Газообмен, метаболизм и физическая работоспособность у больных сахарным диабетом 1-го типа

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

УДК 616.379 - 008.64:(612.22 + 577.121)

14.00.05 - «Внутренние болезни»

14.00.03 - «Эндокринология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

ГАЗООБМЕН, МЕТАБОЛИЗМ И ФИЗИЧЕСКАЯ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-го ТИПА

ДЕМИДОВ Ю.И.

Москва - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стома-тологический университет Минздравсоцразвития РФ»

Научный консультант: академик РАМН, профессор Соколов Евгений Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович

(ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический универ-ситет Минздравсоцразвития РФ») октор медицинских наук, профессор Александров Олег Васильевич

(ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Минздрав-соцразвития РФ») доктор медицинских наук, профессор Сыркин Абрам Львович

(ГОУ ВПО «Московская медицинская академия Минздравсоцразвития РФ»)

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский областной научно-исследователь-ский клинический институт Минздравсоцразвития РФ»

Защита диссертации состоится "____" ___________ 2009 года в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Москов-ский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоц-развития РФ» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государствен-ного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан "____" _______________ 2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) и его осложнения занимают чрезвычайно важное место как в структуре эндокринной патологии, так и в современной клинике внутрен-них болезней. По информации экспертов Международной Диабетической Феде-рации [Diabetes Atlas, 3rd edition, 2006] в мире насчитывается 246 миллионов больных СД 1-го и 2-го типов в возрасте 20-70 лет, что составляет 6% этой воз-растной группы населения.

На страницах современной медицинской печати весьма широко освещены стратегические проблемы альтерации при СД сердечно-сосудистой системы, по-чек и мочевыделительного тракта, изменений со стороны органов зрения, нерв-ной системы, опорно-двигательного аппарата [Аметов А.С., 1998; Дедов И.И. и соавт., 1998; Балаболкин М.И., 2000; Миленькая Т.М. и соавт., 2000; Шестако-ва М.В., 2000; Mogensen C.E., 1983; Fisher B.M. et al., 1986; Isaia G. et al., 1988; Kohner E., Porta M., 1989; Aronson D., Burger A.J., 2001]. Несомненно, что респи-раторная система (РС) также является реальной "мишенью" осложнений при СД, так как лёгкие имеют развитую сосудистую сеть, большую площадь эпителиаль-ной поверхности и интенсивно функционирующий соединительнотканный кар-кас. Работы по изучению функции внешнего дыхания (ФВД) при СД-1 за более чем 30-летний период научного поиска достаточно немногочисленны [Абелева Н.Ю., 1982; Селимханова Х.Х.К., 1988; Андросова Т.А., 1992; Schuyler D.E. et al., 1976; Schernthaner G. et al., 1977; Sandler M. et al., 1982; 1990; Primhak R. et al., 1987; Lange P.et al., 1989; 1990; 2002; Ramirez L.C. et al., 1991; Schnack C. et al., 1996; Ljubic S.et al., 1998; Minette P.et al., 1999; Benbassat C.A. et al., 2001; Massmoudi K. et al., 2002; Boulbou M.S. et al., 2003; Walter R.E. et al., 2003], их ре-зультаты всё ещё остаются неоднозначными в вопросах об основных типах на-рушения механики внешнего дыхания и газообменной функции лёгких, а также степени влияния тяжести проявлений эндокринопатии и качества её метаболи-ческого контроля на значения ключевых параметров, характеризующих состоя-ние дыхательной системы. В доступных литературных источниках отсутствует информация о характеристиках механических свойств РС и газообменной функ-ции лёгких при впервые выявленном сахарном диабете 1-го типа (ВВСД-1). Не-достаточно разработанной остаётся задача определения особенностей влияния декомпенсированного кетоацидоза (ДКА) и метаболических проявлений хрони-ческой почечной недостаточности (ХПН) при СД-1 на систему газотранспорта (СГТ), что является важным практическим вопросом, учитывая роль лёгких в поддержании кислотно-основного состояния (КОС) и элиминации вредных по-бочных продуктов метаболизма в ургентных ситуациях.

Противоречивость результатов исследования ФВД при СД-1 не даёт возмож-ности выделить конкретные механизмы и этапы формирования диабетической пневмопатии (ДП) и наметить пути коррекции расстройств СГТ с целью предуп-реждения прогрессии сосудистых и тканевых нарушений. Нельзя не отметить и тот немаловажный факт, что в настоящее время лёгкие рассматриваются как весьма перспективный плацдарм для альтернативного ингаляционного пути введения инсулина [Kipnes M. et al., 1999; Uchigata Y., 2001; Selam J.L. et al., 2003], в связи с чем анализ функциональных характеристик РС при диабете явля-ется весьма актуальным и востребованным.

Изучение толерантности к физической нагрузке у пациентов с СД на протяже-нии последних нескольких десятилетий привлекает внимание отечественных и зарубежных исследователей как важная практическая и теоретическая проблема [Иванущак Н.И. и соавт., 1990; Солун М.Н. и соавт., 1990; Жестовский С.С., 1997; Озёрная Т. В. и соавт., 1997; Airaksinen J.K. et al., 1985; Baraldi E. et al., 1992; Barkai L. et al., 1996; Wasserman K. еt al., 2002]. Единодушно признавая факт снижения физической работоспособности (ФР) при диабете, учёные расхо-дятся во взглядах на причины лимитирования мышечной деятельности при дан-ном заболевании. Это не позволяет проводить комплексную патогенетическую терапию с учётом раннего выявления осложнений, последующим применением оптимального реабилитационного режима мышечных нагрузок и негативно ска-зывается на профессиональном статусе пациентов с СД-1, существенно снижая качество их жизни. Вопрос о взаимосвязи тяжести течения СД, его метаболического контроля и основных причин ограничения толерантности к физической нагрузке нуждается в дальнейшем анализе.

Несмотря на то, что одним из приоритетных направлений клинической физи-ологии в настоящее время является исследование характера потребления основ-ных питательных субстратов в условиях физической нагрузки при различных за-болеваниях [Айсанов З.Р., 1994; Wasserman K. et al., 2002], оценка закономернос-тей динамики утилизации углеводов и жиров в процессе аэробной деятельности при СД-1 изучена не в полной мере [Colberg S.R. et al., 1996; Martin I.K. et al., 1995; Ward S.A. et al., 1999].

Таким образом, учитывая вышеизложенное, комплексное изучение СГТ, эс-сенциального термогенеза, утилизации энергетических субстратов, гемодинами-ческой, вентиляционной и метаболической составляющей адаптации организма к нагрузке с целью верификации механизмов снижения ФР при СД является актуальной научной проблемой, имеющей важное практическое значение в раз-работке научно обоснованных лечебно-профилактических мероприятий, спо-собствующих повышению качества жизни больных диабетом.

Ц е л ь и с с л е д о в а н и я

Изучение состояния системы газотранспорта и механизмов снижения физи-ческой работоспособности у больных сахарным диабетом 1-го типа в зависимос-ти от степени нарушений метаболизма и выраженности осложнений данного за-болевания.

З а д а ч и и с с л е д о в а н и я

1. Выяснить специфику воздействия диабетического кетоацидоза на энергооб-мен, утилизацию метаболических субстратов, вентиляционный паттерн, гемодинамику и газовый состав артериализированной капиллярной крови у лиц с впер-вые выявленным сахарным диабетом 1-го типа.

2. Исследовать состояние механики внешнего дыхания, структуры общей ёмкости лёгких, диффузионной способности, кислородного статуса и вентиляцион-но-перфузионных отношений у больных сахарным диабетом 1-го типа.

3. Установить степень влияния тяжести проявлений сахарного диабета 1-го ти-па на показатели механики внешнего дыхания и газообменной функции лёгких.

4. Изучить состояние системы газотранспорта, кислотно-щелочного баланса и основного обмена у больных сахарным диабетом 1-го типа с развитием хрони-ческой почечной недостаточности.

5. Оценить уровень физической работоспособности и механизмы лимитирова-ния переносимости нагрузки в зависимости от выраженности осложнений сахар-ного диабета.

6. Осуществить анализ характера и интенсивности субъективных симптомов, ограничивающих физическую активность у лиц с сахарным диабетом 1-го типа.

7. Проанализировать закономерности потребления основных источников энергообеспечения (жиры, углеводы) в аэробную фазу нагрузочного теста при сахарном диабете 1-го типа.

8. Разработать классификацию и диагностический алгоритм по детектирова-нию ведущих механизмов нарушения физической работоспособности у больных сахарным диабетом 1-го типа.

Н а у ч н а я н о в и з н а и с с л е д о в а н и я

В настоящей работе на основании комплексного изучения различных звеньев газообменной функции лёгких, включавших в себя анализ механики внешнего

дыхания, структуры общей ёмкости лёгких (ОЕЛ), диффузионной способности, кислородного статуса при СД-1, впервые сформулировано представление об эта-пах возникновения и прогрессирования ДП. Выяснено значение альтерации аль-веолярно-капиллярной мембраны (АКМ), возникновения гиперинфляции лёгких и развития рестриктивного вентиляционного дефекта (РВД) в патологии дыха-тельной системы при СД-1.

Установлено, что ранним функциональным проявлением ДП является сниже-ние фактора переноса окиси углерода в режиме однократной задержки дыхания (TLCOsb), который ассоциируется с начальными клиническими проявлениями микроангиопатии (МАП). Показано, что ограничительный тип нарушения меха-ники внешнего дыхания возникает в развёрнутой стадии поздних осложнений диабета (ПОД), чему способствует неудовлетворительный метаболический кон-троль заболевания, приводящий к развитию и эволюции МАП, нейропатии. Это вызывает не только прогрессирование альвеолярно-капиллярного блока, но и вовлечение в патологический процесс лёгочного кровотока и формирование РВД, с наиболее выраженными нарушениями всех звеньев СГТ в условиях раз-вития ХПН.

Продемонстрировано, что ДКА в дебюте заболевания обусловливает форми-рование гипервентиляционного синдрома и возникновение лёгочной гиперин-фляции (как ответной реакции РС в условиях интенсификации обменных про-цессов при кетогенезе) и их активную роль в компенсации ацидоза и элимина-ции токсических продуктов из организма. Применение концепции "The Deep Pic-ture" - "Углублённая картина" [Siggaard-Andersen O. et al., 1995] позволило за-фиксировать существенную гипероксию тканевых структур при развитии ДКА, а посредством непрямой калориметрии подтверждено значительное увеличение расходования энергии и возрастание роли жиров и кетонов в поддержании жиз-неспособности организма в данной критической ситуации. Зафиксировано нарушение проницаемости АКМ у больных СД-1, происходящее у ряда лиц уже в де-бюте заболевания, при манифестации эндокринопатии в виде ДКА.

Впервые выполнено комплексное сравнительное исследование ФВД, процес-сов адаптации/дезадаптации кардиореспираторной системы к физическим наг-рузкам с установлением механизмов ограничения ФР у лиц с ВВСД-1 и длительно текущим СД-1 (ДТСД-1) в зависимости от характеристик манифес-тации заболевания и степени тяжести долгосрочных осложнений эндокринопа-тии. Показано лимитирующее влияние на толерантность к физической нагрузке при СД-1 как элементов, определяющих кардиореспираторную функцию (цент-ральная гемодинамика, вентиляционная и диффузионная способность лёгких), так и факторов, связанных с нарушением конечной фазы доставки О2 к тканям (патология периферического артериального русла, снижение утилизации кисло-рода мышцами в результате дефекта гликолитических и митохондриальных ферментных систем). При ВВСД-1, а также у пациентов с отсутствием поздних

-6-

диабетических осложнений или с их начальными проявлениями лимитирование ФР происходило в результате превалирующего влияния гемодинамических фак-торов (преждевременное наступление анаэробного порога, достижение предель-но допустимого значения частоты сердечных сокращений) или обусловливалось преимущественным нарушением потребления мышцами кислорода в результате дефекта гликолитических или митохондриальных ферментов. По мере эволю-ционной прогрессии проявлений МАП сохранял свою значимость гемодинами-ческий механизм нарушения ФР, при этом у ряда пациентов выявлена, как одна из причин ограничения толерантности к нагрузке патология периферических артерий. У больных с развёрнутыми проявлениями долгосрочных осложнений диабета отмечено сочетание циркуляторно-метаболического и респираторного механизмов лимитирования ФР. При тяжёлом течении ДТСД-1 в ряде случаев наблюдалось совместное возникновение циркуляторного и вентиляционного пределов с развитием значимой десатурации артериализированной капиллярной крови.

Впервые осуществлён анализ утилизации основных питательных субстратов при физической нагрузке у больных ВВСД-1 и ДТСД-1. Отмечено, что в аэроб-ной фазе нагрузки при диабете имеет место существенное возрастание темпов использования в энергопродукции углеводов и сниженная способность миоцитов к окислению жирных кислот (ЖК). Это приводит к более быстрому истощению запасов мышечного гликогена, а в результате избыточной продукции двуокиси углерода происходит ускоренное закисление биологических сред с прогрессив-ным чрезмерным ростом вентиляционных потребностей организма. На основа-нии полученных данных разработаны диагностические критерии по идентифика-ции основных механизмов ограничения ФР при СД-1.

П р а к т и ч е с к а я з н а ч и м о с т ь и с с л е д о в а н и я

Полученные результаты расширяют и углубляют современные представления о нарушениях РС у больных СД-1, что даёт возможность более полно судить о тяжести проявлений диабета и прогнозе его течения. Определение состояния ФР у пациентов с СД-1 позволяет индивидуально решать вопросы об их профессио-нальной пригодности для различных видов трудовой деятельности.

Детектирование преимущественных механизмов лимитирования толерантнос-ти к физической нагрузке оказывает несомненную помощь врачам-интернистам в комплексной оценке статуса кардиореспираторной системы, улучшает качест-венные характеристики клинического обследования больных СД-1 и приводит к выявлению ранних патологических сдвигов со стороны аппарата газотранспорта с целью их своевременной и адекватной коррекции. Внедрение в широкую прак-тику ВЭМ-исследования способствует объективизации анализа ФР у лиц с СД, что необходимо для их рационального трудоустройства и определения качества долгосрочного метаболического контроля заболевания и эффективности реаби-литационных мероприятий.

Результаты определения соотношения утилизации питательных субстратов в условиях покоя, наряду с данными мониторинга гликемии, содержания гликози-лированного гемоглобина, дают возможность более полно оценивать качество метаболического контроля диабета, а в условиях кетоацидоза вместе с парамет-

рами кислородного статуса и кислотно-основного равновесия позволяют решить важную задачу оптимизации интенсивной терапии этого жизнеугрожающего состояния.

Комплексная оценка СГТ, анализ обмена веществ в условиях покоя и в про-цессе ВЭМ-тестирования необходимы для разработки индивидуальных прог-рамм дозированных физических нагрузок, как одного из важнейших направле-ний в структуре лечебно-оздоровительных мероприятий при диабете, ориенти-рованных на улучшение качества жизни этой категории больных.

О с н о в н ы е п о л о ж е н и я, в ы н о с и м ы е н а з а щ и т у

1. Декомпенсированный диабетический кетоацидоз характеризуется значительным увеличением расходования энергии с повышением утилизации жиров и кетонов, развитием гипервентиляционного синдрома с повышением воздушнос-ти лёгких и существенной гипероксией периферических тканевых структур.

2. Диабетическая пневмопатия, сопровождающаяся расстройством газообмена и нарушением механики внешнего дыхания, является одним из поздних ос-ложнений сахарного диабета 1-го типа.

3. Повышенный риск альтерации респираторной системы при диабете обус-

ловлен метаболическими нарушениями и связанными с ними осложнениями основного заболевания.

4. Специфическими чертами расстройства функции внешнего дыхания при СД-1 являются: а) ухудшение газообмена вследствие снижения активно функ-ционирующего объёма лёгких и неравномерности регионарных отношений альвеолярной вентиляции и капиллярного кровотока в лёгких; б) рестриктивный вентиляционный дефект.

5. Состояние физической работоспособности при сахарном диабете 1-го типа определяется качеством долгосрочного метаболического контроля заболевания.

6. Основной причиной лимитирования толерантности к физической нагруз-ке при диабете является возникающее уже в дебюте заболевания нарушение ути-лизации кислорода мышцами, а по мере развития поздних осложнений к циркуляторно-метаболическому типу снижения физической активности присоединя-ются кардиореспираторные механизмы ограничения работоспособности.

7. Расстройство метаболического ответа у больных диабетом на физическую нагрузку определяется ускоренным темпом утилизации углеводов и ранним переключением кислородзависимых процессов на анаэробный гликолиз.

8. Комплексное исследование функции внешнего дыхания и системы газотранспорта в процессе нагрузочного тестирования позволяет выявить ведущие механизмы снижения физической работоспособности у больных сахарным диа-бетом 1-го типа, что даёт возможность более полно судить о тяжести проявлений заболевания и прогнозе его развития.

В н е д р е н и е р е з у л ь т а т о в р а б о т ы в п р а к т и к у

Полученные теоретические и практические данные внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения ГКБ № 70. Анализ ФР и детектирова-ние основных механизмов ограничения толерантности к физической нагрузке с помощью прикладной программы "Intelli Support" у больных диабетом, используется в решении экспертных вопросов о профессиональной пригодности паци-ентов к различным видам трудовой деятельности, определении эффективности осуществляемого лечения и реабилитационных мероприятий.

Результаты исследования применяются в педагогическом процессе на кафед-ре факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государ-ственного медико-стоматологического университета.

П у б л и к а ц и и

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Л и ч н о е у ч а с т и е

Автором лично были осуществлены исследования основного обмена, механи-ки внешнего дыхания, диффузионной способности лёгких, кислородного стату-са, кислотно-основного равновесия артериализированной капиллярной крови, физической работоспособности при осуществлении стандартного теста с непре-рывно-нарастающей ступенчатой нагрузкой, исследование характера использования метаболических субстратов при осуществлении программы с медленно--нарастающей нагрузкой. Соискателем проводился постоянный контроль качес-тва исследований. В ходе осуществления диссертационной работы обследовано 189 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и 36 здоровых добровольцев, с последующей интерпретацией и статистической обработкой основных парамет-ров газообмена, эссенциального термогенеза и физической работоспособности.

А п р о б а ц и я д и с с е р т а ц и и

Материалы диссертации представлены на конференции "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, апрель 2001 г.), научно--практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, май 2003 г.), научно-практической конференции "Актуальные вопросы пульмоноло-гии" (Москва, январь 2004 г).

Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней МГМСУ, кафедры госпитальной терапии № 2 МГМСУ, кафедры эндокринологии и диабетологии

лечебного факультета МГМСУ 27 февраля 2008 года.

О б ъ ё м и с т р у к т у р а д и с с е р т а ц и и

Диссертация изложена на 445 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследова-ния, 2 глав собственных наблюдений), заключения, выводов, практических реко-мендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 27 табли-цами. Библиография включает 512 источников (129 отечественных и 383 иност-ранных).

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для работы послужили результаты исследований, осуществлён-ные в эндокринологическом отделении ГКБ № 70 г. Москвы.

Всего обследовано 189 пациентов (113 мужчин и 76 женщин) с СД-1, средний возраст которых составил 24,8±7,1 года. ___________________пособности, кислородного статуса и вентиля-_________________Больные представлены лицами с

ВВСД-1 (48 человек) и ДТСД-1 (141 пациент). В контрольную группу вошли 36 здоровых добровольцев.

В свою очередь пациенты с ВВСД-1 подразделялись на две группы: 1-ю груп-пу составили 15 больных (4 женщины и 11 мужчин, возраст 22,8±8,0 лет), мани-фестация заболевания у которых сопровождалась диабетической прекомой; 2-ю группу - 33 больных (11 женщин и 22 мужчины, возраст 21,9±5,5 года) с дебю-том СД-1 без ДКА.

Больные ДТСД-1 в зависимости от степени выраженности долгосрочных ос-ложнений распределены в четыре группы: в 1-ю группу вошли 46 пациентов без объективных признаков ДМА (11 женщин и 35 мужчин, средний возраст 25,9±8,9 лет, стаж заболевания 5,1±2,9 лет); 2-ю группу составили 48 больных (23 женщины и 25 мужчин в возрасте 22,1±7,3 года, длительность заболевания 5,9±3,5 лет), у которых наблюдались начальные проявления ПОД в виде простой (непролиферативной) ретинопатии, с наличием доклинического этапа развития нефропатии, периферическая нейропатия характеризовалась отсутствием выраженного болевого синдрома и сопутствующих ей трофических нарушений; в 3-ю группу были включены 34 человека (19 женщин и 15 мужчин, средний возраст 25,0±7,7 лет, длительность заболевания 15,9±6,2 года) с тяжёлым течением диабета, что выражалось в развитии пре- и пролиферативной ретинопатии, нефро-патии, сопровождавшейся протеинурией и начальными явлениями снижения клубочковой фильтрации, артериальной гипертензией, периферической нейропа-тией с существенным болевым синдромом и расстройством трофики, выражен-ных проявлений автономной нейропатии, склонностью к кетогенезу и частым декомпенсациям эндокринопатии; 4-ю группу образовали 13 больных СД-1 (8 женщин и 5 мужчин, средний возраст 28,1±4,5 лет, продолжительность заболева-ния 20,3±6,4 года) тяжёлого течения с развитием ХПН. В исследовании участво-вали молодые пациенты с СД-1, в подавляющем большинстве некурящие, не контактировавшие в процессе профессиональной деятельности с аэрозолями токсико-раздражающего действия, без признаков первичной патологии РС. Спектр презентации клинических проявлений основного заболевания характери-зовался значительной широтой и разнообразием, что позволяло наиболее полно и достоверно оценить влияние тяжести его проявлений на состояние параметров, характеризующих ФВД, метаболизм, ФР и проследить их динамику от этапа ма-нифестации эндокринопатии до развития поздних осложнений диабета.

В процессе осуществления работы проведено комплексное, многоэтапное об-следование больных СД-1 и лиц контрольной группы.

С применением диагностического комплекса "Oxycon-Alpha" фирмы "Erich Jaeger" (Германия) методом непрямой калориметрии осуществлялся анализ ха-рактеристик основного обмена: REE (% pred) - расходования энергии в покое, VO2 - потребления О2 (ml/min),VCO2 - выделения СО2 (ml/min), RER - отноше-ния респираторного обмена (RER=VCO2/VO2), соотношения утилизируемых энергетических субстратов (жиров, углеводов) [Ross R., 1989]; вентиляцион-ного паттерна: VT (ml) - дыхательного объёма, Bf (1/min) - частоты дыхания, VE (l/min) - минутной вентиляции; гемодинамики в покое: HR (1/min) - частоты сердечных сокращений, Qt (l/min) - минутного сердечного выброса, Psys и Pdia (mm Hg) систолического и диастолического артериального давления.

Посредством газового анализатора серии "ABL-555" фирмы "Radiometr|Co-penhagen" (Дания) проводилось изучение кислородного статуса артериализированной крови: рО2 (mm Hg) - напряжения кислорода, ctO2 (mmol/l) - артериаль- ной концентрации общего кислорода, p50 (mm Hg) - напряжения О2 при 50% десатурации крови, px (mm Hg) - напряжения экстракции артериального кислоро-да, Lactat (mmol/l) - концентрации лактата в плазме крови и КОС: pH - отри- цательного логарифма активности йонов водорода, SBC (mmol/l) - стандартно- го бикарбоната, SBE (mmol/l) - стандартного избытка (дефицита) оснований.

Исследование механики внешнего дыхания выполнялось с помощью бодипле-тизмографа "Bodyscreen-II" фирмы "Erich Jaeger" (Германия) и включало в себя спирометрию с оценкой скоростных и статических лёгочных параметров: FVC (% pred) - форсированной жизненной ёмкости лёгких, FeV1 (% pred) - объёма форсированного выдоха за первую секунду; индекса Тиффно (% pred), FeF25-75 (% pred) - средней объёмной скорости между 25 и 75% FVC; общей ёмкости лёгких TLC (% pred) и её структуры: VCIN (% pred) - жизненной ёмкости лёг-ких, RV (% pred) - остаточного объёма лёгких, RV/TLC (% pred) - отношения RV к TLC.

Оценка диффузионной способности лёгких (ДСЛ) для окиси углерода в ре-жиме однократной задержки дыхания TLCOsb (% pred) и устойчивого состояния TLCOss (% pred) проводилась на аппарате "Transferscreen-II" фирмы "Erich Jaeger" (Германия).

Определение ФР выполнялось в условиях непрерывно-нарастающей ступен-чатой нагрузки [Wasserman K.et al., 1987] с помощью программируемого велоэр-гометра "ER 900" и диагностического комплекса "Oxycon-Alpha" фирмы "Erich Jaeger" (Германия) с динамическим анализом газообмена, мониторингом гемо-динамики, дыхательного паттерна, а также гликемии, газового состава и КОС артериализированной капиллярной крови; исследование характера использова-ния метаболических субстратов в процессе мышечной деятельности выполнялось при осуществлении программы с медленнонарастающей нарузкой [Айса- нов З.Р., 1994].

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с при-менением дисперсионного вида анализа и t-теста Стьюдента для множественных сравнений с поправкой Бонферрони. Вычисления проводились с использованием программы "Biostat". Определялись следующие величины: объём выборки (n), среднее значение (М), стандартное отклонение (у), критерий Стьюдента (t), дос-товерность (р). Достоверными считались только те значения, вероятность ошиб-ки которых была меньше 5 % (р<0,05). В представленных таблицах оценка изу-чавшихся показателей дана в виде M±у (среднее арифметическое значение и стандартное отклонение).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При исследовании метаболизма в покое в условиях манифестации ВВСД-1 выявлено существенное повышение REE, с подавляющим перевесом утилиза-ции жиров и кетонов в обеспечении жизнеспособности организма, в наибольшей степени нарушение обмена веществ проявлялось в 1-й группе (таблица 1).

Обнаруживаемый при декомпенсации диабета структурный субстратный ме-таболический дисбаланс, когда углеводы становятся малодоступными для пот-ребления клетками в ситуации абсолютной инсулиновой недостаточности, ведёт к резкому увеличению VO2, что вызвано практически полной монополизацией жирами роли главного поставщика энергии. При манифестации ВВСД-1 оп-ределялось существенное повышение VE, изменение вентиляционного паттерна в виде одновременного роста Bf, VT в 1-й группе и преимущественного увеличе-ния частоты дыхания во 2-й группе, что свидетельствует об ответной реакции дыхательной системы, направленной на респираторную коррекцию декомпенси-рованного и субкомпенсированного метаболического ацидоза в соответствую-щих группах. Гипервентиляционный паттерн наиболее ярко проявлялся у больных ВВСД-1 с ДКА, сочетаясь с формированием существенных вентиляционно--перфузионных несоответствий. Со стороны сердечно-сосудистой системы при

ВВСД-1 отмечено развитие гиперкинетического синдрома с максимальной выра-

Таблица 1 Показатели основного обмена, легочной вентиляции, гемодинамики, кисло-родного статуса и кислотно-основного состояния у больных ВВСД-1 (М ± у)

Примечание. * - p<0,01; ** - p<0,005; *** - p<0,002; **** - p<0,001 - достоверные различия с показателями контрольной группы, s - динамика на фоне компенсации диабета статистичес-ки значимая, ns - незначимая.

женностью данных проявлений у пациентов с ДКА. При изучении О2-статуса с позиции концепции "The Deep Picture" [Siggaard-Andersen O. et al., 1995] у боль-ных ВВСД-1 не зафиксировано снижения поступления кислорода из лёгочной системы в кровоток (pO2), приемлемым являлся и его транспорт к тканям (ctO2), более того у ряда пациентов с ДКА концентрация общего кислорода крови ока-зывалась достоверно выше, по сравнению с контрольным уровнем, выходя за пределы верхней границы нормы (см. табл. 1). Высвобождение О2 (p50) в услови-ях кетогенеза при ВВСД-1 существенно повышалось, что вызывалось снижени-ем аффинитета гемоглобина к кислороду на фоне декомпенсированного в 1-й группе и субкомпенсированного во 2-й группе метаболического ацидоза. На по-тенциально избыточную способность артериальной крови к доставке О2 на периферию указывало и высокое значение конечно-капиллярного напряжения кис-лорода (px), выраженное в наибольшей степени при ДКА. Несмотря на чрезмер-ную доставку О2 кровью к клеточным структурам у больных ВВСД-1 с ДКА от-мечалось существенное увеличение концентрации лактата вследствие развития тканевой гипоксии, что сопровождалось смещением обмена веществ в область

анаэробных процессов, в результате дисбаланса между кислородным запросом и реальной доставкой О2 на периферию. При достижении компенсации эндокри-нопатии у больных ВВСД-1 наблюдалась полная нормализация параметров расходования энергии, кислородного потребления и утилизации основных метабо-лических субстратов, О2-статуса, КОС, кардиореспираторной составляющей СГТ. Таким образом, у больных ВВСД-1 в период манифестации эндокринопа-тии наиболее выражена именно тканевая гипоксия, при которой превалируют клеточные нарушения метаболизма, носящие транзиторный характер с реверсив-ными изменениями со стороны кислородтранспортной системы и кислотно-ос-новного статуса при осуществлении своевременной и адекватной заместитель-ной терапии.

При исследовании основного обмена (ОО) и сопряженных с ним метаболи-ческих параметров в условиях компенсации углеводного обмена при ДТСД-1 не отмечено отклонений этих показателей от контрольного уровня среди больных без клинических признаков ДМА или начальными проявлениями ПОД (табли-

ца 2). Напротив, тяжёлое течение СД-1 с развёрнутыми микрососудистыми аль-терациями, включавшее клиническую стадию диабетической нефропатии и на-личие ХПН, ассоциировалось со снижением расходования энергии и кислород-ного потребления в условиях покоя, а также с изменением структуры энергопро-дукции и повышением роли жиров в обеспечении эссенциального термогенеза. Наиболее выраженное снижение интенсивности обмена веществ и изменение утилизации метаболических субстратов зафиксировано у больных СД-1 с разви-тием почечной недостаточности.

Анализ актуальной лёгочной вентиляции по отношению к должному значе-нию не выявил достоверных различий с контрольной группой в уровнях VE, Bf и VT при ДТСД-1, однако во всех выделенных группах больных с изучаемой эндокринопатией определялось значимое повышение соотношения физиологи-ческого мёртвого пространства к дыхательному объёму, выраженное в наиболь-шей степени у пациентов 3-й и 4-й групп, что отражало неравномерность распре-деления вентиляции к кровотоку.

Таблица 2 Показатели основного обмена, лёгочной вентиляции, гемодинамики, кисло-родного статуса и кислотно-основного состояния у больных ДТСД-1 (М ± у)

Примечание. Достоверные различия с контрольной группой: * - р<0,05; ** - p<0,02; *** - p<0,005; **** - p<0,001.

Рассмотрение гемодинамической составляющей СГТ у больных СД-1 с долго-срочными осложнениями эндокринопатии определило достоверное повышение частоты сердечных сокращений (HR) в условиях покоя, по сравнению с лицами без клинически выявляемых микрососудистых альтераций и у здоровых добро-вольцев (см. табл. 2). Это объяснимо с позиций формирования при СД-1 авто-номной нейропатии, с развитием парасимпатической денервации сердца, что приводит к возникновению тахикардии покоя. С увеличением длительности диа-бета к парасимпатическим нарушениям присоединяется угнетение симпатичес-кой иннервации сердечно-сосудистой системы. Так, средняя величина HR у па-циентов с ХПН на фоне диабетической нефропатии была существенно ниже, чем у больных с начальными и развёрнутыми проявлениями ПОД, это служило отра-жением редукции как парасимпатических, так и симпатических влияний на моторную функцию миокарда. Тем не менее, величина минутного сердечного выб-роса в состоянии покоя у больных ДТСД-1 без ПОД и с их присутствием досто-верно не отличалась от контрольной группы. В условиях исследовании ОО в 1-й и 2-й группах АД не имело существенных различий с контрольной группой. В

3-й группе среднее значение Pdia было значимо выше контрольного уровня и артериальная гипертензия I степени зафиксирована у 47,1% пациентов, в эту ка-тегорию вошли больные диабетом с микроальбуминурией и клинической неф-ропатией. У всех обследованных с СД-1, осложнившегося ХПН (4-я группа) за-фиксирована артериальная гипертензия (степень I - у 23,1%; степень II - у 53,8%; степень III - у 23,1% пациентов). Многофакторный корреляционный анализ (МКА) показал наличие достоверной положительной взаимосвязи между тяжестью течения СД-1 и ростом диастолического артериального давления (Pdia rs=0,475; p<0,001), при этом наибольшее влияние на развитие артериаль-ной гипертензии оказывала стадия нефропатии (Psys rs=0,345; p<0,001; Pdia rs=0,641; p<0,001). Таким образом, при СД-1 рост АД определяется, в первую очередь выраженностью поражения почек.

При тестировании ФВД при ВВСД-1 в ближайшие сроки от его манифестации выявлено изменение структурных компонентов TLC исключительно у пациентов 1-й группы, что выражалось, с одной стороны, в снижении VCIN, а с другой в по-вышении ITGV и RV, по сравнению с этими показателями в контрольной груп-пе (таблица 3), причём границы величин VCIN находились в пределах границ от "нормы" до "условной нормы", а относительные средние значения ITGV и RV достигали уровня "умеренных отклонений от нормы".

Данные изменения статических лёгочных объёмов свидетельствовали об увеличении воздушности лёгочной ткани у пациентов 1-й группы в ранние сроки после ликвидации острых проявлений ДКА. Это состояние можно трактовать как компенсаторно-приспособительную реакцию РС или "острое вздутие лёг-ких", протекающее с расширением воздушных пространств и являющееся прояв-лением мобилизации газообменной функции дыхательной системы в ответ на интенсификацию обмена веществ в условиях осложнения диабета декомпенси-рованным метаболическим ацидозом, что нашло своё отражение в результатах

МКА, выявившего достоверную взаимосвязь средней силы между параметрами RV и REE (r=0,499; p<0,001).

Таблица 3 Показатели механики внешнего дыхания и лёгочного газообмена у больных ВВСД-1 (М ± у)

Примечание.* - p<0,05; ** - p<0,002;***- p<0,001 - достоверные различия с показателями контроль-ной группы, s - динамика на фоне компенсации диабета статистически значимая, ns - незначимая.

Хорошо известно, что лёгочная гиперинфляция быстро нивелируется при уст-ранении или уменьшении воздействия основного патогенетического фактора, вызывающего расширение воздушных пространств лёгких. В нашем исследова-нии обнаружена статистически значимая положительная динамика структурных изменений TLC в 1-й группе при достижении компенсации диабета.

Анализ скоростных параметров спирометрии не выявил нарушений проходи-мости бронхиального дерева у больных ВВСД-1 (см. табл. 3). Таким образом, признаков ограничения воздушного потока и рестриктивного вентиляционного дефекта при ВВСД-1 не зафиксировано, только у пациентов с ДКА, отмечено развитие реверсивной лёгочной гиперинфляции.

Газообменная функция лёгких при ВВСД-1 нарушалась в большей степе-ни, чем механические характеристики ФВД (см. табл. 3). В 1-й и 2-й группах оп-ределялось значимое уменьшение ДСЛ в режиме однократной задержки дыхания, при этом в наибольшей степени расстройства переноса монооксида углеро-да наблюдались среди лиц, манифестация заболевания у которых сопровожда-лась диабетической прекомой. Обоюдное снижение фактора переноса СО и тран-сфер-коэффициента при ВВСД-1 свидетельствовало о нарушении ДСЛ за счёт падения проницаемости АКМ, что может быть связано с увеличением её толщи-ны и (или) изменением физико-химических свойств последней. Вместе с тем, да-же у больных 1-й группы редукция ДСЛ находилось в пределах "умеренных отк-лонений от нормы", что не приводило к ограничению поступления О2 из лёгких в кровоток и не сопровождалось развитием гипоксемии. Фактор переноса СО, измеренный в условиях устойчивого состояния и отражающий преимущественно "гемодинамическую" составляющую ДСЛ при ВВСД-1 также достоверно сни-жался, по сравнению с контрольной группой, тем не менее его среднее значе-ние в 1-й и 2-й группах находилось в пределах от "нормы" до "условной нормы". Таким образом, именно "мембранный" компонент ДСЛ, в наибольшей степени изменялся у больных ВВСД-1. При компенсации диабета не отмечено достоверной динамики ДСЛ ни в одной из выделенных групп. Это свидетель-ствует о том, что достижение околонормальных цифр гликемии с ликвидацией кетогенеза не является гарантом восстановления нарушенных обменных процес-сов, лежавших в основе расстройств респираторной функции лёгких при ВВСД-1, для чего требуется гораздо более длительный период адекватного мета-болического контроля заболевания.

Исследование механики внешнего дыхания при ДТСД-1 выявило развитие рестриктивного типа нарушения ФВД у больных с развёрнутыми ПОД и ХПН, однако при отсутствии или возникновении начальных клинических проявлений микроангиопатии, уменьшения ОЕЛ и её составляющих объёмов не отмечено (таблица 4).

В 3-й группе рестрикция зафиксирована более чем у половины пациентов, в 4-й группе этот тип расстройства СВД наблюдался уже у подавляюще-го большинства лиц, примерно у 8 из 10 обследованных. У больных СД-1 с раз-вёрнутыми ПОД и ХПН, рестриктивный вентиляционный дефект характери-

Таблица 4 Показатели механики внешнего дыхания и лёгочного газообмена у больных ДТСД-1 (М±у)

Примечание. Достоверные различия с контрольной группой * - p<0,01; ** - p<0,001.

зовался редукцией не только TLC, но и всех составляющих её структурных ком-понентов (VCIN, RV). Это свидетельствует о том, что в основе данного наруше-ния механических характеристик внешнего дыхания лежит увеличение регид-ности соединительнотканного пульмонального каркаса. Анализ показателей пет-ли "поток - объём" при осуществлении манёвра форсированной жизненной ём-кости лёгких у больных СД-1 в 1-й и 2-й группах не выявил их отклонений от контрольного уровня, напротив у пациентов с тяжёлым течением эндокринопа-тии, включая развитие ХПН (3-я и 4-я группы), определялось значимое снижение величин FVC и FeV1. Поскольку уменьшение FeV1 было пропорционально падению значений FVC и VCIN, то их соотношение не претерпевало существенных изменений и индекс Тиффно в 3-й и 4-й группах не имел достоверных раз-личий с контрольной группой. Следует подчеркнуть, что дисметаболические процессы, происходящие в лёгких при СД-1, ведут к увеличению регидности пульмонального каркаса, что препятствует расправлению лёгких, но мало затра-гивают дыхательные пути и не вызывают ограничения воздушного потока. МКА показал наличие достоверной обратной связи между тяжестью проявлений диа-бета и TLC (rs=-0,613; p<0,001), а также её структурными компонентами: VCIN (rs= =-0,550; p<0,001), RV (rs=-0,484; p<0,001) и скоростным параметром меха-ники внешнего дыхания FeV1 (rs=-0,532; p<0,001). Взаимосвязь между качеством метаболического контроля, оцениваемого по значению HbA1c, также имела ста-тистически значимые характеристики с рядом показателей бодиплетизмографии и спирометрии: TLC (r=-0,599; p<0,001), VCIN (r=-0,612; p<0,001), RV (r=-0,374; p<0,001), FeV1 (r=-0,595; p<0,001). На индекс Тиффно и интегральный параметр MEF25-75, отражающий проходимость дыхательных путей, тяжесть течения диа-бета и качество его мониторинга существенного воздействия не оказывало.

Анализ газообменной функции лёгких у больных СД-1, позволяет констатиро-вать, что расстройство ДСЛ при данной патологии непосредственно взаимосвя-зано со степенью выраженности клинических проявлений микроангиопатии. При этом, если у лиц без осложнений диабета (1-я группа) величины TLCOsb, TLCOss были нормальными, то начальные проявления альтерации микрососудистого русла (2-я группа), характеризовались снижением проницаемости АКМ, а после-дующая прогрессия ангиопатии в развёрнутый поздний диабетический синдром (3-я группа), включая развитие ХПН (4-я группа), сопровождалась нарушением как "мембранного", так и "гемодинамического" компонентов газообмена. МКА позволил выявить статистически значимые отрицательные взаимосвязи между фактором переноса окиси углерода в режиме задержки дыхания и степенью тя-жести СД (rs=-0,692; p<0,001), выраженностью вовлечения в патологический процесс почек, а именно со стадией диабетической нефропатии (rs=-0,555;