Закономерности и факторы риска формирования эссенциальной артериальной гипертензии в подростковом возрасте

Таблица 5. Отношения шансов повышения индекса времени АД по данным СМАД у подростков с эссенциальной АГ

Примечание: р - достоверность различий с группой контроля

Шансы повышения ИВ ДАД увеличивались аналогично ИВ САД только в течение суток и в дневной промежуток времени. Следует отметить, что в ночные часы ОШ повышения ИВ САД и ДАД было значимо больше, чем аналогичные показатели в другие интервалы суток. Мы можем предположить, что этот факт, вероятно, является следствием наличия дизрегуляции в функционировании вегетативной нервной системы.

При анализе вариабельности уровня САД и ДАД мы констатировали, что во все временные интервалы она была повышена во всех группах наблюдения по отношению к контролю с поправкой на пол и возраст. В группах пациентов с лабильной и стабильной АГ по отношению к контролю отмечалось и повышение вариабельности уровня ПАД. В этих же группах в ночные часы мы выявили клинически значимую разницу вариабельности ЧСС по отношению к контролю с поправкой на пол и возраст ( 2,71 уд./мин, (95%ДИ 1,1:4,33), р=0,0011) и 1,7 уд./мин, (95%ДИ 0,04:3,36), р=0,044) соответственно). Отсутствие снижения вариабельности АД и ЧСС в ночные часы может быть следствием дисбаланса в работе вегетативной нервной системы. Опыт обследования пациентов разных возрастных групп показал, что именно в подростковом возрасте вегетативная составляющая в возникновении АГ является самой сильной [Белоконь Н.А. Кубергер М.Б., 1987]. Проведенный ковариационный анализ показал, что, на повышение вариабельности АД и соответственно его максимальный уровень значимое влияние оказывало увеличение ЧСС во все временные интервалы. Вариабельность в первую очередь зависит от активности вегетативной нервной системы и в особенности ее симпатического звена [Ратова Л.Г и соавт., 2001], что нашло подтверждение и в нашей работе.

Повышение АД днем и снижение его ночью является основной характеристикой суточного ритма АД, как у здоровых, так и у больных людей. Адекватное снижение уровня САД и ДАД констатировано соответственно у 58,5% и 50,1% подростков с эссенциальной АГ и в 70,4% и 88,9% случаях в группе контроля (рис.3,4).

Рис. 3. Частота встречаемости вариантов суточного индекса САД у подростков с эссенциальной АГ и группы контроля

Рис. 4. Частота встречаемости вариантов суточного индекса ДАД у подростков с эссенциальной АГ и группы контроля

По отношению к группе больных со ст АГ и подросткам с избыточным снижением АД с поправкой на пол и возраст, самые высокие шансы иметь адекватный суточный индекс для САД имели пациенты с феноменом «ГБХ» (ОШ 4,35, р=0,042) и здоровые лица (ОШ 2,78, р=0,036) (табл.6). Относительно уровня ДАД только у здоровых подростков был высокий шанс иметь адекватное снижение уровня ДАД в ночные часы.

Таблица 6. Взаимосвязь суточного индекса АД с этапом формирования АГ в подростковом возрасте.

Примечание: р-достоверность различий с группой cт. АГ

Достоверных взаимосвязей между патологическими суточными индексами (non-dipper и over-dipper) как САД, так и ДАД и этапом формирования АГ нами обнаружено не было. Исключение составляло парадоксальное повышение уровня САД или ДАД в ночной период (night-peaker), которое было выявлено в единичных случаях только среди пациентов со ст. АГ. Одним из важных показателей суточного профиля АД является показатель скорости утреннего подъема АД, который, по мнению многих авторов, является независимым и прогностически значимым фактором в развитии мозговых осложнений [Шевченко О.П. и соавт. 2004; Kario К. et al., 2003]. В нашем исследовании мы выявили клинически значимое увеличение скорости утреннего подъема САД только в группах лабильной и стабильной АГ соответственно на 5,14 мм рт ст/ч (р=0.044) и 8,47 мм рт. ст/ч (р=0,0013) по отношению к группе контроля с поправкой на пол и возраст. Мы уже ранее отмечали, что такие факторы риска развития ССЗ как курение, избыточная масса тела, отягощенная наследственность по ГБ оказывают значимое влияние на формирование АГ в подростковом возрасте. Ковариационный анализ позволил нам выявить значимые взаимосвязи данных факторов риска с рядом показателей суточного профиля АД (рис.5). Так, отягощенная наследственность по ГБ по линии матери вносила значимый вклад в повышение ИВ ДАД (р=0,0087), а тот же фактор риска, но по линии обоих родителей способствовал повышению уровня ПАД, как за сутки, так и за дневной период времени (p=0.038 и p=0.048 соответственно). Существует гипотеза, что развитие гипертензии зависит от генетически детерменированных ренальных дисфункций [Oparil S., et al.,2003]. Мы можем только предположить, что выявленная сопряженность, по видимому, объясняется воздействием высокого уровня АД матери на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему во внутриутробном периоде, которая в дальнейшем реализуется в подростковом возрасте, когда происходит мощная гормональная перестройка организма.

Рис. 5 Достоверная разница средних показателей СМАД между группами с наличием фактора риска (отягощенная наследственность по ГБ, ИМТ, курение) и без таковых с поправкой на пол и возраст (95%ДИ)

Избыточная масса тела у подростков вносила значимый вклад в повышение ИВ САД за сутки и в ночной период времени (р=0,011 и р=0,0032 соответственно), а курение оказывало значимое влияние на этот же показатель, но в дневное время суток (р=0,049, рис.5). Помимо этого, нами отмечено, что подростки с избыточной массой тела имели значимое повышение вариабельности уровня ПАД за сутки и в ночной промежуток времени по отношению к группе лиц без такового ФР, а курящие лица имели более высокие показатели этого же параметра АД в дневные часы. Показатели средней разницы уровня ПАД за сутки и в ночные часы между группой лиц с ИМТ и без такового с поправкой на пол и возраст составили соответственно 1,64 мм рт. ст. (95%ДИ 0,57:2,7), р=0,028) и 2,22 мм рт. ст. (95%ДИ 1,04:3,39), р=0,00027). В группе курящих подростков значения вариабельности ПАД в ночные часы были на 1,64 м рт. ст. (95%ДИ 0,27:3,01), р=0,019) выше, чем в группе некурящих обследованных. Полученные данные не противоречат результатам исследований, подтверждающих прямую связь курения и АД [Ham О.К., Lee C.Y., 2007, Manios E.D. et al., 2008].

В литературе встречаются немногочисленные данные, посвященные структурно- функциональной перестройке сердца у подростков с АГ [Богмат Л.Ф. и соавт., 2003; Ледяев М.Я. и соавт., 2005; Daniels S.R. et al.,1998; Drukteins J.S. et al., 2007].

Характер изменения геометрии ЛЖ в нашем исследовании не однотипен. У 23,1% обследованных подростков с эссенциальной АГ на всех этапах ее формирования были выявлены 3 типа структурно-геометрической перестройки ЛЖ. Так, в группе с феноменом ГБХ изменения миокарда ЛЖ были выявлены в 14,3%, в группе с ЛАГ -в 20,4%, в группе со ст. АГ -в 35,5% случаях. В группе подростков со стабильной формой АГ шанс формирования эксцентрической гипертрофии ЛЖ был значимо выше, чем шанс ее формирования у пациентов с феноменом «ГБХ» и ЛАГ. Так, в группе со ст. АГ шанс формирования эксцентрической гипертрофии был в 3,13 раза выше чем в группе ГБХ и в 2,7 раза выше чем в группе ЛАГ (ОШ 3,13 (95%ДИ 1,31:7,14), р=0,0049 и ОШ 2,7 (95%ДИ 1,2:5,88), р=0,0076 соответственно). Наши данные по частоте встречаемости типов структурно-геометрической перестройки ЛЖ у подростков с эссенциальной АГ частично согласуются с результатами ряда зарубежных авторов, таких как R.S. Daniels et al., 1998, Coral Hanevold et al., 2004; J. Drukteins et al., 2007. Помимо изменения геометрии ЛЖ, только в группе пациентов со ст. АГ была выявлена клинически значимая разница средних значений размера левого предсердия по отношению к группе контроля с поправкой на пол и возраст, которая составила 1,79 мм (95%ДИ 0,09:3,49), р=0,039).

По мнению многих авторов наиболее характерным для первичной АГ у детей и подростков является гиперкинетический тип циркуляции [Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987, J. Drukteins et al., 2007]. В нашей работе мы получили несколько иные данные (рис.6).

Рис. 6 Частота встречаемости типов гемодинамики у подростков с эссенциальной АГ

У подростков с эссенциальной АГ преобладал эукинетический тип циркуляции, р<0,05. Гиперкинетический тип гемодинамики был отмечен всего у 10,0% исследуемых. Мы предполагаем, что преобладание эукинетического типа гемодинамики у подростков с эссенциальной АГ можно объяснить сохранением баланса между прессорными и депрессорными системами, регулирующих гемодинамику, а также большими компенсаторными возможностями подросткового организма. Можно посмотреть с другой стороны, - в патогенезе АГ прослеживается смена типов гемодинамики в процессе становления заболевания, и эукинетический тип следует за гиперкинетическим. Возможно, что многие наши пациенты поступили к нам на этапе становления заболевания, где уже произошла смена типов гемодинамики.

При ковариационном анализе мы обнаружили взаимосвязи между избыточной массой тела и морфофункциональными параметрами сердца. У подростков с эссенциальной АГ с данным фактором риска средние показатели ММЛЖ и ИММЛЖ были значимо выше, чем аналогичные значения в группе подростков без наличия такового. Так, разница анализируемых показателей между двумя этими группами составила 13,36 г (95%ДИ 0,58:26,14), р= 0,041) и 4,54 г/м^2,7 (95%ДИ 1,63:7,45), р=0,0024) соответственно. Помимо этого мы констатировали, что у подростков с эссенциальной АГ повышение массы тела на 1 кг способствовало увеличению размеров левого предсердия на 0,19 мм (95%ДИ 0,06: 0,32), р=0,0042) и снижению показателей общего периферического кровообращения (ОПСС) на 12,53 дин/см/сек^-5 (95%ДИ -24,93:-0,13), р=0,048).

Помимо этих взаимосвязей, в группе пациентов, имевших гипертрофию ЛЖ, отмечались более высокие показатели средних значений уровня ПАД во все временные интервалы по данным СМАД по отношению к подросткам, у которых гипертрофия ЛЖ отсутствовала. Так, разница средних значений уровня ПАД за сутки, за день и за ночной период времени между этими двумя группами составила 6,1 мм рт.ст. (95%ДИ 0,52:11,68), р=0,032); 6,46 мм рт.ст. (95%ДИ 0,67:12,24), р=0,029) и 5,03 мм рт.ст. (95%ДИ 0,35:9,71), р=0,036) соответственно. В ряде исследований было показано, что пульсовое АД является одним из предикторов поражения органов-мишеней и в частности, развития гипертрофии ЛЖ.

В настоящее время в литературе обсуждается вопрос о прогностической ценности гипертензивной реакции на дозированную физическую нагрузку [Автандилов А.Г., Асатурян А.Г., 2004; Lim, Р.О. et al., 1996]. Среди подростков с эссенциальной АГ клинически значимая разница повышения уровня САД на высоте нагрузки, по отношению к контрольной группе с поправкой на пол и возраст, была выявлена уже у пациентов с феноменом «ГБХ» (табл. 7). В группе пациентов со ст. АГ по отношению к группе контроля с поправкой на пол и возраст, наряду с более высокими показателями уровня систолического и диастолического АД, отмечалось значимое снижение значений толерантности к физической нагрузке, показателя прироста двойного произведения, который косвенно характеризует уровень потребления кислорода миокардом и уменьшение значений максимальной ЧСС на высоте нагрузки. Выраженные гипертензивные реакции, отсутствие адекватного повышения ЧСС в ответ на нагрузку у подростков со ст. АГ, вероятно, обусловлены отсутствием уменьшения ОПСС в ответ на нагрузку, которое как, известно, присутствует у здоровых лиц [Lim Р.О. et al., 1996].

Таблица 7. Разница показателей данных ВЭМ между группой контроля и группами наблюдения с поправкой на пол и возраст

Примечание: р - достоверность различий с группой контроля

Пубертатный период характеризуется активной гормональной перестройкой организма и совершенствованием функции вегетативной нервной системы. В этом периоде нередко возникают нейроэндокринные нарушения с развитием вегетативной дисфункции [Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987]. Вегетативный гомеостаз у подростков со эссенциальной АГ был неоднородным. По данным кардиоинтервалографии мы не выявили преобладания активности какого-либо из отделов вегетативной нервной системы. У многих обследованных подростков отмечалось несоответствие исходного вегетативного тонуса показателям вегетативной реактивности и вегетативного обеспечения, что свидетельствовало о напряжении центральных регуляторных механизмов компенсации и снижении адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы. Опосредовано о функционировании симпатической нервной системы можно судить по содержанию катехоламинов в моче. Повышенный уровень адреналина в моче был выявлен у 88,3% подростков с эссенциальной АГ и у 78,6% - в группе контроля. Напротив, повышенный уровень норадреналина в моче был отмечен только у 8,8% подростков с эссенциальной АГ (рис.7). Наличие высокой частоты встречаемости повышенного уровня адреналина в моче как у подростков с эссенциальной АГ, так и в группе контроля, по-

Рис. 7 Частота встречаемости повышенных уровней адреналина и норадреналина у пациентов с эссенциальной АГ и в группе контроля

видимому, является следствием активной гормональной перестройки, происходящей в пубертатный период, при котором симпатоадреналовая система наиболее активна. Значимых взаимосвязей между характером вегетативных нарушений по данным кардиоинтервалографии и уровнем катехоламинов в моче мы не выявили.

Учитывая тот факт, что все составляющие МС являются установленными факторами риска развития ССЗ, а их сочетание многократно ускоряет их развитие, одна из задач нашего исследования была посвящена изучению частоты встречаемости его маркеров при эссенцильной АГ в подростковом возрасте.

Инсулинорезистентность является основным интегральным механизмом, вокруг которого формируется цепь метаболических и гемодинамических нарушений, проявлением которого является абдоминальное ожирение [Чазова И.Е., Мычка В.Б, 2004]. Данный маркер был выявлен всего у 2,3% подростков с эссенциальной АГ, 85,7% из которых имели стабильную форму заболевания. Обращает на себя внимание тот факт, что не во всех случаях абдоминальное ожирение сопровождалось синдромом инсулинорезистентности. Только у половины из этих пациентов было отмечено данное сочетание маркеров. Синдром инсулинорезистентности является основополагающим для диагностики МС даже при отсутствии висцерального типа ожирения. Среди наших пациентов, без наличия висцерального ожирения, данный синдром, в виде гиперинсулинемии и повышения индекса инсулинорезистентности HOMA, присутствовал у 7,4% подростков с эссенциальной АГ на разных этапах ее формирования, при этом только у трети обследованных была выявлена избыточная масса тела. Следует отметить, что самые высокие средние значения индекса инсулинорезистентности HOMA, по отношению к группе контроля с поправкой на пол и возраст, были выявлены только в группе подростков со ст. АГ и разница этих значений составила 1.79 (95%ДИ 1,01:3,59), p=0.049).

Данные ковариационного анализа показали, что уровни иммунореактивного инсулина и значения индекса инсулинорезистентности HOMA были достоверно выше в группе лиц с гипертрофией ЛЖ по сравнению с подростками, без таковой. Так, разница средних цифр анализируемых показателей с поправкой на пол и возраст между двумя этими группами пациентов составила 7,05 мkME /мл (95%ДИ 1,25:24,25), p=0,014) и 1,71(95%ДИ 0,02: 6,21), p=0,029). Ряд авторов считают, что инсулинорезистентность является одним из основных предикторов формирования гипертрофии ЛЖ [Шевченко О.П., 2004; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004]. Возможно, здесь основная роль отводится повышению тонуса симпатоадреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активации провоспалительных и протромботических факторов, характерных для инсулинорезистентности [Шевченко О.П., 2004].

Среди подростков с эссенциальной АГ в 13,1% случаях было выявлено нарушение углеводного обмена, которое является косвенным признаком инсулинорезистентности. Высокий уровень глюкозы натощак был констатирован у 7,9% пациентов, а нарушение теста толерантности к глюкозе у 5,3% обследованных. Достоверных различий по частоте встречаемости нарушений углеводного обмена по отношению к контролю между группами наблюдения, с поправкой на пол и возраст, нами отмечено не было.

Нами не обнаружены выраженные изменения липидного спектра у подростков с эссенциальной АГ. Только в группе со ст. АГ по отношению к контролю с поправкой на пол и возраст была выявлена клинически значимая разница средних значений уровня ТГ и ХС ЛПОНП (р=0,027 и р=0,027 соответственно). Шансы повышенного уровня ТГ в группе пациентов со ст. АГ с поправкой на пол и возраст были в 1,4 раза выше, чем в группе здоровых лиц (р =0,042).

Определенный интерес представляют результаты ковариационного анализа, который продемонстрировал, что отягощенная наследственность по ГБ у обоих родителей вносит значимый вклад в повышение уровня ТГ. В группе подростков с данным ФР уровень ТГ был на 0,44 ммоль/л (95%ДИ 0,07:0,82), р=0,02 выше, чем в группе подростков без такового ФР. Курение имело значимый вклад в снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, который был значимо ниже в группе курящих подростков, чем в группе некурящих, при этом разница средних показателей анализируемого параметра составила -0,56 ммоль/л (95%ДИ -1,16:-0,01), р=0,045), что согласуется с рядом работ, выполненных в данном аспекте [Bondo Р., 1997; Srinivasan S.R. et al., 2006].

К концу ХХ века сформировалась научная концепция, согласно которой гиперурикемия является компонентом метаболического синдрома [Lin J.D. et al., 2007]. Клинически значимая разница средних цифр уровня мочевой кислоты по отношению к контролю с поправкой на пол и возраст была зафиксирована только в группе пациентов со ст. АГ и составила 65,41 мкмоль/л (95%ДИ 19,89: 110,94), р=0,0051). В нашем исследовании гиперурикемия документирована у 72,1% подростков с эссенциальной АГ на разных этапах ее становления и у в 22% - в группе контроля, без наличия достоверных взаимосвязей между группами наблюдения. Связь уровня мочевой кислоты с показателями АД показана во многих работах, причем многие авторы считают, что именно этот показатель является предиктором формирования АГ [Ю.И. Ровда Ю.И., Казакова Л.М., 2004; Feig D.J., Johnson R.J., 2007]. В нашем исследовании ковариационный анализ показал, что при повышении средних цифр уровня САД за сутки и/или максимального уровня среднего АД на 1 мм рт.ст. уровень мочевой кислоты увеличивался соответственно на 6,76 мкмоль/л (р =0,048) и 5,78 мкмоль/л (р=0,035). Обратной взаимосвязи этих показателей мы не получили. Напротив, D.J. Feig и R.J. Johnson, (2003) выявили обратные взаимосвязи между этими показателями, при этом авторы не обнаружили ни одного случая гиперурикемии у пациентов с феноменом «ГБХ». Данного мнения придерживаются многие исследователи [Barsotti V., Cristofano C., 1983, Tykarski A., 1991]. Опровергают ли наши данные это утверждение? Ни в коем случае. Для исследования этого аспекта обследование пациентов необходимо начинать задолго до появления клинической симптоматики, делая акцент на отягощенную наследственность по ГБ. Когда заболевание уже сформировано, именно его тяжесть оказывает влияние на многие его физиологические и патогенетические механизмы. В ряде работ [Litvin M. et al., 2006; Antoniewicz J. et al., 2006] было показано, что гиперурикемия является предиктором развития гипертрофии ЛЖ. В нашем исследовании при ковариационном анализе мы обнаружили, что увеличение ММЛЖ на 1г и/или толщины межжелудочковой перегородки на 1 мм сопровождалось повышением уровня мочевой кислоты соответственно на 2,58 мкмоль/л (р=0,012) и 74,27 мкмоль/л (р=0,035). Мы предполагаем, что данная взаимосвязь, скорее всего, обусловлена тяжестью заболевания. До конца не ясен механизм связи гиперурикемии с повышением АД и развитием гипертрофии ЛЖ. Мы считаем, что данные исследования требуют дальнейшего изучения и обсуждения.

Согласно существующим критериям [Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации, 2007.] моно-маркеры МС, без учета повышения АД, были выявлены у 27,4% подростков с эссенциальной АГ. Сочетание двух маркеров МС было обнаружено у 24,7% пациентов, при этом самым часто встречающимся сочетанием было наличие гипертриглицеридемии и гиперурикемии, которое было выявлено у трети подростков. Три компонента МС присутствовали у 7,3% пациентов с эссенциальной АГ, из которых в 54,5% случаях имело место сочетание гипертриглицеридемии, понижения ХС ЛПВП и гиперурикемии. Сочетание четырех маркеров МС, а именно гипертриглицеридемии, понижения ХС ЛПВП, гиперурикемии и повышение уровня глюкозы натощак было обнаружено только у подростков с лабильной и стабильной АГ соответственно в 1,9% и 2,1% случаях.

Таким образом, выявление маркеров МС на всех этапах становления АГ и даже в группе здоровых лиц, свидетельствует о том, что формирование данного состояния начинается задолго до его клинического проявления. Мы можем предположить, что обменные нарушения на стадии формирования АГ способствуют стабилизации АГ. Ранняя диагностика компонентов МС на стадии развития обменных нарушений позволит предотвратить возникновение таких грозных заболеваний как АГ, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа.

В настоящее время в качестве одного из основных механизмов формирования АГ рассматривается эндотелиальная дисфункция (ЭД) [Contreas F. et al., 2000; de Caterina R., Libby P., 2007]. Отчетливых данных за наличие ЭД при эссенциальной АГ в подростковом возрасте мы не получили. У подростков с эссенциальной АГ было отмечено незначительное снижение концентрации cтабильных метаболитов оксида азота (NO₂ +NO₃) по отношению к группе контроля, однако сравнительный анализ разницы средних цифр анализируемых показателей по отношению к здоровым лицам с поправкой на пол и возраст не выявил достоверных различий (табл.8).

В группах пациентов с лабильной и стабильной АГ было выявлено значимое увеличение концентрации фактора Виллебранда по отношению к контролю (табл.8). Мы можем предположить, что в данном аспекте фактор Виллебранда выступает как маркер повреждения сосудов [de Caterina R, Libby P, 2007]. Учитывая тот факт, что наличие у взрослых пациентов с эссенциальной АГ высокого уровня фактора Виллебранда в крови свидетельствует об интенсивности и прогрессировании патологического процесса [Визир В.А., Березин А.Е., 2000; Hlubocka Z. et al., 2002; D.C. Feldman et al., 2003], выявление его высоких значений у подростков с АГ на разных этапах ее формирования является весьма важным в плане более раннего назначения, как немедикаментозного, так и медикаментозного лечения, с целью предупреждения прогрессирования заболевания.

Таблица 8. Разница средних цифр лабораторных показателей функции эндотелия в плазме крови у пациентов с эссенциальной АГ по отношению к контролю с поправкой на пол и возраст

Примечание: р - достоверность различий с группой контроля

При ковариационном анализе мы констатировали, что отягощенная наследственность по ГБ по линии матери и отца и низкий вес при рождении вносят значимый вклад в увеличение концентрации фактора Виллебранда. В группе пациентов с данными факторами риска его средние цифры были значимо выше, чем аналогичный показатель в группе лиц без таковых, при этом разница средних цифр анализируемого маркера составила 19,67% (95%ДИ 0,08:39,25), р=0,049) и 26.47% (95%ДИ 0,23: 37.32), p=0.049) соответственно. Мы можем предположить, что вышеописанные взаимосвязи, скорее всего, генетически детерминированы, данный факт требует дальнейшего изучения и обсуждения. Помимо связи ФР ССЗ с уровнем фактора Виллебранда, мы обнаружили связь последнего с показателями средних цифр уровня ПАД в ночные часы. Так, при увеличении данного маркера на 1 ед. измерения (%), отмечалось повышение средних цифр уровня ПАД в ночные часы на 0,36 мм рт. (р=0,048).

Если говорить о влиянии катехоламинов и кортизола на функцию эндотелия, то здесь мы не можем дать однозначного ответа, учитывая тот факт, что сам подростковый возраст может быть одной из причин повышения уровня этих маркеров в организме подростка, о чем свидетельствовала высокая частота встречаемости повышенного уровня адреналина и кортизола как у подростков с эссенциальной АГ, так и в группе здоровых юношей и девушек.

Состояние функции эндотелия может модулировать связь между факторами риска и прогрессированием артериальной гипертензии, поэтому при оценке традиционных факторов сердечно-сосудистого риска желательно определять и состояние эндотелиальной функции.

Одним из этапов нашей работы явилось изучение структурных нарушений головного мозга у подростков с эссенциальной АГ, оценке которых в педиатрии посвящены единичные работы [Jones B.V. et al., 1997; Singhi P. et al., 2002; Prasad N. et al., 2007]. В группах пациентов с лабильной и стабильной АГ, по отношению к здоровым лицам с учетом пола и возраста, отмечались более высокие показатели средних величин линейных размеров боковых желудочков и их объема (табл.9).

Таблица 9. Разница средних показателей линейных размеров ликворосодержащих пространств головного мозга и объема боковых желудочков по данным МР-томографии между группой контроля и группами наблюдения с поправкой на пол и возраст

Примечание: р - достоверность различий с группой контроля; САП - субарахноидальное пространство

В то же время во всех группах наблюдения была отмечена клинически значимая разница средних цифр размеров субарахноидального пространства задней черепной ямки по отношению к контролю с поправкой на пол и возраст. Мы склоняемся к тому, что увеличение размеров САП окципитальной области не случайно. Авторы немногочисленных работ [Jones B.V. et al., 1997; Prasad N. et al., 2007], которые были посвящены структурным нарушениям головного мозга у детей и подростков с тяжелой АГ отмечают, что наиболее часто изменения структуры головного мозга затрагивают именно затылочно-теменную область. Мы можем предполагать, что область задней черепной ямки является наиболее чувствительной к повышению АД и именно в этой области берет свое начало развитие гипертензивная энцефалопатии. Минимальные проявления ГЭ, в виде наличия изолированного расширения боковых желудочков или САП окципитальной области в сочетании с перивентрикулярным отеком или без такового были выявлены у 49,3%, а умеренные, в виде всех трех вышеперечисленных признаков структурных нарушений головного мозга, у 24,7% подростов с эссенциальной АГ на разных этапах ее становления.

При проведении ковариационного анализа было выявлено, что показатели среднего АД за сутки и индекс времени систолического АД в ночные часы вносили значимый вклад в расширение субарахноидального пространства окципитальной области. Так, при повышении среднего АД за сутки на 1 мм рт.ст. отмечалось увеличение размеров субарахноидального пространства задней черепной ямки на 0,14 мм (95%ДИ 0,02:0,46), р=0,032), а увеличение ИВ САД в ночные часы на 1 ед измерения (%) способствовало увеличению этого же параметра на 0,09 мм (95%ДИ 0,01:0,16), р=0,028). В работах, посвященных изучению структурных нарушений головного мозга у детей и подростков с тяжелой АГ было показано, что высокое АД ведет к нарушениям в виде очаговой отечности именно в затылочной и затылочно-теменной областях головного мозга, которые полностью исчезают после назначения гипотензивной терапии и нормализации цифр АД [Jones B.V. et al., 1997; Prasad N. et al., 2007]. Наши результаты согласуются с данными этих авторов в том, что именно задняя черепная ямка- эта та структура головного мозга, которая первой реагирует на повышение АД.

В нашем исследовании мы получили интересные результаты о связи структурных нарушений головного мозга с рядом эхокардиографических параметров, таких как ММЛЖ, ИММЛЖ, ЛП. Так, при увеличении САП конвекситального пространства на 1 мм, отмечалось увеличение ММЛЖ и ИММЛЖ на 23,87г. (95%ДИ 8,06:39,68), р=0,0033) и 5,71г/м^2,7 (95%ДИ 2,02:9,4),р=0,0027) соответственно. Увеличение объема боковых желудочков на 1 мл сопровождалось увеличением размеров ЛП на 0,9 мм (95%ДИ 0,06:1,74), р=0,036). Кроме того, проведенный анализ показал, что уровень фактора Виллебранда в группе подростков с эссенциальной АГ и наличием ГЭ был значимо выше, чем в группе пациентов без структурных нарушений головного мозга на 18,83% (95%ДИ 2,39:35,28), р=0,025). Помимо увеличения фактора Виллебранда в группе подростков с ГЭ отмечались более высокие показатели МЖП и ММЛЖ (р=0,014 и р=0,01 соответственно). Анализируя полученные результаты, мы можем предположить, что, по-видимому, изменения в структуре головного мозга при АГ начинаются раньше, чем нарушения в структуре других органов-мишеней, что и служит объяснением полученных взаимосвязей. Однако, данный факт требует дальнейшего изучения для более глубокого понимания механизмов, приводящих к поражению органов-мишеней на ранних этапах формирования эссенциальной АГ.

В мировой литературе мы не встретили аналогичных работ, поэтому считаем, что полученные результаты неоднозначны и требуют дальнейшего изучения и обсуждения, что позволит найти новые решения в предупреждении поражения одного из органов-мишеней - головного мозга.

Анализируя результаты исследования в целом, мы попытались представить некоторые взаимосвязи между ФР ССЗ и поражением органов- мишеней при эссенциальной АГ в подростковом возрасте с учетом тех результатов, которые были получены в нашей работе (рис. 8).

В данном исследовании мы констатировали, что такие факторы риска ССЗ. как ожирение, отягощенная наследственность по ГБ и курение вносят значимый вклад в формирование поражения органов-мишеней.

Для оценки течения АГ при проспективном наблюдении через 6 месяцев от начала немедикаментозной терапии 177 подросткам было проведено СМАД. Нормализация суточного профиля АД у подростков с эссенциальной АГ была отмечена в 15,8%, а его улучшение в виде уменьшения средних цифр и ИВ АД всего в 10,7% случаях (табл.10).

Таблица 10. Частота встречаемости разных вариантов течения эссенциальной АГ у подростков на фоне немедикаментозной терапии

Следует отметить тот факт, что нормализация и улучшение суточного профиля АД происходило в основном у тех подростков, в семьях которых выполнялись все рекомендации, направленные на изменение образа жизни. В частности, среди этих пациентов 6 подростков бросили курить, у четверти обследованных удалось добиться снижения веса тела. Отсутствие какой-либо динамики в течение заболевания было выявлено в половине случаев. Самый высокий процент встречаемости данного типа течения заболевания был зафиксирован среди пациентов со ст. АГ (82,2% случаев, табл.10). Отрицательная динамика течения эссенциальной АГ была выявлена в 23,2% случаях. Ухудшение суточного профиля АД в группе ГБХ было зарегистрировано у 28,6% больных, из которых в 90% случаях развилась лабильная, а в 10% - стабильная форма АГ. Среди пациентов с ЛАГ, несмотря на проводимую немедикаментозную терапию, в 36,2% случаях была констатирована стабильная форма АГ. В группе пациентов со ст. АГ усугубление признаков заболевания было отмечено в 8,2% случаях, причем наряду с повышением средних цифр АД, характерных для 2 ст. АГ, у этих подростков сформировались признаки гипертрофии ЛЖ.

Рис. 8. Взаимосвязи факторов риска ССЗ с поражением органов- мишеней при эссенциальной АГ в подростковом возрасте

Один из важных фрагментов нашей работы был посвящен поиску ранних маркеров, позволяющих с высокой долей вероятности прогнозировать формирование стабильной формы эссенциальной АГ у подростков с феноменом «гипертонии белого халата» и лабильной АГ. В качестве критерия разделения на группы использовался признак регрессивного или прогрессивного течения заболевания. Для построения модели прогноза формирования стабильной эссенциальной АГ нами было отобрано 53 подростка из первой и четвертой групп вариантов течения заболевания (табл. 10). С помощью метода пошаговой логистической регрессии мы определили, что такими маркерами являются вариабельность систолического АД за сутки и его величина суточного индекса, уровень триглицеридов и фактор Виллебранда в плазме крови.

Для прогнозирования формирования заболевания была построена модель прогноза развития стабильной эссенциальной АГ [Патент РФ на изобретение №. 2306848, 2007]. При последующей проверке модели была определена чувствительность и специфичность метода, которые составили 92,3%, и 82,3% соответственно. Формула математической модели представлена в практических рекомендациях.

Таким образом, предложенная нами модель, наряду с учетом «классических факторов риска» развития эссенциальной АГ, позволяет прогнозировать риск развития данного заболевания у подростков с феноменом «гипертонии белого халата» и лабильной АГ для использования «индивидуальной» тактики ведения пациента и формирования групп повышенного риска.

Выводы

1. Среди подростков г. Томска установлена высокая распространенность основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: низкая физическая активность - 74,6%, курение - 12,6%, повышенное артериальное давление - 9,5%, избыточная масса тела - 6,1%.

2. Значимое влияние на повышение уровня артериального давления у подростков г. Томска оказывают отягощенная наследственность по гипертонической болезни, избыточная масса тела и курение.

3. Курение, избыточная масса тела и отягощенная наследственность по гипертонической болезни способствуют увеличению шанса формирования стабильной формы заболевания у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией

4. Изменения геометрии левого желудочка были выявлены у 23,1% подростков с эссенциальной артериальной гипертензией. Самая высокая частота встречаемости структурно-геометрической перестройки левого желудочка была обнаружена у подростков со стабильной АГ. Шанс формирования эксцентрической гипертрофии левого желудочка в этой группе был значимо выше, чем шанс ее формирования у пациентов с феноменом «гипертонии белого халата» и лабильной артериальной гипертензией.

5. У подростков с эссенциальной артериальной гипертензией на разных этапах становления ее становления были выявлены структурные нарушения головного мозга в виде расширения размеров его ликворосодержащих пространств, которые можно интерпретировать как ранние маркеры повреждения. Показатели среднего артериального давления за сутки и индекс времени систолического артериального давления в ночные часы вносят значимый вклад в формирование структурных нарушений головного мозга.

6. На основании ковариационного анализа показано, что ожирение, отягощенная наследственность по гипертонической болезни и курение у подростков с эссенциальной АГ вносят значимый вклад в поражение органов-мишеней.

7. У подростков с эссенциальной артериальной гипертензии на разных этапах ее становления присутствуют маркеры метаболического синдрома. Достоверные изменения уровня триглицеридов, холестерина липопротеинов очень низкой плотности, мочевой кислоты и показателя индекса инсулинорезистентности HOMA выявлены в группе пациентов со стабильной артериальной гипертензией. Значимый вклад в формирование компонентов метаболического синдрома оказывают факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как курение и отягощенная наследственность по гипертонической болезни у родственников первой линии родства.

8. При эссенциальной артериальной гипертензии в подростковом возрасте выявлено клинически значимое увеличение количества фактора Виллебранда в плазме крови. Концентрация фактора Виллебранда взаимосвязана с повышением уровня пульсового АД и отягощенной наследственностью по гипертонической болезни по линии обоих родителей.

9. Показатели уровня триглицеридов, фактора Виллебранда, вариабельности систолического артериального давления за сутки и суточный индекс систолического артериального давления являются маркерами прогноза формирования стабильной формы эссенциальной артериальной гипертензии в подростковом возрасте

Практические рекомендации

1. В связи с высокой распространенностью в популяции подростков г. Томска низкой физической активности рекомендуется первоочередное проведение популяционной профилактики именно в отношении этого фактора риска.

2. Популяционную профилактику повышенного артериального давления у юношей г. Томска рекомендуется проводить с 11-12 лет, а у девушек при сохранении повышенного артериального давления в устойчивый период полового развития.

3. Популяционную профилактику курения среди подростков г. Томска рекомендуется проводить с 11-12 лет, причем у юношей она должна быть более активной, чем у девушек; максимальные усилия целесообразно сосредоточить в группе юношей 12-14 лет и в группе девушек 13-15 лет.

4. Для наблюдения и проведения индивидуальной профилактики среди подростков с наличием двух и более основных факторов риска (повышенное артериальное давление, избыточная масса тела, курение) в Томске рекомендуется открытие двух кабинетов профилактики сердечно-сосудистых заболевании

5. Использование Регистра артериальных гипертензий у детей и подростков, позволит улучшить качество помощи детям с артериальными гипертензиями, внедрить дифференцированную диспансеризацию, реально определить потребность в современной терапевтической помощи, обеспечит преемственность в работе между НИИ кардиологии, лечебно- профилактическими учреждениями области и региона в вопросах оказания помощи детям и подросткам с артериальными гипертензиями.

6. В план обследования подростков с эссенциальной АГ необходимо включить исследование магнитно-резонансной томографии для выявления структурных нарушения головного мозга. Расширение субарахноидального пространства задней черепной ямки может являться начальным проявлением формирования гипертензивной энцефалопатии.

7. Для определения вероятности формирования эссенциальной артериальной гипертензии у подростков с феноменом «гипертонии белого халата» и лабильной артериальной гипертензией рекомендуется использование персонифицированной прогностической математической модели, для использования которой необходимо оценить у подростка содержание уровня триглицеридов и фактора Виллебранда в крови, а также по данным СМАД определить вариабельность систолического АГ за сутки и показатели его суточного индекса.

Вероятность формирования стабильной эссенциальной АГ (P) на фоне немедикаментозных методов коррекции будет равна:

F = -8,3565 +(2,4617*ТГ)+(0,0210*ФВ)+(0,4824*Std САД)+

+(-0,2762*СИ САД),

где ТГ - уровень триглицеридов, ФВ - уровень фактора Виллебранда, Std САД- стандартное отклонение систолического АД за сутки, СИ САД - суточный индекс систолического АД.

Если показатели Р более 0,5, вероятность развития стабильной эссенциальной АГ более 50% и наоборот, если значения Р менее или равны 0,5 вероятность развития последней невелика и имеющийся синдром артериальной гипертензии будет носить регрессирующий характер. Точка разделения 0,5. Чувствительность метода составила 92,3%, а специфичность 82,3%.

артериальный гипертензия сердечный сосудистый

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Распространенность артериальной гипертонии среди школьников г. Томска//Материалы 2 ежегодной сессии Кемеровского кардиологического центра «Актуальные проблемы кардиологии и сердечно - сосудистой хирургии». - Кемерово, 1998. - С. 73 (соавт. Рабцун Н.А., Мордовин В.Ф., Филиппов Г.П.).

2. Эпидемиологические аспекты артериальной гипертензии у подростков г. Томска//Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы артериальной гипертензии у подростков и молодых людей». - Санкт-Петербург, 1999. - С. 48-49. (соавт. Рабцун Н.А., Мордовин В.Ф., Филиппов Г.П.).

3. Здоровые дети в здоровых семьях: мониторинг и профилактика факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний//Труды Второго съезда врачей Сибири. - Томск, 1999. - С. 46-49. (соавт. Ковалев И.А., Кутолин К.Б., Марцинкевич Г.И., Рыжкова Л.В., Рабцун Н.А., Филиппов Г.П.).

4. Распространенность основных факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний в популяции детей и подростков г. Томска//Материалы семинара молодых ученых НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». - Томск, 2000. - С. 28-30. (соавт. Рабцун Н.А.).

5. Возрастные особенности артериального давления у школьников Томска//Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2000. - № 2. - С. 14-17. (соавт. Рабцун Н.А., Мордовин В.Ф., Филиппов Г.П., Трубачева И.А.).

6. Артериальная гипертензия у детей и подростков//В кн. Детская кардиология, под редакцией Г.П. Филиппова. - Томск, 2000. - С. 106-111. (соавт. Рабцун Н.А.).

7. Эпидемиологическая характеристика курения в популяции детей и подростков г. Томска//Сб. «Север - человек: проблемы сохранения здоровья - Всероссийская научная конференция, посвященная 25-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН. - Красноярск, 2001. - С. 119-120. (соавт. Рабцун Н.А.).

8. Особенности формирования факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний в популяции детей и подростков г. Томска//Тез. Докл. Всероссийской конференции «Факторы риска, адаптации, первичная и вторичная профилактика клинических неспецифических заболеваний». - Иваново, 2001. - С. 46-47. (соавт. Рабцун Н.А.).

9. Изучение связи полового развития и распространенности повышенного артериального давления у девушек (одномоментное популяционное исследование)//Материалы региональной научно-практической конференции «Проблемы детской кардиологии». - Томск, 2001. - С. 111. (соавт. Рабцун Н.А.).

10. Распространенность факторов риска развития сердечно - сосудистых заболеваний в популяции 11-16 - летних детей и подростков Томска//Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2003. - № 1. - С. 36-40. (соавт. Рабцун Н.А., Трубачева И.А.).

11. Вегетативный гомеостаз при артериальной гипертензии у подростков//Сб. научных трудов по итогам ЙЙЙ межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых - педиатров «Здоровье детей - наше будущее». - Томск, 2003. - С. 120-122. (соавт. Трушкина И.В.).

12. Артериальная гипертензия в детском возрасте (пособие для врачей). - Томск, 2003. - 60с. (соавт. Филиппов Г.П., Трушкина И.В.).

13. Программный комплекс «Регистр сердечно - сосудистых заболеваний у детей». Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2003611818 от 30 июля 2003, Российское агентство по патентам и товарным знакам (соавт. Ковалев И.А., Безляк В.В., Иванов С.Н., Мурзина О.Ю., Кондратьева Т.П., Кирсанова В.Н., Филиппов Г.П.).

14. Особенности липидного спектра сыворотки крови у подростков с синдромом артериальной гипертензии//Материалы Российского Национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск, 2004. - С. 386-387. (соавт. Желтоногова Н.М., Трушкина И.В.).

15. Уровень фактора Виллебранда у детей и подростков с повышенным артериальным давлением//Тез. докл. Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2004». - М.: ИД Медпрактика. - Москва, 2004. - С. 32-33. (соавт. Суслова Т.Е., Трушкина И.В., Филиппов Г.П.).

16. Суточный профиль артериального давления у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией// Там же. - С. 40-41. (соавт. Трушкина И.В., Филиппов Г.П.).

17. Особенности формирования факторов риска развития сердечно - сосудистых заболеваний у детей и подростков//В кн. Коронарная сердечная недостаточность, под редакцией Р.С. Карпова. -STT. - Томск, 2005. - С. 644-650. (соавт. Ковалев И.А., Рабцун Н.А., Филиппов Г.П.).

18. Опыт создания программного комплекса «Регистр сердечно - сосудистых заболеваний у детей». - Сибирский медицинский журнал. - 2005. - Т. 20. - № 4. - С. 80-84. (соавт. Ковалев И.А., Безляк В.В., Филиппов Г.П., Савченко В.Н., Кондратьева Т.П., Мурзина О.Ю., Свинцова Л.И., Иванов С.Н.).

19. Регистр артериальной гипертензии у детей и подростков Томска. - Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2005. - № 4. - С. 38-40. (cоавт. Ковалев И.А., Безляк В.В., Трушкина И.В., Филиппов Г.П.).

20. Суточный ритм артериального давления у подростков с синдромом артериальной гипертензии. - Педиатрия. - 2005. - № 2. - С. 20-22. (соавт. Ковалев И.А. Трушкина И.В., Филиппов Г.П.).

21. Прогнозирование течения артериальной гипертензии в подростковом периоде. - Сибирский медицинский журнал. - 2005. - Т. 20. - № 4. - С. 8-12. (соавт. Филиппов Г.П., Трушкина И.В., Безляк В.В.).

22. Особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у подростков с артериальной гипертензией в зависимости от изменения суточного профиля артериального давления. - Сибирский медицинский журнал. - 2005. - Т. 20. - №. 4. - С. 17-21. (соавт. Соколов А.А., Ковалев И.А., Трушкина И.В., Филиппов Г.П.).

23. Endotelial dysfunction in teenagers having arterial hypertension// Abstract book International Congress «Hypertension - from Korotkov to present day». - S-Petersburg, 2005. - Р. 109. (соавт. Трушкина И.В., Ковалев И.А., Суслова Т.Е., Филиппов Г.П.).

24. Фактор Виллебранда - верифицированный маркер эндотелиальной дисфункции у подростков с артериальной гипертензии// Материалы I съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - Томск, 2005. - С.17. (Трушкина И.В., Ковалев И.А., Суслова Т.Е., Филиппов Г.П.).

25. Маркеры метаболического синдрома при артериальной гипертензии у подростков// Материалы IV Всероссийского семинара памяти профессора Н.А. Белоконь «Артериальная гипертензия в детском возрасте». - Сибирский медицинский журнал - 2005. - Т. 20. №3. - С. 97-98. (соавт. Трушкина И.В., Филиппов Г.П.).

26. Гиперурикемия у подростков с повышенным артериальным давлением// там же. - С.102-103. (соавт. Трушкина И.В., Филиппов Г.П.).

27. Активность симпатоадреналовой системы при артериальной гипертензии у подростков. - там же. - С. 103. (соавт. Трушкина И.В., Филиппов Г.П., Сафронов А.Д.).

28. Поражение органов-мишеней при эссенциальной АГ у подростков// Тез. докл. V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - М.: Издательство «ОВЕРЛЕЙ». - Москва, 2006. - С. 88-89. (соавт. Ковалев И.А., Усов В.Ю., Трушкина И.В., Плотников М.П.).

29. Прогнозирование развития артериальной гипертензии у подростков с вегетативной дисфункцией. - там же С.91. (соавт. Трушкина И.В., Безляк В.В., Филиппов Г.П.).

30. Иммунно-метаболические аспекты формирования дисфункции эндотелия у подростков и лиц молодого возраста с отягощенной по атеросклерозу наследственностью и артериальной гипертензией Там же С. 171. (соавт. Ковалев И.А., Суслова Т.Е., Марцинкевич Г.И., Филиппов Г.П.).

31. Особенности формирования факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у детей и подростков г. Томска. - там же. - С. 178-179. (соавт. Ковалев И.А., Филиппов Г.П.).

32. Артериальная гипертензия у детей и подростков (учебное пособие). - Томск: STT, 2006. - 134с. Рекомендовано УМО по медицинскому по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России № 609 от 30.10.2006 года (соавт. Трушкина И.В., Филиппов Г.П., Ковалев И.А.).

33. Endothelial dysfunction in teenagers having arterial hypertension// Abstract boor sixteenth European Meeting on Hypertension. - Madrid, 2006. - P.331. (соавт. Трушкина И.В.).

34. Циркадный профиль артериального давления у подростков с первичной артериальной гипертензией// Тез. докл. Всероссийского конгресса «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине». - Москва, 2007. - С. 85. (соавт. Трушкина И.В., Филиппов Г.П.).