Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

Эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких в исправительных учреждениях ФСИН России

14.00.26 - фтизиатрия

доктора медицинских наук

Кононец Александр Семенович

Москва - 2008

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (директор - заслуженный деятель науки Российской Федерации, член-корреспондент РАМН, профессор В.В. Ерохин) и в ФСИН России (директор - действительный государственный советник юстиции Российской Федерации 1 класса - Ю.И. Калинин).

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич,

заслуженный деятель науки Российской Федерации, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ерохин Владислав Всеволодович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор - З.Х. Корнилова;

доктор медицинских наук, профессор - Б.С. Кибрик;

доктор медицинских наук, профессор - В.А.Стаханов.

Ведущая организация:

НИИ фтизиопульмонологии им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита состоится « » 2009 г. в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при государственном учреждении «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза Российской академии медицинских наук» (107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИТ РАМН

Автореферат разослан «___» ___________ 200 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

заслуженный деятель науки Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Фирсова В.А.

туберкулез лекарственный исправительный легкое

Общая характеристика работы

Актуальность исследования.Лекарственно-устойчивый туберкулез легких - это заболевание, при котором у больного в мокроте выявляются штаммы микобактерий туберкулеза (МБТ), устойчивые к действию противотуберкулезных препаратов (ПТП). Лекарственно-устойчивый туберкулез легких является тяжелым и очень опасным инфекционным заболеванием с высоким риском летального исхода и высоким уровнем эпидемической опасности.

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в учреждениях Федеральной службы исполнения наказаний (ФСИН России) остается напряженной, несмотря на значительные успехи в снижении заболеваемости и смертности, однако в последние годы на первый план выдвигается проблема заболевания контингентов ФСИН России туберкулезом легких с выделением МБТ, устойчивых к ПТП. Так, в начале 80-х годов прошлого столетия первичная лекарственная устойчивость МБТ у больных туберкулезом легких не превышала 5 - 8%, при этом устойчивость отмечалась к 1-2, реже к 3 препаратам. В настоящее время более 17% больных туберкулезом легких с впервые установленным диагнозом, выделяют лекарственно-устойчивые штаммы МБТ к 3 и более препаратам, в том числе и множественно-лекарственные устойчивые (МЛУ) штаммы МБТ [Какорина Е.П., Михайлова Л.А., Михайлова Ю.В. и др., 2006; Шилова М.В., 2007].

Применяемые в настоящее время стандартные режимы химиотерапии у больных с впервые выявленным заболеванием и рецидивами деструктивного туберкулеза легких (режимы I и IIа по приказу Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109), до получения данных о лекарственной устойчивости, ориентированы на пациентов, выделяющих чувствительные к противотуберкулезным препаратам МБТ. В то же время у этой категории больных в настоящее время имеется высокий риск развития лекарственной устойчивости МБТ, и для них предусмотрен IIб режим химиотерапии, который еще практически не применяется в учреждениях ФСИН России.

В случае установления лекарственно-устойчивого туберкулеза стратегия лечения пациента должна быть изменена как можно раньше с назначением резервных препаратов [Рабухин А.Е., 1970; Хоменко А.Г., 1980, 1898; Чуканов В.И., 1997; Мишин В.Ю., 2001; Espinal M.A., Kim S.J., Suarez P.G. et al., 2000; Iseman M.D., 2002; и др.]. Поэтому одной из важных проблем современной фтизиатрии является повышение эффективности лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, что имеет не только клиническое, но и эпидемическое значение, т.к. сокращает резервуар и предотвращает распространение туберкулезной инфекции, устойчивой к противотуберкулезным препаратам, не только в исправительных учреждениях ФСИН России, но и среди населения Российской Федерации.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в исправительных учреждениях ФСИН России.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и спектр первичной и вторичной устойчивости МБТ к основным и резервным противотуберкулезным препаратам в различных группах больных туберкулезом легких (впервые выявленные, рецидивы, хроническое течение заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

2. Изучить особенности клинических проявлений туберкулеза легких при различном спектре лекарственной устойчивости МБТ у исследуемых групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хроническое течение заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

3. Изучить эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хроническое течение заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

4. Разработать и обосновать тактику лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

5. Изучить патоморфологическую характеристику туберкулеза легких и основные причины смерти больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ контингентов исправительных учреждений ФСИН России.

Научная новизна:

1. В работе впервые изучена частота и спектр устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам, структура первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ у различных групп больных туберкулезом легких (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

2. Впервые изучены особенности клинических проявлений лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

3. Впервые изучена эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

4. Впервые изучены основные причины смерти и патоморфологическая характеристика клинических форм у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в исправительных учреждениях ФСИН России.

Практическая значимость работы

1. Впервые среди больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких исправительных учреждений ФСИН России выделены группы пациентов с устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

2. Впервые обосновано применение IIб стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулеза легких в исправительных учреждениях ФСИН России.

3. Впервые разработана рациональная тактика индивидуализированной химиотерапии у больных туберкулезом легких с устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов в исправительных учреждениях ФСИН России.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных туберкулезом легких в исправительных учреждениях ФСИН России выявляется высокая частота как первичной, так и вторичной лекарственной устойчивости МБТ, при этом также отмечается высокий уровень устойчивости к отдельным противотуберкулезным препаратам.

2. Клинические проявления впервые выявленного туберкулеза легких у более одной трети больных характеризуются распространенными деструктивными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем первичной полирезистентности и МЛУ МБТ. В этих случаях I стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) является малоэффективным.

3. IIб стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких является наиболее эффективным режимом при лечения пациентов с первичной полирезистентностью и МЛУ МБТ.

4. Клинические проявления рецидивов туберкулеза легких у более двух третей пациентов характеризуются распространенными деструктивными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем вторичной полирезистентности и МЛУ МБТ. В этих случаях IIа стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин) является неэффективным.

5. IIб стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) у больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких является наиболее эффективным режимом при лечения пациентов с полилирезистентностью и МЛУ МБТ.

6. Клинические проявления деструктивного туберкулеза легких с МЛУ МБТ зависят от спектра лекарственной устойчивости, при этом у больных с МЛУ к основным противотуберкулезным препаратам режим химиотерапии комбинацией резервных препаратов является эффективным, а у больных с МЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов прогноз заболевания неблагоприятный.

7. Основными причинами смерти больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких является тяжелое прогрессирующее течение заболевания, часто осложняющееся легочным кровотечением и отеком головного мозга, при этом доминируют фиброзно-кавернозный туберкулез легких, казеозная пневмония, диссеминированный туберкулез легких и генерализованный туберкулез.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы противотуберкулезных учреждений ФСИН России и используются в учебном процессе преподавания студентам и последипломном образовании врачей на факультете пенитенциарной медицины Московского государственного медико-стоматологического университета.

Результаты исследования оформлены в виде методических рекомендаций ФСИН России «Химиотерапия впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких и больных с рецидивами деструктивного туберкулеза в учреждениях ФСИН России» (Москва, 2006).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на:

VII Международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) (Москва, 2005);

Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» (Санкт-Петербург, 2005);

XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005);

Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких» (Москва, 2006);

XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2006);

VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007);

XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007);

XXXIX Международном конгрессе Союза борьбы с туберкулезом и болезням легких (Кейптаун, Южная Африка, 2007).

Результаты исследования опубликованы в 47 научных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 254 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. В диссертации представлены 60 таблиц, 65 рисунков и 3 диаграммы. Список литературы включает 346 источников отечественных и зарубежных авторов.

Содержание работы

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования. Настоящая работа проводилась в противотуберкулезных больницах мужских исправительных учреждений Воронежской, Ивановской и Нижегородской областей.

Для выполнения поставленных задач было обследовано 545 ВИЧ-отрицательных взрослых мужчин в возрасте от 20 до 62 лет, страдающих различными формами туберкулеза легких. Среди 545 взрослых мужчин, больных туберкулезом, было 149 (27,3%) больных различными формами впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких, 120 (22%) впервые выявленных больных туберкулезом легких, находящихся на лечении I и IIб режимами химиотерапии, 127 (23,3%) с рецидивом заболевания и 149 (27,3%) больных деструктивным туберкулезом легких на индивидуальном режиме химиотерапии (из них 86 (15,8%) с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и давностью заболевания от 3 до 8 лет).

Всем больным в условиях стационара проводилось детальное клинико-рентгенологическое обследование. Применялись как обязательные (клиническое обследование больного, бактериоскопическое и бактериологическое исследование мокроты, рентгенологическое исследование, общий анализ крови и мочи), так и дополнительные и факультативные методы (углубленное рентгенологическое исследование, исследование функций печени и почек, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, ЖКТ).

Химиотерапия проводилась в соответствии с приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109, при этом особое внимание уделялось сравнительной эффективности различных режимов химиотерапии в интенсивную фазу лечения.

Анализ летальных случаев проведен по материалам вскрытий умерших от фиброзно-кавернозного лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, при этом материалом для анализа послужили результаты патологоанатомического изучения легких и других внутренних органов. За основу патоморфологического распределения больных принята классификация клинико-анатомических форм туберкулеза, утвержденная приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109.

При статистической обработке материала учитывались средние величины и их ошибки. Вычисление достоверности качественных различий проводили методом сравнения по процентам, т.е. определяли величину отношения разности в частоте исследуемого показателя в сравниваемых группах и ее ошибок [Гублер Е.В., 1978].

Результаты исследования

Показатель заболеваемости туберкулезом легких в ФСИН России с 1999 г. по 2006 годы снизился с 3137 до 1387 на 100 тыс., а показатель смертности, за этот период времени, - с 238 до 79 на 100 тыс., т.е. соответственно: в 2,3 и 3 раза (р<0,05). Однако за последние 5 лет отмечается рост числа больных туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью на 14% (МЛУ на 4,1%), которая в 2006 году составила - 46,5% (МЛУ - 19,0%). Увеличилась также и вторичная лекарственная устойчивость (ЛУ) на 10% (МЛУ на 5%), которая в 2006 году составила - 51,5% (МЛУ - 26%). При этом устойчивость к стрептомицину выявлялась у 78% пациентов, рифампицину - у 66%, изониазиду - у 62%, этамбутолу - у 56%, канамицину - у 40%, протионамиду - у 33,4%, офлоксацину - у 23%, ПАСК - у 23% и капреомицину - у 12%.

Таким образом, высокий уровень, как первичной, так и вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ), диктует необходимость совершенствования режимов химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких.

Эффективность I стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин/этамбутол) изучены у 149 мужчин с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких и бактериовыделением в возрасте 20 - 62 года. Диссеминированный туберкулез легких был диагностирован у 16 (10,7%) больных, очаговый - у 9 (6,0%), инфильтративный - у 102 (68,4%), казеозная пневмония - у 9 (6,0%), туберкулема - у 2 (1,3%) и кавернозный - у 11 (7,4%).

Лекарственно-чувствительные штаммы МБТ были выделены у 33,1% и лекарственно-устойчивые - у 66,9%. Монорезистентность отмечалась у 16,2% больных, полирезитентность - у 30,1% и множественная лекарственная устойчивость МБТ (МЛУ) - у 20,6% больных.

Ретроспективный анализ эффективности интенсивной фазы химиотерапии у 149 впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких выявил 3 группы пациентов.

1-ю группу составили 111 (74,5%) больных, у которых к концу 3 месяца химиотерапии было установлено прекращение бактериовыделения. Во 2-ю группу вошли 29 (19,5%) больных с сохраняющимися положительными результатами микроскопии мазка мокроты и в 3-ю группу - 9 (6%) вошли пациенты, у которых на фоне не прекращающегося бактериовыделения и деструктивных изменений в легких установлено прогрессирование туберкулезного процесса в легких. При этом у 33 из 37 больных, с сохраняющимся бактериовыделением после интенсивной фазы лечения, I стандартный режим химиотерапии вел к появлению лекарственной устойчивости МБТ к большему числу противотуберкулезных препаратов (ПТП).

Основными причинами замедленной динамики и неэффективности I режима химиотерапии в интенсивную фазу лечения являются: распространенные деструктивные формы туберкулеза легких, массивное бактериовыделение и появление лекарственной устойчивости с развитием полирезистентности и МЛУ МБТ.

В соответствии с задачами диссертационной работы проведено исследование по определению эффективности применения IIб режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, празинамид, этамбутол, канамицин и фторхинолоны) у 60 мужчин с деструктивным туберкулезом легких и с бактериовыделением, в возрасте 20 - 62 лет (1-я группа). Из группы фторхинолонов использовались ломефлоксацин или левофлоксацин, зарегистрированные в Российской Федерации как противотуберкулезные препараты и разрешенные для лечения туберкулеза в течение трех месяцев [Справочник Видаля «Лекарственные препараты в России» 2006, 2007]. В сравнении с I режимом химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) у 60 пациентов с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких в том же возрасте (2-я группа).

Больные в наблюдаемых группах были идентичны по половым, возрастным и клинико-рентгенологическим параметрам. Первичная лекарственная устойчивость МБТ установлена в 43,3% случаев у больных 1-й группы (монорезистентность - 6,7%, полирезистентность - 13,3% и МЛУ - 23,3%). У больных 2-й группы первичная ЛУ отмечалась в 46,7% (монорезистентность - 10%, полирезистентность - 16,7% и МЛУ - 20%).

Частота и сроки прекращения бактериовыделения, подтвержденного методом посева мокроты, у больных в наблюдаемых группах представлены в табл. 1.

Таблица 1

Группа больных	Число больных	Сроки прекращения бактериовыделения (мес.)	Число больных с МБТ+ через 6 мес.
		3	6
1-я	Абс. 60 % 100	56 93,3±3,2	4 6,7±3,2	- -
2-я	Абс. 60 % 100	38 63,3±6,2	6 10,0±3,9	16 26,7±3,3

Как следует из табл. 1 через 3 месяца интенсивной фазы химиотерапии прекращение бактериовыделения у больных 1-й группы было установлено в 93,3% случаев, у больных 2-й - в 63,3%, что на 30% меньше (р<0,05). После получении данных лекарственной чувствительности МБТ и коррекции химиотерапии через 6 месяцев все больные 1-й группы прекратили бактериовыделение, а у больных 2-й группы этот показатель составил всего 73,3%.

Следует отметить, что после коррекции химиотерапии у 22 (36,7%) больных 2-й группы, с продолжающим бактериовыделением, через 3 месяца интенсивной фазы лечения, удалось добиться прекращение бактериовыделения только у 4 пациентов. У 16 (26,7%) больных бактериовыделение сохранялось и через 6 месяцев, несмотря на коррекцию хиомиотерапии, проведенную с учетом полученных данных лекарственной устойчивости МБТ. Это говорит о том, что коррекция химиотерапии может иметь положительный эффект через 3 месяца после начала лечения, при получении результатов первичной лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ стандартным непрямым методом абсолютных концентраций.

За указанный период лечения при применении I режима химиотерапии уже формируется вторичная лекарственная устойчивость, а последующая коррекция химиотерапии является не вполне адекватной, и это определяет низкую эффективность всего основного курса лечения.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных в наблюдаемых группах по методу посева мокроты, в зависимости от первичной лекарственной чувствительности МБТ, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Группа больных	Характер начальной ЛЧ МБТ	Число больных с МБТ+	Число больных с МБТ- через 3 мес.	Число больных с МБТ+ через 3 мес.
1-я	ЛЧ	Абс. 34 % 100	34 100,0	- -
	Монорезистентность	Абс. 4 % 100	4 100,0	- -
	Полирезистентность	Абс. 8 % 100	8 100,0	- -
	МЛУ	Абс. 14 % 100	10 71,4	4 28,6
2-я	ЛЧ	Абс. 30 % 100	30 100,0	- -
	Монорезистентность	Абс. 6 % 100	6 100,0	- -
	Полирезистентность	Абс. 11 % 100	2 18,2	9 81,9
	МЛУ	Абс.13 % 100	- -	13 100,0

Как показано в табл. 2 применение IIб режима химиотерапии позволяет в интенсивную фазу лечения через 3 месяца полностью добиться прекращения бактериовыделения при лекарственной чувствительности, моно- и полирезистентности и у 10 из 14 (71,4%) пациентов - МЛУ МБТ. В то же время применение I режима химиотерапии позволяет полностью добиться прекращение бактериовыделения только при лекарственной чувствительности и монорезистентности, а при полирезистентности только у 2 из 11 (18,2%) пациентов и ни в одном случае при МЛУ МБТ.

Частота и сроки закрытия каверн (CV) в легких у больных в наблюдаемых группах представлены в табл. 3.

Таблица 3

Группа больных	Число больных с CV+	Закрытие CV (мес.)	Число больных с CV+ через 6 мес.
		4	6
1-я	Абс. 60 % 100	34 56,7±6,3	5 8,3±3,6	11 18,3±5,0
2-я	Абс. 60 % 100	28 46,7±6,4	10 16,6±4,8	22 36,7±6,2

Как следует из табл. 3 у больных 1-й группы через 4 месяца число пациентов с закрытием каверн в легких составило 73,3% и через 6 месяцев - 81,7%. В то время как у больных 2-й группы закрытие каверн в легких в эти сроки наблюдения составляло, соответственно: 46,7% и 63,3% (р<0,05).

Побочные реакции на ПТП у больных 1-й группы установлены у 10 из 60 (16,7±4,8%), и у больных 2-й - у 12 из 60 (20,0±5,1%) (р>0,05). Все побочные реакции носили устранимый характер и купировались применением патогенетических методов лечения.

Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность IIб режима химиотерапии и его хорошую переносимость при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с высоким риском развития лекарственной устойчивости МБТ.

Для выполнения задач, поставленных в этом исследовании, нами обследовано 127 больных мужчин с различными клиническими формами рецидива деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением, в возрасте от 20 до 62 лет, которые были разделены на 3 группы.

Первую группу составили 42 больных, которые лечились IIб режимом химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон, канамицин и протионамид), во 2-ю группу вошли 33 больных, получающих IIа режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин), в 3-ю группу были включены 52 больных с рецидивом туберкулеза легких, которые ранее проходили основной курс лечения в период нахождения в исправительных учреждениях, и на которых сохранились истории болезни, где имелись сведения об определенной лекарственной устойчивости МБТ при первичном заболевании. При этом режим химиотерапии состоял из комбинации 4-5 ПТП, с сохраненной чувствительностью МБТ.

Больные в наблюдаемых группах были сопоставлены по половым, возрастным и клинико-рентгенологическим параметрам. Первичная (начальная) лекарственная устойчивость установлена в 100% случаев у больных 1-й группы (монорезистентность - 20,7%, полирезистентность - 48,3% и МЛУ - 31%), в 87,5% (монорезистентность - 16,7%, полирезистентность - 45,9% и МЛУ - 25%), также в 100% и у 2-й группы больных (монорезистентность - 11,4%, полирезистентность - 27,2% и МЛУ - 61,4%).

Частота и сроки прекращения бактериовыделения, определенного методом посева мокроты, в наблюдаемых группах представлена в табл. 4.

Таблица 4

Группа больных	Число больных с МБТ+	Сроки прекращения бактериовыделения (мес.)	Число больных с МБТ+ через 6 мес.
		3	6
1-я	Абс. 29 % 100	25 86,2±6,4	4 13,8±6,4	- -
2-я	Абс. 24 % 100	6 25,0±8,8	14 56,3±9,9	4 16,7±7,6
3-я	Абс. 44 % 100	3 6,8±3,8	23 52,3±7,5	18 40,9±7,4

Как следует из табл. 4 через 3 месяца интенсивной фазы химиотерапии прекращение бактериовыделения у больных 1-й группы было установлено в 86,2% случаев, у больных 2-й группы - в 25% и у больных 3-й группы - в 6,8%, соответственно на 60,2% и 79,4% меньше (р<0,05). Низкая эффективность химиотерапии у больных 3-й группы, обусловлена тем, что химиотерапия назначалась с учетом лекарственной чувствительности, полученной при первичном заболевании (2 - 4 года назад), что не отражает настоящую устойчивость при рецидиве заболевания, в виду возможности заражения МБТ с новой лекарственной устойчивостью.

После получения данных о лекарственной устойчивости МБТ и проведения коррекции химиотерапии, все больные 1-й группы прекратили бактериовыделение через 6 месяцев, у больных 2-й группы прекращение бактерииовыделения составило 83,3%, у больных 3-й группы - 59,1%.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных в наблюдаемых группах, подтвержденного методом посева мокроты в зависимости от лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ, представлены в табл. 5.

Таблица 5

Группа больных	Характер начальной ЛЧ МБТ	Число больных с МБТ+	Число больных с МБТ- через 3 мес.	Число больных с МБТ+ через 3 мес.
1-я	Монорезистентность	Абс. 6 % 100	6 100,0	- -
	Полирезистентность	Абс. 14 % 100	14 100,0	- -
	МЛУ	Абс. 9 % 100	5 55,5	4 44,5
2-я	ЛЧ	Абс. 3 % 100	3 100,0	- -
	Монорезистентность	Абс. 4 % 100	4 100,0	- -
	Полирезистентность	Абс. 11 % 100	9 81,2	2 18,8
	МЛУ	Абс. 6 % 100	- -	6 100,0
3-я	Монорезистентность	Абс. 5 % 100	5 100,0	- -
	Полирезистентность	Абс. 12 % 100	4 33,3	8 66,7
	МЛУ	Абс. 27 % 100	- -	27 100,0

Как показано в табл. 5 применение IIб режима химиотерапии позволяет в интенсивную фазу лечения через 3 месяца полностью добиться прекращения бактериовыделения при моно- и полирезистентности и у 5 из 10 (55,5%) пациентов с МЛУ МБТ. Применение IIа режима химиотерапии позволяет полностью добиться прекращение бактериовыделения только при лекарственной чувствительности и монорезистентности, при полирезистентности у 9 из 11 (81,2%) пациентов и ни в одном случае при МЛУ МБТ. Применение режима химиотерапии, основанного на данных лекарственной чувствительности, полученной при первичном заболевании, позволяет добиться прекращение бактериовыделения только при монорезистентности, при полирезистентности у 4 из 12 (33,3%) пациентов и ни в одном случае при МЛУ МБТ.

Следует отметить, что в 1-й группе больных, получавших в интенсивную фазу лечения IIб режим химиотерапии, развитие лекарственной устойчивости МБТ к ПТП произошла у 3 из 29 (10,3%) пациентов. В то время как у больных 2-й группы, получавших в интенсивную фазу лечения IIа режим химиотерапии, выявлено развитие лекарственной устойчивости МБТ к ПТП у 9 из 24 пациентов (37,5%), у больных 3-й группы режим химиотерапии был основан на данных лекарственной чувствительности МБТ, полученной при первичном заболевании, развитие лекарственной устойчивости МБТ к ПТП была выявлена у 13 из 44 (29,6%) пациентов.

Таким образом, развитие лекарственной устойчивости МБТ к ПТП у больных рецидивами туберкулеза легких происходит при неэффективных IIа и режимах химиотерапии, основанных на данных лекарственной чувствительности МБТ, полученных при первичном заболевании, IIб режим химиотерапии у этих больных является наиболее оптимальным.

Частота и сроки закрытия каверн (CV) в легких у больных в наблюдаемых группах представлены в табл. 6.

Таблица 6

Группа больных	Число больных с CV+	Сроки закрытия CV (мес.)	Число больных с CV+ после 6 мес.
		4	6
1-я	Абс. 30 % 100	14 46,79,1*	14 46,79,1	2 6,64,5*
2-я	Абс. 25 % 100	4 16,07,3*	12 48,010,1	9 36,09,6*
3-я	Абс. 50 % 100	4 8,03,8*	16 32,06,5	30 60,06,9*
Всего	Абс. 105 % 100	22 21,03,9	42 40,04,8	41 39,14,7

Как следует из табл. 6, закрытие каверн в легких у больных 1-й группы через 4 месяца лечения произошло в 46,7%, во второй группе - у 16% больных, т.е. в 2,9 раза меньше (p<0,05). Использование режимов химиотерапии на основании данных лекарственной устойчивости, полученных при первичном заболевании (в 3-й группе), позволило достигнуть закрытие каверн в легких через 4 месяца лишь у 8% больных.

Через 6 месяцев лечения закрытие каверн в 1-й группе отмечено у 93,4% больных, во второй группе - у 64% больных, что свидетельствовало о более высокой эффективности (по данному критерию) режима IIб химиотерапии по сравнению с IIа режимом химиотерапии (p<0,05). В 3-й группе закрытие каверн в легких через 6 месяцев лечения было достигнуто у 40% больных.

Побочные реакции на ПТП при проведении IIб режима химиотерапии у больных 1-й группы наблюдались у 8 (19,0±6,05%) человек, при IIа режиме химиотерапии у больных 2-й группы - у 7 (21,2±7,11%) пациентов, т.е. побочные реакции на ПТП при обоих режимах лечения встречались с одинаковой частотой. В 3-й группе при применении режимов химиотерапии, основанных на результатах предыдущих исследованиях лекарственной чувствительности МБТ, побочные реакции на ПТП наблюдались у 19 (36,56,67%) больных, это связано с назначением большего количества резервных ПТП для лечения заболевания в данной группе.

В 1-й группе только у 2 (4,8%) пациентов, а во второй - у 1 (3%) больного побочные реакции носили неустранимый характер (неврит слухового нерва). В 3-й группе неустранимые побочные реакции выявлялись у 15 (28,8%) пациентов (чаще гепатотоксические, нефротоксические и нейротоксические эффекты). Остальные побочные реакции во всех трех группах носили устранимый характер.

Таким образом, проведенное исследование по изучению эффективности IIб режима химиотерапии показало его высокую эффективность и низкую частоту побочных реакций в интенсивную фазу химиотерапии при лечении больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких с высоким риском развития лекарственной устойчивости МБТ.

Эффективность индивидуализированных режимов химиотерапии изучены у 149 взрослых мужчин, больных различными формами деструктивного туберкулеза легких, выделяющих МЛУ МБТ, в возрасте от 20 до 62 лет.

Спектр МЛУ МБТ у наблюдаемых больных туберкулезом легких с МЛУ (M±m) представлен в табл. 7.

Таблица 7

Число больных	Спектр МЛУ
	HR+S	HR+S+ K	HR+SE+ K	HR+SE+ KPt	HR+SE+ KPtFq	HR+SE+KPt (Cs/Cap)
Абс. 149 % 100	45 30,2±3,8	25 16,8±3,1	30 20,1±3,3	14 9,4±2,4	19 12,8±2,7	16 10,7±2,5

Примечание: H - изониазид, R - рифампицин, S - стрептомицин, K - канамицин, E - этамбутол, Pt - протионамид, Fq - фторхинолон, Cs - циклосерин, Cap - капреомицин.

Как видно из таб. 7, МЛУ МБТ в сочетании с основными ПТП (изониазидом, рифампицином и стрептомицином) встречалась у 30,2% больных и МЛУ в сочетании с основными и резервными ПТП - у 69,8% пациентов.

Чаще всего МЛУ МБТ сочеталась с устойчивостью к канамицину в 66,8% случаев, к протионамиду - в 32,9%, фторхинолонам - в 12,8%, к циклосерину или капреомицину - в 10,7% случаев.

Следовательно, спектр устойчивости МБТ при сочетании изониазида и рифампицина с другими ПТП разнообразен и требует более тщательного подбора химиотерапии не для всей группы больных, а по конкретному случаю в зависимости от спектра лекарственной устойчивости МБТ.

Преобладающей клинической формой у больных деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ был фиброзно-кавернозный туберкулез легких в 57,7% случаев. Далее с убывающей частотой встречались: диссеминированный и инфильтративный туберкулез (14,8%) и казеозная пневмония (12,7%).

У больных при МЛУ МБТ к изониазиду, рифампицину и аминогликозидам в 95,7% случаев инфильтрация в легких распространялась в пределах 1-2 долей с преобладанием каверн до 4 см в диаметре у 65,7% пациентов. Следует отметить, что у 117 (78,5%) пациентов процесс в легких был двусторонний, что в основном было связано с очагами бронхогенного обсеменения, у 32 (21,5%) больных процесс был односторонним, с умеренно выраженными клиническими проявлениями болезни.

В то время как у больных при МЛУ МБТ в сочетании с лекарственной устойчивостью к основным и резервным ПТП поражалось, как правило, 2-3 и более долей с размером каверн более 6 см в 84,8% случаев. Клинические проявления в этих случаях сопровождались выраженным синдромом интоксикации и бронхолегочными проявлениями болезни.

Химиотерапия таким больным проводилась по индивидуализированным режимам с учетом лекарственной устойчивости МБТ к ПТП для каждого конкретного случая. Длительность интенсивной фазы химиотерапии определялась сроками прекращения бактериовыделения. В фазу продолжения лечения использовались не менее трех ПТП, к которым сохранилась чувствительность МБТ.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных туберкулезом легких, выделяющих МЛУ МБТ при лечении резервными ПТП, подтвержденного методом посева мокроты на питательные среды представлены в табл. 8.

Таблица 8

Спектр МЛУ	Число больных	Сроки прекращения бактериовыделения (мес.)	Число больных с МБТ+ через 12 мес.
		6	12
HR+S	Абс. 45 % 100	45 100,0	- -	- -
HR+S+K	Абс. 25 % 100	25 100,0	- -	- -
HR+SE+K	Абс. 30 % 100	18 60,0±8,9	12 40,0±8,9	- -
HR+SE+KPt	Абс. 14 % 100	4 28,6±12,1	7 50,0±13,3	3 21,4±10,9
HR+SE+KPtFq	Абс. 19 % 100	- -	3 15,8±8,4	16 84,2±8,4
HR+SE+KPt (Cs/Cap)	Абс. 16 % 100	- -	- -	16 100,0
Всего	Абс. 149 % 100	92 61,7±4,0	22 14,8±2,9	35 23,5±3,5

Как следует из табл. 8, при МЛУ МБТ в сочетании со стрептомицином или канамицином используемый режим химиотерапии резервными ПТП позволил добиться прекращения бактериовыделения к 6 месяцу лечения в 100% случаев. При МЛУ МБТ в сочетании со стрептомицином, этамбутолом и канамицином прекращения бактериовыделения удалось добиться через 12 месяцев. При МЛУ в сочетании с устойчивостью к основным ПТП, канамицину и протионамиду прекращение бактериовыделения через 12 месяцев отмечалось у 78,6±10,9% (у 11 из 14) пациентов. При МЛУ к основным ПТП в сочетании с канамицином, протионамидом и фторхинолонами прекращения бактериовыделения через 12 месяцев химиотерапии удалось добиться только у 15,8±8,3%.(у 3 из 19) больных. При МЛУ к основным ПТП в сочетании с канамицином, протионамидом и циклосерином и/или капреомицином прекращения бактериовыделения не было ни в одном проценте случаев.

Таким образом, химиотерапия резервными ПТП является эффективной у больных с МЛУ только в сочетании с устойчивостью к основным ПТП. По мере появления дополнительной лекарственной устойчивости к резервным препаратам эффективность лечения снижается. При появлении лекарственной устойчивости дополнительно к канамицину и протионамиду еще возможна высокая эффективность химиотерапии с применением резервных препаратов, к которым сохранена чувствительность.

При появлении лекарственной устойчивости дополнительно к фторхинолонам, циклосерину и/или капреомицину, эффективность лечения крайне низкая или полностью отсутствует.

Закрытие каверн в легких через 6 месяцев химиотерапии наблюдалось только при МЛУ МБТ у 26,7% больных, в сочетании с устойчивостью к основным ПТП (изониазиду, рифампицину, стрептомицину и/или этамбутолу) у 16% больных и с устойчивостью к канамицину и/или протионамиду у 10% больных.

При МЛУ МБТ к основным ПТП (изониазиду, рифампицину, стрептомицину и/или этамбутолу) и канамицину используемый режим химиотерапии резервными препаратами позволил добиться закрытия каверн в легких к 12 месяцу лечения в 91,1±4,2% (у 41 из 45 больных), 88,0±6,4% (у 22 из 25 больных и 70,0±8,3% (у 21 из 30 больных) случаев соответственно.

При МЛУ к основным ПТП в сочетании с устойчивостью к канамицину, протионамиду и фторхинолонам и/или к циклосерину, капреомицину ни в одном проценте случае не было отмечено закрытия каверн в легких.

Таким образом, оценка эффективности химиотерапии по прекращению бактериовыделения у больных туберкулезом легких с ЛУ МБТ должна проводиться с учетом конкретного спектра лекарственной устойчивости МБТ как к основным, так и к резервным препаратам.

Побочные реакции на резервные ПТП, клиническими и лабораторными методами были установлены у 66 (44,3±4,0%) из 149 пациентов. Применение комплексного патогенетического лечения и непродолжительные перерывы в лечении позволили у 56 (84,8%) из 66 больных устранить побочные реакции на резервные ПТП и продолжить лечение, не изменяя назначенного режима химиотерапии.

Таким образом, в клинических условиях выявление МЛУ МБТ в сочетании с устойчивостью к резервным ПТП определяет новое качественное состояние больных как в плане течения заболевания, так и в плане дальнейшего проведения химиотерапии этой категории пациентов. В связи с этим с клинической точки зрения мы считаем, что классификация МЛУ МБТ должна подразделяться на 2 основные группы:

· 1-я группа - МЛУ МБТ в сочетании с устойчивостью с основными ПТП;

· 2-я группа - МЛУ МБТ в сочетании с устойчивостью с основными и резервными ПТП.

Больные, относящиеся к 1-й группе, имеют лучший клинический прогноз, как в плане проведения эффективной химиотерапии, так и в плане подготовки к хирургическому лечению, поскольку к больным данной группы возможно применение чувствительных резервных ПТП.

Больные, относящиеся ко 2-й группе, имеют более неблагоприятный прогноз, и их лечение вызывает определенные трудности, т.к. резерва ПТП у них нет.

В настоящем исследовании проанализированы протоколы вскрытий 72 мужчин, умерших от туберкулеза. Средний возраст составил 38,1 лет и средняя длительность заболевания 6,4 года.

По формам туберкулеза случаи распределены следующим образом: фиброзно-кавернозный туберкулез легких - 28 случаев (38,9%), казеозная пневмония - 20 случаев (27,7%), диссеминированный туберкулез легких и генерализованный туберкулез - по 12 случаев (по 16,7%). Из выше перечисленных, у 10 умерших развился генерализованный туберкулез, а у двух - диссеминированный туберкулез легких.

Общий анализ непосредственных причин смерти (без учета форм туберкулеза) показал, что самым частым смертельным осложнением являлось прогрессирование туберкулезного процесса (60 умерших, 83,3%).

При фиброзно-кавернозном туберкулезе легких (28 человек) наиболее частой причиной смерти являлось прогрессирование туберкулеза (22 человека, 78,6%), на втором месте - гемаспирация при легочном кровотечении (4 человека, 14,2%), далее - уремия отмечена у 2 умерших (7,2%).

У умерших от казеозной пневмонии (20 человек) прогрессирование туберкулеза привело к летальному исходу в 95% случаев (19 человек), 1 больной погиб от легочного кровотечения с гемаспирацией (5%).

При диссеминированном туберкулезе легких в 100% случаев непосредственной причиной смерти явилось прогрессирование туберкулезного процесса.

У пациентов, умерших от генерализованного туберкулеза без ВИЧ-инфекции (8 человек), констатированы следующие смертельные осложнения: прогрессирование туберкулеза (5 человек, 62,5%), отек головного мозга (2 человека, 25%), разлитой перитонит (1 человек, 12,5%).

Среди умерших преобладали лица трудоспособного возраста. Среди форм заболевания превалировал фиброзно-кавернозный туберкулез, второе место по частоте встречаемости занимала казеозная пневмония, далее следовали диссеминированный туберкулез легких и генерализованный туберкулез.

Изучение смертельных осложнений показало, что в большинстве случаев прогрессирование туберкулеза явилось непосредственной причиной смерти.

Затем в порядке убывания - гемаспирация при легочном кровотечении, отек головного мозга и специфическое поражение его оболочек, уремия как осложнение длительно текущего деструктивного туберкулеза легких и амилоидоз почек, а также разлитой перитонит в результате перфорации туберкулезных язв кишечника при генерализованном туберкулезе.

Морфологическое исследование показало, что изменения в легких обычно были двусторонними, часто с множественными крупными полостями распада (поликаверноз), бронхогенными очагами-отсевами во всех отделах легких с формированием острых пневмониогенных каверн.

При гистологическом исследовании констатировано выраженное преобладание альтеративных и экссудативно-альтеративных изменений, таких как широкий слой казеозного некроза в стенках хронических каверн с интенсивной лейкоцитарной инфильтрацией с расплавлением фиброзной капсулы и распространением на прилежащую легочную ткань; специфическое поражение бронхов всех генераций; наличие свежих бронхогенных очагов-отсевов с секвестрацией и развитием острых полостей распада; вовлечение в патологический процесс сосудов. Продуктивный компонент воспаления был обычно достаточно слабо выражен, как и явления организации.

Все вышеизложенное свидетельствует о тяжелом прогрессирующем течении заболевания со значительным преобладанием деструктивных форм туберкулеза и наличии генерализации процесса.

Выводы

1. Показатель заболеваемости туберкулезом легких в ФСИН России за 1999 - 2006 годы снизился с 3137 до 1387 на 100 тыс. осужденных, показатель смертности - с 238 до 79 на 100 тыс., т.е. соответственно: в 2,3 и 3 раза, но при этом отмечается рост как первичной лекарственной устойчивости на 14% и первичной МЛУ на 4,1%, так и вторичной - на 10% и вторичной МЛУ на 5%, при довольно низкой эффективности химиотерапии: прекращение выделения МБТ у впервые выявленных больных составляет 57,9%, закрытие полостей распада 58%.

2. У впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, находящихся на лечении в противотуберкулезных стационарах пенитенциарных учреждений УИС, лекарственная устойчивость МБТ установлена в 66,9% случаев, в т.ч. МЛУ - в 20,6%.

3. Показано, что у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких и бактериовыделением, применение I стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) позволяло в интенсивной фазе лечении добиться прекращения бактериовыделения в 69,7% случаев, (при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 30,3% случаев установлено формирование лекарственной устойчивости МБТ к большему числу ПТП).

4. Установлено, что у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением применение IIб стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) позволяет в интенсивной фазе лечении (3 месяца) добиться прекращения бактериовыделения в 93,3% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением ни в одном случае появление лекарственной устойчивости к другим ПТП не выявлено.

5. У больных с рецидивом деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением, находящихся на лечении в противотуберкулезных стационарах пенитенциарных учреждений УИС, лекарственная устойчивость МБТ определялась в 96,9% случаев, в т.ч. МЛУ - в 43,3%.

6. Применение IIа стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин) у больных с рецидивами деструктивного туберкулезом легких и бактериовыделением позволяет в интенсивной фазе лечения добиться прекращения бактериовыделения в 37,5% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 37,5% случаев установлено нарастание МЛУ. Применение режима химиотерапии, основанного на данных лекарственной устойчивости при первичном заболевании, позволяет в интенсивной фазе лечении добиться прекращения бактериовыделения в 68,2% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 29,6% случаев наблюдается появление ЛУ к другим ПТП.

7. У больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением применение IIб стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) позволяет в интенсивной фазе лечения добиться прекращения бактериовыделения в 86,2% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 10,3% случаев установлено появление ЛУ к другим ПТП. При этом применение IIб режима химиотерапии у больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением позволяет преодолеть полностью начальную моно и полерезистентность - в 57,1% и МЛУ - у 55,6% пациентов.

8. Доказано, что у больных деструктивным туберкулезом легких МЛУ МБТ в 30,2% случаев сочетается с другими основными ПТП (стрептомицином и этамбутолом) и в 69,8% - с основными и резервными ПТП (с канамицином в 66,8% случаев, с протионамидом - в 32,9%, фторхинолоном - 12,8%, с циклосерином или с капреомицином - 10,7%).

9. У больных с деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ к основным ПТП режим химиотерапии резервными ПТП позволяет добиться прекращения бактериовыделения через 6 месяцев лечения в 97% случаев и через 9 месяцев лечения закрытия каверн в легких у 91,1% пациентов.

10. У больных с деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ к основным ПТП в сочетании с канамицином и протионамидом прекращение бактериовыделения происходит в 71,4% случаев, закрытие каверн - в 35,7%; в сочетании с канамицином, протионамидом и фторхинолоном прекращение бактериовыделения отмечено у 15,8% пациентов.

11. Анализ секционного материала показал, что среди форм туберкулеза с МЛУ МБТ, приведших к смерти больных, доминировали фиброзно-кавернозный туберкулез легких (38,9%), казеозная пневмония (27,7%), диссеминированный туберкулез легких (16,6%), генерализованный туберкулез (16,7%), что свидетельствовало о тяжелом течении процесса с преобладанием распространенных деструктивных форм.

12. Непосредственной причиной смерти при туберкулезе легких с МЛУ МБТ, как основном заболевании явились прогрессирование специфического процесса (83,4%), легочное кровотечение (8,4%) и отек головного мозга при генерализованных формах с поражением оболочек мозга.

Практические рекомендации

1. У впервые выявленных больных с деструктивным туберкулезом легких и бактериовыделением, в интенсивной фазе лечения, до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности МБТ, необходимо использование IIб стандартного режима химиотерапии, состоящего из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхинолона и канамицина (амикацина).

2. У больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением, находящимся на лечении в противотуберкулезных учреждениях УИС в интенсивной фазе лечения, до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности МБТ, необходимо использовать IIб стандартный режим химиотерапии, состоящий из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхинолона, канамицина (амикацина) и протионамида.

3. Проведение микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ к основным и резервным противотуберкулёзным препаратам является необходимым в каждом случае при выделении культуры МБТ.

4. После получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ необходима коррекция химиотерапии и назначение индивидуализированных режимов лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Наумова А.Н., Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Аксенова К.И., Кононец А.С. Течение деструктивного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 89-90.

2. Комиссарова О.Г., Абдуллаев Р.Ю., Мишин В.Ю., Аксенова К.И., Кононец А.С., Голубева Л.И., Страченкова Н.Н., Белобородова Н.Г. Эффективность лечения больных рецидивами туберкулеза легких. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 144-145.

3. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Аксенова К.И., Комиссарова О.Г., Кононец А.С., Страченкова Н.Н., Белобородова Н.Г., Голубева Л.И. Побочные эффекты при лечении впервые выявленных и больных рецидивами туберкулеза легких. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 158-160.

4. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Аксенова К.И., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г., Кононец А.С., Страченкова Н.Н., Голубева Л.И., Белобородова Н.Г. Побочные эффекты резервных противотуберкулезных препаратов при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 161-163.

5. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Мартынова Л.П., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г., Аксенова К.И., Кононец А.С. Эффективность левофлоксацина в режимах химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 163-165.

6. Аксенова К.И., Мишин В.Ю., Кононец А.С., Сидорова М.Г., Сафонова С.Г., Демушкина Н.И., Тагиев Ф.Г., Мазуров С.Н., Астахова Л.А., Юркевич О.А. Роль и значение профилактических обследований в раннем выявлении туберкулеза у сотрудников пенитенциарных учреждений. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. - М. - 2005. - с. 205.

7. Аксенова К.И., Мишин В.Ю., Кононец А.С., Сидорова М.Г., Сафонова С.Г., Демушкина Н.И., Тагиев Ф.Г., Мазуров С.Н., Астахова Л.А., Юркевич О.А. Чувствительность к туберкулину у сотрудников пенитенциарных учреждений. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 205.

8. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Комиссарова О.Г., Кононец А.С., Мякишева Т.В., Белобородова Н.Г., Голубева Л.И., Назарова.Н.В., Хорошилова Н.Е. Новый стандартный режим химиотерапии рецидивов туберкулеза легких и случаев повторного лечения. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 207.

9. Мишин В.Ю., Кононец А.С., Сидорова С.В., Сафонова С.Г., Аксенова К.И., Демушкина Н.И., Тагиев Ф.Г., Мазуров С.Н., Астахова Л.А., Юркевич О.А. Значение санитарной профилактики туберкулеза в пенитенциарных учреждениях. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 208.