенного транспорта Ж в клетку, по-видимому, является неадекватный уровень ЭПО, другой возможной причиной может быть нарушение работы ТФ-Р, осуществляющих транспорт железа внутрь клетки. Лечение препаратами железа оказывает влияние на функциональный фонд в обеих подгруппах, а на регуляторный, только в I-ой подгруппе. На фоне лечения: уровень показателей транспортного фонда в I-ой подгруппе не меняется; во II-ой - уровень СЖ и КНТ достоверно снижаются и эритрокинетические показатели продолжают оставаться низкими (табл 8.). Пополнение функционального фонда метаболизма железа при 1-ой стадии атипичного МДЖ на фоне лечения, по-видимому, происходит в результате работы молекулярных механизмов «сенсирования» запасов Ж. в организме на уровне клеток дуоденальных крипт [Румянцев А.Г. и соавт., 2004]. Таким образом, при 1-ой стадии атипичного МДЖ есть стимул на всасывание экзогенного железа, и оно биодоступно, так как в конечном итоге пополняет клеточные соединения железа.( Hb ), что подтверждает наличие исходного ДЖ у беременных с атипичным вариантом МДЖ.

Таблица 8. Схема сравнительной динамики показателей фондов метаболизма железа у беременных с типичным и атипичным вариантом МДЖ (I-ой , II-ой подгрупп и 1-ой, 2-ой стадий) на фоне лечения препаратами железа

Примечание: до (до лечения)- v- показатель ниже нормативного; после (после лечения) v- показатель достоверно снизился по отношению к «до»; до - ^ - показатель выше нормативного; после - ^ - показатель достоверно повысился по отношению к «до»; - показатель достоверно не изменился по отношению к «до»; N - показатель в пределах нормативного; КА эпо 0,8-1,2 - адекватный уровень ЭПО; <0,8 - неадекватный ЭПО;

При 2-ой стадии у беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ (I-я и II-я подгруппа) до лечения наблюдается снижение показателей транспортного, функционального и регуляторного отделов метаболизма железа. Лечение беременных I-ой подгруппы приводит к достоверному повышению уровня СЖ, КНТ и Hb, а уровень ЭПО не меняется. Таким образом, при 2-ой стадии в I-ой подгруппе нарушения метаболизма Ж. более глубокие, чем при 1-ой стадии, так как затрагивают транспортный, функциональный и регуляторный фонды и в результате наблюдается меньшая эффективность от лечения. Лечение беременных II-ой подгруппы при 2-ой стадии не приводит к росту показателей транспортного и функционального фондов (уровни СЖ, КНТ и Hb остаются низкими), несмотря на достоверный рост (р<0,05) КА эпо (с 0,740,1 до 0,950,03 после лечения) Следовательно при 2-ой стадии атипичного МДЖ у беременных с почечными заболеваниями имеются выраженные (декомпенсированные) нарушения метаболизма железа и уровень с-ЭПО, «адекватный» по отношению к данному уровню Hb, при данной стадии является неадекватным.

Две стадии течения атипичного МДЖ отражают глубину нарушений метаболизма железа в организме. При 1-ой стадии в транспортном фонде нарушений нет, однако есть в функциональном, и в регуляторном; при 2-ой стадии нарушения более глубокие, чем при 1-ой стадии, так как затрагивают транспортный, функциональный и регуляторный фонды и в результате наблюдается меньшая эффективность от лечения препаратами железа, особенно при заболевании почек.

Таким образом, у беременных при типичном клиническом варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, которые в результате лечения препаратами железа, устраняются. У беременных при атипичном варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, кроме запасного, глубина которых зависит от стадии МДЖ. На фоне лечения препаратами железа, нарушения метаболизма железа при атипичном МДЖ устраняются с меньшей эффективностью, чем при типичном МДЖ. Эффективность лечения беременных при 1-ой стадии атипичного МДЖ, в 1,5-2 раза выше по сравнению с таковой при 2-ой стадии.

Разработка диагностических критериев железодефицитных состояний. На основании определение показателей различных фондов метаболизма железа при ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ у 254 беременных и родильниц доказано, что развитие стадий ДЖ у беременных сопровождается прогрессивным достоверным снижением показателей всех фондов метаболизма железа (табл. 9). Это укладывается в концепцию о стадийности и последовательности развития ЖДС при беременности по мере её прогрессирования.

С учётом данных таблицы 9 были рассчитаны доверительные интервалы для средних значений Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ у беременных с ЖДС и разработаны диагностические критерии ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ лёгкой степени тяжести у беременных (табл.14).

Таблица 9. Гематологические, феррокинетические и эритрокинетические показатели при беременности не осложнённой ДЖ, у беременных с ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ лёгкой степени тяжести (M SЕ)

Разработка диагностических критериев ЖДС у родильниц осуществлена на базе ретроспективных и проспективных данных. К диагностическим критериям ЖДС у родильниц отнесены только показатели Hb, RBC, Ht (табл 16.), так как, уровень СФ у родильниц с МДЖ превышает среднее значение такового у беременных с предлатентным ДЖ (44,6±4,7мкг/л). Он колеблется от 58,6±8,3 на 1-2 сутки, до 132,7±19,4 мкг/л на 5-6 сутки после родов. По-видимому, это связано с тем, что даже, при не осложнённом послеродовом периоде, вследствие образования раневой поверхности в матке имеются все признаки воспаления (гистологические, цитологические, биохимические), которые наиболее выражены на 3-4 сутки после родов и на 5-6 суткам после КС [Никонов А.П., 1993, Бурлев В.А. и соавт.,1996]. Как известно, повышенные значения СФ были отмечены при всех видах воспалительных реакций. [Hou J., et al. ,2000., Румянцев А.Г. и соавт., 2004]. В связи с чем, для диагностики ДЖ у родильниц мы считаем нецелесообразным определение СФ, что согласуется с данными других исследователей. [Huch R., 1999].

Разработанные диагностические критерии стадий ДЖ позволяют выявлять клиническую форму (стадию) ЖДС у каждой беременной независимо от гестационного срока, анамнеза, акушерско-гинекологической и экстрагенитальной патологии, и соответственно индивидуализировать профилактические или лечебные мероприятия, что отражено в алгоритме диагностики, профилактики и лечения ЖДС (табл 17.)

Течение и исход беременности при латентном и манифестном дефиците железа лёгкой степени тяжести у беременных. Сравнительный анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода проведены у беременных с МДЖ и ЛДЖ. Сравнительный анализ частоты акушерских осложнений у беременных с ЛДЖ и МДЖ лёгкой степени тяжести не выявил достоверных различий. Так, например, частота угрозы прерывания беременности составила: 64(66,7%) и 30(58,8%), соответственно у беременных с МДЖ и ЛДЖ (р>0,05); плацентарная недостаточность: 15(15,6%) и 6(11,8%) (р>0,05); преждевременные роды: 19(19,8%) и 4(7,8%) (р>0,05). Кровотечение в родах, раннем послеродовом периоде и при операции КС имело место у 8(8,3%) и 2(3,9%) (р>0,05), соответственно в группе с МДЖ и ЛДЖ при беременности. Манифестный ДЖ после родов развился у 17(17,7%) и 5(9,8%) пациенток, соответственно; инфекционные осложнения после родов: у 8(8,3%) и 5(9,8%), соответственно у женщин с МДЖ и ЛДЖ при беременности. Таким образом, наблюдалась тенденция снижения частоты акушерских осложнений, связанных с ДЖ у беременных с ЛДЖ, по сравнению с беременными с МДЖ, однако не достоверная ( р>0,05). В то же время, у беременных с МДЖ проспективной группы, частота этих же осложнений была сопоставима с таковой у беременных с МДЖ ретроспективной группы, (р>0,05) (табл.3).

Исход родов для плода, течение периода новорожденности проанализированы у 153 детей (в группе беременных с МДЖ в 4 случаях двойня, в 1 случае - тройня). Массо-ростовые показатели, оценка по шкале Апгар при рождении, а также частота осложнений раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с МДЖ лёгкой степени тяжести и матерей с ЛДЖ достоверно не различались, что согласуется с данными литературы и ретроспективного исследования настоящей работы.

Следовательно, полученные результаты позволяют только предполагать влияние ЛДЖ у беременных на частоту акушерских осложнений, а также не противоречат данным литературы, согласно которым в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства о влиянии лечения МДЖ лёгкой степени тяжести у беременных на её исходы для матери и плода [Breymann, C.,2002 ].

Учитывая наличие двух клинических вариантов МДЖ у беременных, проведен анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода с учётом клинических вариантов МДЖ. В результате сравнительного анализа выявлено, что у беременных с атипичным МДЖ по сравнению с беременными с типичным МДЖ достоверно выше (р<0,05) частота преждевременных родов: 15(24,6%) и 4(11,4%) и инфекционных осложнений в послеродовом периоде: 8(13,1%) и 0%, соответственно. Выявленные достоверные отличия объясняются тем, что беременность у всех женщин при атипичном МДЖ протекала на фоне заболеваний, сопровождающихся воспалением, обусловленным преимущественно инфекцией, которая играет ключевую роль в патогенезе преждевременных родов [Scholl, T.O., 2005 ].

Сравнительный анализ исхода родов для плода и течение периода новорожденности у детей от матерей при типичном и атипичном клинических вариантах МДЖ при беременности выявил некоторые достоверные отличия по частоте осложнений раннего неонатального периода. (табл. 10).

Таблица 10. Сравнительная частота осложнений раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с типичным и атипичным вариантом МДЖ при беременности

Таким образом, частота преждевременных родов и инфекционных осложнений в послеродовом периоде достоверно выше у беременных при атипичном МДЖ по сравнению с беременными с типичным вариантом МДЖ. Частота рождения детей с внутриутробной инфекцией и недоношенных, достоверно выше у матерей при атипичном МДЖ при беременности, чем у матерей при типичном варианте. Следовательно, на увеличение частоты акушерских осложнений (преждевременных родов, инфекционных осложнений после родов) при атипичном клиническом варианте МДЖ лёгкой степени у беременных, существенное влияние, помимо дефицита железа, оказывают заболевания, сопровождающиеся воспалением.

Оценка эффективности профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц. Оценка эффективности лечения ЛДЖ и МДЖ у беременных и родильниц проведена путём сравнительного анализа динамики клинико-лабораторных данных. Помимо оценки клинических признаков ДЖ и показателей различных фондов метаболизма железа, проводилось определение показателей ОТК. Показатель ОТК рассматривается, как важный критерий оценки состояния организма и эффективности лечения [Бурлев В.А. и соавт.,1996]. Для объективизации оценки эффективности лечения высчитывался рост каждого показателя, по отношению к исходному, выраженный в процентах.

Селективная профилактика. В развивающихся странах по рекомендации ВОЗ для профилактики МДЖ у беременных в основном применяется рутинная профилактика (всем беременным) [Wulff M. et al., 2003], а в развитых странах - селективная (беременным с подтверждёнными низкими запасами железа по уровню СФ) [Haram K.,et al.,2001]. До настоящего времени в мире нет единого мнения о дозе железа для селективной профилактики (от 60 до 120 мг элементарного железа в день), а также значению уровня СФ, при котором следует её назначать: СФ 20-60 мкг/л [Haram K.,et al.,2001]; или СФ<70 мкг/л [Milman N, et al., 1995].

Важным итогом исследования явились данные по селективной профилактике МДЖ у беременных с ЛДЖ препаратом «Феррум Лек», 100 мг/день, основная группа беременных с ЛДЖ, n=17) по сравнению с таковыми, не получавшими профилактику (группа сравнения №1, n=22). Беременные обеих групп ежедневно, с 5-6 недель беременности получали поливитамины, содержащие 20-25 мг элементарного железа в сутки. На фоне селективной профилактики, через 1,5 месяца повысился уровень Hb, Ht и RBC, по сравнению с исходным (р<0,05), и сохранились запасы железа (табл.11). У беременных группы сравнения №1 через 0,5-2,5 месяца, развился МДЖ, снизились гематологические показатели и уровень СФ по отношению к исходным значениям(р<0,05). Из 17 беременных с ЛДЖ, получавших селективную профилактику, только у 1 беременной через 1,5 месяца развился МДЖ лёгкой степени тяжести. У остальных 16-ти, МДЖ - не развился.

Для оценки эффективности селективной профилактики проведен сравнительный анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с ЛДЖ основной группы и группы сравнения №1. Выявлено, что плацентарная недостаточность и гипотрофия плода не развились у беременных основной группы, в то время как у беременных группы сравнения частота их составила: 23% и 9%, соответственно, что достоверно больше (р<0,05). Хроническая гипоксия плода выявлена у 2(12%) беременных в основной группе и у 7(32%) в группе сравнения (р>0,05).

Таблица 11. Динамика гематологических, феррокинетических и эритрокинетических показателей у беременных с ЛДЖ на фоне селективной профилактики (основная группа) и без профилактики (группа сравнения №1) (M SЕ)

В сравнительном аспекте проанализированы исходы родов для плода и течения периода новорожденности детей от матерей с ЛДЖ при беременности основной группы и группы сравнения. Различий между группами по массе и длине тела не было. Сравнительный анализ состояния новорожденных по шкале Апгар выявил более низкую оценку детей группы сравнения №1 на 1-ой минуте жизни в отличие от основной группы (7,3 0,2 и 7,8 0,1 балла, соответственно р<0,05). Достоверной разницы по частоте осложнений раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с ЛДЖ во время беременности сравниваемых групп не было.

Таким образом, эффективность селективной профилактики составляет 94%. На фоне селективной профилактики у беременных с ЛДЖ достоверно ниже частота развития плацентарной недостаточности и гипотрофии плода, выше оценка состояния новорожденных при рождении по шкале Апгар на 1-ой минуте.

Лечение беременных и родильниц с манифестным дефицитом железа. Все 96 беременных имели лёгкую степень тяжести МДЖ и получали лечение препаратами железа. Из них 39 беременных, в среднем 62,32,7 дня, принимали препарат «Ировит» по 1 капсуле 1 раз в день; 19 - на протяжении 51,32,7 дня получали «Ферро-Фольгамму» по 1 капсуле 2-3 раза в день; 16 беременных лечились препаратом «Феррум Лек» по 1таблетке 2 раза в день, в среднем: 59 12,5 дней. У 20 беременных с МДЖ в лечении кроме препаратов сульфата или фумарата железа в дозе 200 мг элементарного Ж в сутки использовали рекомбинантный ЭПО - «Эпокрин» или «Эритростим» по 50-60 ЕД на 1 кг массы подкожно 2-3 раза в неделю - 2 недели, затем - по 50-60 ЕД на 1 кг массы подкожно 1 раз в неделю. Лечение начинали после 28 недель. Продолжительность лечения: 32,42,1 дня.

В динамике лечения 74 беременных с МДЖ лёгкой степени, пролеченных разными препаратами определялись показатели обмена железа, параметры ОТК, а также учитывались клинические симптомы ДЖ. Сравнительная оценка эффективности лечения показала, что по динамике изучаемых показателей, включая ОТК достоверного различия между группами беременных с МДЖ, пролеченных разными препаратами железа не было (рис.4).

У 20 беременных с МДЖ, у которых традиционнок лечение в течение 3 недель оказалось неэффективным, помимо препаратов железа, использовали рекомбинантный ЭПО. Сравнительный анализ полученных результатов терапии показал, что при традиционном методе, поступающее в организм железо вначале депонируется, а затем используется, достоверно повышая Hb на 17%, Ht и RBC на 6% и СФ в 2 раза по отношению к исходным значениям, однако не приводит к росту ОТК. Рекомбинантный ЭПО стимулирует эритропоэз, способствуя утилизации костным мозгом поступающего железа, минуя депо. При введении препаратов ЭПО в сочетании с препаратами железа, клинический эффект реализуется через влияние ЭПО на резервное железо и ОТК. Вследствие усиленного эритропоэза, в условиях адекватного снабжения железом, увеличивается уровень Hb на 22%, Ht и RBC в 2,5 раза, что достоверно больше, чем при лечении только препаратами железа, реализуется гемический резерв оксигенации, происходит рост ОТК и наступает быстрый клинический эффект (табл.12).

Патогенетическая терапия МДЖ у 63 родильниц, так же как и у беременных, включала препараты железа. Для перорального лечения использовались: «Ферро-Фольгамма», «Сорбифер Дурулес», «Феррум Лек», «Мальтофер»; для парентерального введения - «Венофер», как в качестве монотерапии, так и в сочетании с препаратами рекомбинантного ЭПО. 16 из 38 родильниц с МДЖ средней и тяжёлой степени получали препараты рекомбинантного ЭПО в сочетании с препаратами железа. Сахарозный комплекс железа, препарат «Венофер» вводили по 5,0-10,0 мл внутривенно, капельно через день Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность Венофера в лечении МДЖ у родильниц, о которой сообщается в литературе [Шалина Р.И. и соавт., 2003, Кутакова Ю.Ю., 2004., Huch R.1999, et al. 1999].

Рис. 4 Сравнительный прирост средних значений Hb, RBC, Ht по отношению к исходному уровню на фоне лечения различными препаратами железа беременных с МДЖ лёгкой степени тяжести (%)

Таблица 12. Динамика показателей ОТК у беременных с МДЖ на фоне лечения препаратом железа (ПЖ) и ПЖ в сочетании с рекомбинантным ЭПО (РЭПО) (M SЕ)

Из 38 родильниц с МДЖ средней и тяжёлой степени 16 родильниц (основная группа) получали «Эпокрин» или «Эритростим» в сочетании с препаратами сульфата железа перорально (200 мг в день) или парентерально вводили «Венофер» (по 10,0 мл внутривенно, капельно через день). Препараты рекомбинантного ЭПО вводили подкожно по 70-80 ЕД через день. В группе сравнения, состоящей из 16 родильниц с МДЖ средней и тяжёлой степени тяжести, лечение проводилось только препаратами железа.

Таблица 13. Характеристика групп родильниц с МДЖ, пролеченных ПЖ и ПЖ+РЭПО

Динамика гематологических и эритрокинетических показателей на фоне лечения в 2-х группах, представлена в таблице 14.

Таблица 14. Динамика гематологических и эритрокинетических показателей на фоне лечения родильниц с МДЖ препаратами железа и РЭПО+ПЖ

Сравнительная оценка эффективности лечения родильниц с МДЖ препаратами РЭПО показала, что при одинаковой продолжительности лечения, прирост Hb, Ht, RBC в группе РЭПО+ПЖ был в 2,3; в 2 и 2,5 раза выше (соответственно для Hb, Ht, RBC), чем в группе родильниц, получавших только препараты железа, исчезновение клинических симптомов происходило раньше (рис.5).

Рис. 5 Прирост средних значений Hb, RBC, Ht по отношению к исходному уровню при лечении родильниц с МДЖ средней и тяжёлой степени ПЖ и ПЖ+РЭПО(%)

Эффективность лечения препаратами железа беременных при типичном варианте МДЖ оказалась выше, чем у беременных с атипичным вариантом. Так, на фоне лечения произошёл достоверный рост гематологических показателей в обеих группах, однако прирост среднего значения уровня Hb, по отношению к исходному) при типичном МДЖ был достоверно выше (р<0,05)., чем в при атипичном МДЖ: 16% и 8,8% , соответственно.

Полученные данные, позволили сформулировать основные принципы лечения МДЖ; разработать и внедрить рациональные схемы лечения в акушерских и научно-поликлиническом отделениях ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий». Одним из главных принципов лечения является соблюдение этапов в восполнении ДЖ в организме. Принцип лёг в основу созданной универсальной схемы поэтапного восполнения ДЖ в организме (табл.17). Схема носит универсальный характер и может быть использована при лечении ЖДС в широкой врачебной практике, а не только в акушерстве.

Железо-регулирующая функция эритропоэтина при железодефицитных состояниях у беременных и родильниц. Метаболизм железа в организме подчинён эритропоэзу. Эритропоэтин вырабатывается в почках, является физиологическим регулятором продукции эритроцитов и играет ключевую роль в приспособлении таковой к метаболическим потребностям в кислороде. Стимулом к увеличению синтеза ЭПО служит тканевая гипоксия [Spivak J.L., 1995], которая сопутствует всем видам анемий [Рябов Г.А., 1988]. ЭПО является участником системы регуляторного отдела метаболизма железа [Румянцев А.Г. и соавт.,2004].

Для оценки состояния регуляторного фонда метаболизма железа были определены эритрокинетические показатели в динамике у 29 беременных и у 15 родильниц контрольной группы; 89 беременных с МДЖ лёгкой степени тяжести и у 63 родильниц с МДЖ лёгкой, средней и тяжёлой степенью. Степень адекватности продукции ЭПО для данного уровня Hb оценивалась по отношению логарифма наблюдаемого ЭПО к логарифму предполагаемого (коэффициент адекватности, КАэпо). Значение КАэпо в пределах 0,8-1,2, указывает на адекватную продукцию ЭПО в ответ на анемию, а ниже 0,8 - на неадекватную [ Румянцев А.Г. и соавт., 2003].

В ходе исследования установлено, что при беременности, не осложнённой дефицитом железа в I-ом триместре, происходит постепенное повышение уровня эритрокинетических показателей, начиная со II-го триместра, достигая максимальных значений в конце III-его триместра и при развитии предлатентного ДЖ. Повышение показателей регуляторного фонда происходит на фоне прогрессивного снижения запасов железа в пределах нормативных значений от I-го к III-ему триместру (рис. 6). У беременных при развитии состояний дефицита железа отмечается нарушение продукции ЭПО, характеризующееся достоверно более низким значением КАэпо при всех стадиях дефицита железа, начиная с ЛДЖ. Между значением КА эпо и степенью тяжести ДЖ имеется пропорциональная зависимость (рис 6.).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.6 Динамика коэффициента адекватности продукции ЭПО (КАэпо) при беременности не осложнённой дефицитом железа (А), при ЖДС у беременных (В) и при ЖДС у родильниц (С)

Таким образом, были получены доказательства того, что в метаболизме железа и возникновении ДЖ участвует ЭПО, продукция которого при беременности может нарушаться. Согласно полученным данным, значение КАэпо у беременных и родильниц < 0,9, свидетельствует о неадекватной продукции ЭПО. Проведенное исследование показало, что МДЖ у беременных может сопровождаться неадекватной продукцией ЭПО в среднем у 47,2%. При атипичном МДЖ, у беременных с заболеваниями почек у 60% женщин уровень ЭПО неадекватно снижен. Частота неадекватной продукции ЭПО у родильниц прямо пропорциональна степени тяжести МДЖ: при лёгкой степени тяжести - у 12%; при средней - у 50%; при тяжёлой степени - у 80% родильниц встречается нарушение функции железо-регуляторного отдела.

Рис. 7. Прирост средних значений Hb, RBC и Ht по отношению к исходному уровню при лечении препаратами железа беременных с МДЖ при адекватной и неадекватной продукцией ЭПО (%)

В ходе выполнения исследования обнаружено, что эффективность лечения ЖДС определяется не только дозой и длительностью применения препаратов железа, но также уровнем эндогенного ЭПО. Зависимость эффективности лечения МДЖ препаратами железа от уровня эндогенного ЭПО была изучена у 30 беременных с типичным клиническим вариантом МДЖ, пролеченных «Ферро-Фольгаммой». Из них 15 с неадекватной продукцией ЭПО (КА эпо < 0,8) включено в 1-ю группу, а 15 - с адекватной продукцией ЭПО (КА эпо от 0,8 до 1,2) - во 2-ю группу. Сравнительный анализ эффективности лечения беременных 1-ой и 2-ой групп показал, что у беременных при адекватной продукции ЭПО, эффективность в 2-3 раза выше, чем у таковых при неадекватной продукции (рис.7).

Таким образом, проведенное исследование выявило взаимосвязь патогенетических вариантов и стадий дефицита железа у беременных и родильниц: предлатетного, латентного и манифестного дефицит железа. ЖДС представляют собой последовательные и обратимые стадии процесса потери или накопления запасов железа в организме, сопровождающиеся взаимосвязанными изменениями показателей всех отделов метаболизма железа: транспортного, функционального, запасного и регуляторного.

Применение созданного алгоритма, основанного на диагностике ЖДС, путём комплексного определения показателей различных отделов метаболизма железа, позволяет своевременно выявлять ЖДС; эффективно (в 94%) предотвращать развитие манифестного дефицита железа и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного; оптимизировать лечение беременных и родильниц с МДЖ (сократить сроки лечения и повысить его эффективность в 2 раза); снизить частоту развития МДЖ у родильниц на 40%.

Выводы

1.Частота манифестного дефицита железа (МДЖ) у беременных и родильниц за последние 5 лет не имеет тенденции к снижению, и составляет 25,9% у беременных и 11,2 % у родильниц.

2.При беременности, осложнённой МДЖ лёгкой степени, по сравнению с беременностью, не осложнённой дефицитом железа, в 4 раза чаще развивается плацентарная недостаточность и преждевременные роды; в 1,5 раза чаще - угроза прерывания беременности; у 1/3 послеродовой период осложняется МДЖ; достоверно чаще возникают послеродовые кровотечения и инфекционные осложнения; достоверно выше частота рождения недоношенных детей и осложнений у новорожденных в раннем неонатальном периоде. У беременных с МДЖ лёгкой степени не выявлено достоверного влияния на массу тела доношенных детей и величину оценки их состояния по шкале Апгар при рождении.

3. Прогрессирование беременности, не осложнённой дефицитом железа в I-ом триместре, приводит к формированию предлатентного дефицита железа (ПДЖ) к концу III-го триместра с достоверными изменениями в пределах нормативных значений, показателей всех фондов метаболизма железа: (повышение трансферрина, снижение Hb, снижение ферритина в 2,1 раза и повышение эритропоэтина в 2,9 раза).

4.Последовательные и обратимые стадии дефицита железа: ПДЖ, латентный (ЛДЖ) и МДЖ при беременности сопровождаются достоверно прогрессивным снижением уровней показателей всех фондов метаболизма железа .

5.При ЛДЖ у беременных запасы железа достоверно снижаются, а уровень показателей транспортного и функционального фонда находится на нижней границе нормативных значений, отсутствуют клинические признаки. Частота акушерских осложнений у беременных и осложнений в течение раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с ЛДЖ достоверно не отличаются от таковых при МДЖ лёгкой степени.

Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% беременных, в то время как проведение селективной профилактики в 94% предупреждает возникновение МДЖ у беременных и тем самым снижает частоту развития плацентарной недостаточности и гипотрофии у плода, а также снижает частоту развития МДЖ у родильниц на 40%.

6. Манифестный дефицит железа у беременных имеет два клинических варианта. При типичном варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, при атипичном- во всех фондах, кроме запасного. Атипичный вариант развивается у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением. В течении атипичного варианта имеются две стадии. При 1-ой стадии определяются нарушения в функциональном и регуляторном фондах, но отсутствуют в транспортном. При 2-ой стадии нарушения метаболизма железа более глубокие, чем при 1-ой стадии, и затрагивают ещё и фонд транспортный.

7. При МДЖ, кроме лабораторных, имеются клинические признаки дефицита железа; а частота осложнений с ним связанных, зависит от клинического варианта МДЖ. При атипичном МДЖ у беременных достоверно выше частота преждевременных родов и послеродовых инфекционных осложнений, а также выше частота рождения детей с внутриутробной инфекцией и недоношенных, по сравнению с беременными с типичным вариантом МДЖ.

8. У беременных и родильниц при развитии железодефицитных состояний(ЖДС) отмечается снижение уровня коэффициента адекватности продукции эритропоэтина пропорционально стадии дефицита железа. Частота неадекватной продукции эритропоэтина в среднем выявляется у 47,2% беременных с МДЖ лёгкой степени, а у родильниц - пропорционально степени тяжести МДЖ (у 12% родильниц при лёгкой степени тяжести; у 50% - при средней и у 80% - при тяжёлой степени тяжести МДЖ).

9. Эффективность лечения препаратами железа беременных с ЖДС зависит от дозы элементарного железа и от уровня эндогенного эритропоэтина. У беременных с адекватным уровнем эритропоэтина, эффективность лечения в 2-2,5 раза выше по сравнению с беременными с неадекватным уровнем.

10. Применение рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с препаратами железа у беременных и родильниц с МДЖ, приводит к достоверно большему росту уровня Hb, Ht, RBC и объёмного транспорта кислорода и, следовательно, клиническому эффекту, по сравнению с женщинами, получающими только препараты железа.

11. Определение ферритина сыворотки у беременных для диагностики дефицита железа у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением и у родильниц, имеет ограниченное значение, так как в послеродовом периоде уровень ферритина у женщин с МДЖ может повышаться в 2,9 раз по сравнению с дородовым уровнем.

12.Применение разработанного алгоритма позволяет выявлять ранние стадии дефицита железа (предлатентный и латентный), проводить их своевременное лечение, предотвращать развитие МДЖ, снижать частоту акушерских осложнений. Индивидуально подобранная терапия (препараты железа, доза, форма, способ введения и длительность приёма, сочетание с поливитаминами и препаратами эритропоэтина) с учётом клинического варианта (типичный, атипичный), стадии, степени тяжести МДЖ, уровня коэффициента адекватности продукции эритропоэтина (адекватный, неадекватный), обеспечивает эффективное патогенетическое лечение МДЖ.

Практические рекомендации

Алгоритм диагностики профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц.

1.Проводится скрининг на железодефицитные состояния (определение Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ) у беременных в 5-6 недель или в более поздние сроки первичной явки; у родильниц - на 2-е сутки после родов (определение Hb, RBC, Ht). С учетом диагностических критериев устанавливается патогенетический вариант железодефицитного состояния: предлатентный, латентный, манифестный дефицит железа (типичный, атипичный) у беременных (табл.15). У родильниц: (предлатентный, латентный, манифестный дефицит железа лёгкой, средней , тяжёлой степени (таб. 16) .

2. Профилактика и лечение беременных и родильниц с железодефицитными состояниями проводится по алгоритму (табл 17).

3.Лечение железодефицитных состояний должно быть комплексным. Помимо препаратов железа показан приём поливитаминов и богатая белком диета. Лечение беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ необходимо начинать и/или сочетать с лечения заболевания, вызвавшего воспалительный процесс в организме.

Таблица 15. Диагностические критерии железодефицитных состояний у беременных.

Примечание *К заболеваниям, сопровождающимися воспалением у беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ относятся 1)острые и хр. заболевания почек; 2)острые и хр. инфекционно-воспалительные заболевания: органов дыхания; урогенитальные инфекции (хламидиоз, трихомониаз, уреаплазмоз, бактериальный вагиноз и влагалищный кандидоз); вирусная инфекция (ВПГ, ЦМВ, ВПЧ, ВИЧ, гепатит А, В, С); 3)аутоиммунные заболевания; 4)злокачественные новообразования и т.п.

Таблица 16. Диагностические критерии железодефицитных состояний у родильниц.

4. Оценка эффективности лечения препаратами железа проводится через 2-3 недели от начала лечения путём подсчёта роста (%) значений гематологических показателей (Hb, Ht, RBC) по отношению к исходному уровню. Повышение Hb- менее чем на 6% (в среднем на 2% в неделю); Ht - менее чем на 1,5% (в среднем на 0,5% в неделю); RBC - менее чем на 3% (в среднем на 1% в неделю) - свидетельствует о неэффективности лечения.

5. Препараты рекомбинантного эритропоэтина: эпоэтин альфа или бета (Эпокрин, Эритростим, Россия) рекомендуется применять у беременных: после 20-й недели гестации. В дозе по 50-60 единиц/ кг веса -2-3 раза в неделю, подкожно N3-6. У родильниц: по 70- 80 единиц/кг, подкожно, через день N3-6 в сочетании с препаратами сульфата железа перорально в дозе 160-200 мг элементарного железа в сутки (железа сульфат/фолиевая кислота/цианокобаламин, железа сульфат/аскорбиновая кислота, железа сульфат/фолиевая кислота) или в сочетании с железо (III) гидроксид сахарозным комплексом (Венофер) (по 5-10 мл в 200-400 мл физиологического раствора в/в капельно через день).

Таблица 17. Алгоритм профилактики и лечения беременных и родильниц с ЖДС.

* Показанием к применению препаратов железа парентерально и/или препаратов рекомбинантного эритропоэтина при МДЖ лёгкой степени тяжести является неэффективность лечения препаратами железа для приёма внутрь.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Транспорт кислорода у беременных с гестозом и анемией на фоне приема ировит / Л.Е. Мурашко, В.А. Бурлев, Л.Н. Юсупова, Т.Н. Сокур, Ф.С. Бадоева, Е.Н. Коноводова // Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов: материалы I международного симпозиума. - М., 1997. - С. 130-131.

2. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом / Л.Е. Мурашко, Л.Н. Юсупова, В.А. Бурлев, Т.Н. Сокур, Е.Н. Коноводова // Акушерство и гинекология. - 1998. - № 5. - С. 18-22.

3. Клиническое значение сывороточного ферритина и железа у беременных с железодефицитной анемией и гестозом / В.И. Кулаков, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, С.В. Павлович, Т.Н. Сокур, Л.Н. Юсупова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза: материалы международного симпозиума (19-20 ноября 1998 г.). -М., 1998. -С.66.

4. Обоснование применения рекомбинантного эритропоетина у беременных с анемией (пилотное исследование) / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, Л.Н. Юсупова // Человек и лекарство: материалы V Рос. национал. конгресса. -М., 1998. -С. 35.

5. Новый подход к лечению анемии беременных / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Н. Юсупова, Л.Е. Мурашко // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: Сб. науч. тр. II съезда акушеров - гинекологов Северного Кавказа (9-11 сентября 1998 г.). - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 112.

6. Recombinant human erythropoietin (rhEPO) in the treatment of pregnancy anemia. / V.A. Bourlev, E.N. Konovodova, L.E. Murashko, S.V. Pavlovitch, L.N. Yusupova // The young woman at the rise of the 21st century: Gynecological and Reproductive Issues in Health and Disease: 4th International Congress (November, 1998). -Athens, Greece, 1998.

7. Объемный транспорт кислорода у женщин при интраоперационной реинфузии крови / В.А. Бурлев, А.М. Абубакирова, Е.А. Чернуха, Э.С. Нунаева, Е.Н. Коноводова // Вестник Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1998. - № 1. - С. 70-74.

8. Объемный транспорт кислорода на фоне лечения эритропоэтином и препаратами железа у беременных с анемией // В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, Т.Н. Сокур, Л.Н. Юсупова, С.В. Павлович // Проблемы репродукции. - 1999. - Т. 5. -№ 2. - С. 10-14.

9. Активность эритропоэтина у беременных с анемией на фоне лечения / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, А.А. Чельдиева, Н.А. Ильясова, Л.Н. Юсупова // Человек и лекарство: материалы VI Рос. национал. конгресса (19-23 апреля 1999 г.). - М., 1999. - С. 137.

10. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин - новый подход в лечении анемии в акушерстве: обзор литературы / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев // Вестник Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1999. - № 2. - С. 34-40.

11. Vitaminic and erythropoietinic background of pregnancy anemia: 7th Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology. - Saint-Peterburg, 12-15 May, 1999/ V.A. Burlev, E.N. Konovodova, V.B. Spirichev, N.A. Ilyasova, S.V. Pavlovitch, T.N. Sokur // Журнал акушерства и женских болезней. - 1999. - Т. XLVIII. - С. 48.

12. Anemia in pregnants with recurrent miscarriage: 7th Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology. - Saint-Peterburg, 12-15 May, 1999 / V.A. Burlev, V.M. Sidelnicova, E.N. Konovodova, T.I. Vodolazskaya, A.A. Cheldieva // Журнал акушерства и женских болезней. - 1999. - Т. XLVIII. - С. 49.

13. Relation between erythropoietin and vitamins in normal and anemic pregnant women / V.A. Burlev, E.N. Konovodova, V.B. Spirichev, N.A. Ilyasova, S.V. Pavlovitch, T.N. Sokur // The 31st International Congress on Pathophysiology of Pregnancy (October 28-30, 1999). - Beijing, China, 1999.

14. Serum erythropoietin in normal and anaemic pregnant women / L.E. Mourashko, V.A. Burlev, E.N. Konovodova, T.N. Sokur, S.I. Khodova, J.A. Gorodnicheva // The 31st International Congress on Pathophysiology of Pregnancy (October 28-30, 1999). - Beijing, China, 1999.

15. Профилактическое применение напитка «Золотой шар» у беременных / Н.А. Ильясова, В.М. Коденцова, О.А. Вржесинская, В.А. Исаева, Н.А. Бекетова, А.Г. Таранова, Л.А. Харитончик, Л.Н. Шатнюк, Е.Н. Коноводова, В.Б. Спиричев, В.А. Бурлев // Проблемы беременности высокого риска: материалы международного семинара (15-19 ноября 1999 г.). - М., 1999. - С. 166- 168.

16. Динамика содержания ретинола, бета-каротиноидов, и альфа-токоферола у беременных с анеимей и гестозом на фоне лечения / Л.Е. Мурашко, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Т.Н. Сокур, Л.Н. Юсупова, Р.А. Нерсесян // Проблемы беременности высокого риска: материалы международного семинара (15-19 ноября 1999 г.). - М., 1999. - С. 81- 82.

17. Влияние анемии на течение и исходы беременности у пациенток с привычным невынашиванием в анамнезе / А.А. Чельдиева, Е.Н. Коноводова, Т.И. Водолазская, В.А. Бурлев, В.М. Сидельникова // Проблемы беременности высокого риска: материалы международного семинара (15-19 ноября 1999 г.). - М., 1999. С.200-202.