Рак молочной железы и беременность (особенности клиники, диагностики и лечения, прогноз)

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Рак молочной железы и беременность (особенности клиники, диагностики и лечения, прогноз)

14.00.14.-онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пароконная Анастасия Анатольевна

Москва 2009

Работа выполнена в Государственном Учреждении ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Нечушкин Михаил Иванович академик РАМН, профессор Савельева Галина Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич

член-корреспондент РАМН, профессор Поддубная Ирина Владимировна

доктор медицинских наук Ярыгин Леонид Михайлович

Ведущая организация: ФГЦ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ СР РФ

Защита состоится «____»_______________2009 года на заседании

диссертационного совета (Д.001.017.02) ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе,24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «______»_________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков

рак молочный беременность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 2 место по частоте после рака шейки матки среди всех злокачественных новообразований, диагностируемых во время беременности. На 3000 беременностей приходится 1 случай рака молочной железы. 25% случаев заболевания встречается в возрасте до 45 лет в активный репродуктивный период. По отечественной статистике за последние 10 лет заболеваемость РМЖ выросла на 32,5%, при этом с каждым годом растет число женщин, болеющих раком в более молодом возрасте. В то же время растет число женщин, которые планируют беременность в более старшем возрасте. Следовательно, можно ожидать, что сближение этих возрастных групп может привести в ближайшие годы к росту заболеваемости РМЖ у беременных и лактирующих женщин.

Трудности диагностики объективного (увеличение объема и изменение консистенции молочных желез, частота осложнений при лактации) и субъективного характера (психологическая «неготовность» к диагнозу злокачественной опухоли у больной и у врача) приводят к позднему выявлению опухоли у беременных женщин, лечение начинается при более распространенных стадиях болезни, чем в общей популяции больных.

Набор диагностических меропрятий при подозрении на рак молочной железы на фоне беременности ограничен. Не существует четких рекомендаций в плане своевременной и достоверной диагностики опухолевых образований на фоне беременности. Лечебная тактика также не определена и зависит от ряда факторов: от желания пациентки сохранить беременность, от сроков гестации, от стадии и распространенности заболевания. В последние годы все более обоснованной становится точка зрения о целесообразности радикального лечения у больных раком молочной железы, диагностированном во время беременности или лактации. Нет единого мнения при обсуждении вопроса о возможности выполнения в таких случаях органосохраняющих операций, отсутствует единство взглядов на целесообразность проведения и режимы лекарственной терапии, неясны показания к проведению гормональной терапии.

Неоцененными остаются факторы прогноза, определяющие течение болезни у больных данной группы. Изучение таких факторов как: размеры опухоли, число пораженных регионарных лимфатических узлов, инвазия опухоли в окружающие ткани, экспрессия гена Her-2/neu, рецепторный статус, в соотношении с прогнозом заболевания позволит определить новые подходы к индивидуализации лечения. В настоящее время нет единой концепции в осуществлении диагностических и лечебных программ в группе больных РМЖ, связанном с беременностью (РМЖСБ).

До сегодняшнего дня спорным и дискутабельным остается вопрос о необходимости и целесообразности прерывания либо сохранения беременности при выявлении у пациентки рака молочной железы, а также вопрос о возможности последующей беременности после радикального лечения по поводу рака молочной железы. Нет четкого определения минимально возможного интервала между окончанием лечения рака молочной железы и последующей беременностью.

Различные комбинации противоопухолевого лечения при РМЖ, включающего лучевую терапию, химиотерапию, непосредственно влияют на овариальную функцию пациентки, вызывая снижение запасов ооцитов, овариального резерва. С одной стороны, необходимость контролировать функцию яичников определяется общими задачами лечения гормонозависимых опухолей. С другой- определяется возрастающий интерес пациенток с РМЖ к возможному сохранению и восстановлению репродуктивной функции с последующей беременностью. Однако, в России не разработаны рекомендации по планированию химиотерапии с учетом возможной потери фертильности у больных РМЖ, не обозначены пути восстановления репродукции с применением современных методов вспомогательных репродуктивных технологий, позволяющих иметь беременность после перенесенного лечения по поводу рака. Все вышеизложенное определяет актуальность представленного исследования.

Цель исследования

Разработка вариантов диагностики и лечения больных раком молочной железы, связанного с беременностью; разработка методов оценки, определение перспектив сохранения и восстановления репродуктивной функции у больных раком молочной железы молодого возраста.

Задачи исследования

1. Определить анамнестические, клинические и патоморфологические особенности рака молочной железы, связанного с беременностью (РМЖСБ).

2. Изучить молекулярно-биологические и генетические особенности рака РМЖСБ.

3. Выявить особенности диагностики, клинического течения и прогноза заболевания в группе больных РМЖСБ.

4. Провести сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖСБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста,

5. Разработать оптимальные варианты комбинированного и комплексного лечения РМЖСБ с учетом стадии заболевания и срока гестации.

6. Оценить степень влияния срока предыдущей беременности на течение и прогноз РМЖ.

7. Показать изменения репродуктивной функции, связанные с лечением РМЖ у молодых женщин и определить перспективные направления и варианты ее сохранения.

8. Дать оценку степени риска развития РМЖ у женщин, участвующих в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

9. Оценить величину риска прогрессирования, рецидивирования РМЖ у женщин, имевших беременность после проведенного лечения, с определением «безопасного срока» для последующей беременности.

10. Разработать практические рекомендации, направленные на формирование онкологической настороженности у акушеров-гинекологов и женщин, планирующих беременность.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале определены анамнестические, клинические, патоморфологические, молекулярно-биологические и генетические особенности рака молочной железы, связанного с беременностью. Выявлены особенности диагностики, клинического течения и прогноза заболевания в группе. Проведен сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖСБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста с учетом стадии заболевания. Оценены степень влияния срока предыдущей беременности на течение и прогноз РМЖ. Показаны изменения репродуктивной функции, связанные с лечением РМЖ у молодых женщин. Определены перспективные направления и варианты сохранения фертильности у больных РМЖ. Оценена величина риска прогрессирования, рецидивирования РМЖ у женщин, имевших беременность после проведенного лечения, определен минимальный «безопасный срок» для последующей беременности. Разработан диагностический алгоритм проведения дифференциальной диагностики рака и воспалительных процессов в молочной железе во время беременности и лактации. Выработаны практические рекомендации для оценки и сохранения фертильности пациенток с РМЖ репродуктивного возраста, направляемых на химиотерапию, а на их основе разработан алгоритм диагностических и лечебных мероприятий.

Практическая значимость

Разработанные практические рекомендации для акушеров-гинекологов при обследовании женщин, планирующих беременность или находящихся в первом триместре беременности и/или участвующих в программе ЭКО, а также предложенный диагностический алгоритм проведения дифференциальной диагностики рака и воспалительных процессов в молочной железе во время лактации позволят выявлять РМЖ на максимально ранних сроках. В практической деятельности врачей онкологов разработанные общие принципы диагностики и «мультидисциплинарного» подхода в лечении РМЖ, связанного с беременностью с учетом стадии и срока беременности будут способствовать ранней диагностике РМЖ и позволят повысить эффективность лечения этой группы больных. Рекомендуемая оценка фертильности больных РМЖ перед началом химиотерапии, а также способы ее сохранения в процессе лечения позволят улучшить качество жизни пациенток репродуктивного возраста.

Внедрение в практику. Публикации

Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику лечения больных РМЖ, диагностированного во время беременности и лактации в НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, а также применяются в учебном процессе на кафедрах: онкологии ММА им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии РГМУ , кафедре онкологии.......... Основные положения диссертации представлены на: Московском онкологическом обществе (Москва,2002), съезде «Проблемы клинической онкологии» (Душанбе, 2003), съезде онкологов стран СНГ (Минск,2004), 6 Milan Breast Cancer Confеrence (Италия,2004), 4-European Breast Cancer Conference (Германия,2004), IX Всероссийской научно-практической конференции онкологов «Гормонозависимые опухоли» (Санкт-Петербург, 2004), V Milan Breast Cancer Conference (Италия,2005), 13 ECCO (2005), 4 съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Баку,2006), I международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2006),. VII Milan Breast Cancer Conference (Италия,2007), Third European Congress of Virology (Германия,2007), 30th Annual San Antonio Breast Cancer Sumposium (США,2007), 3rd Familia cancer conference (Испания,2008), 4-ой Российской конференции по фундаментальной онкологии (Москва,2008), XII Российском Онкологическом конгрессе (Москва,2008). По теме диссертации опубликована 52 научные работаы отечественной и зарубежной печати.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции с участием отделения радиохирургии, хирургических отделений опухолей молочных желез, диагностики опухолей, опухолей женской репродуктивной системы, отделения гинекологии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии РГМУ, кафедры онкологии РМАПО, состоявшейся 30 января 2009 года.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 350 страницах машинописного текста, содержит 75 таблиц, 140 рисунков и состоит из введения, 7I разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 38 отечественных и 338 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Общая характеристика исследуемого материала

В исследование включено 558 больных раком молочной железы (РМЖ), получавших лечение в Российском Онкологическом научном центре в период с 1964 по 2008 год. В исследование включены больные в возрасте от 18 до 47 лет (средний возраст составил 34,8±5,4 года; 95% ДИ 34,3-35,3 года). Диагноз «рак молочной железы» ставился на основании опроса, физикального, инструментальных методов обследования (УЗИ, ММГ, МРТ), цитологического исследования пунктата из опухолевого узла, Соre-биопсии (трепан-биопсия) опухоли, срочного и планового гистологических исследований удаленного препарата.

III-и стадии РМЖ отмечены в 43,7% (n=244). Рак правой молочной железы встречался в группе исследованных больных в 53,4% (n=298) случаев, рак левой молочной железы в 45,9% (n=256). Синхронный рак молочной железы отмечен у 0,7% (n=4) больных. Локализовалась опухоль в 41,2% (n=230) в верхне-наружном квадранте. Опухолевый узел занимал Ѕ объема (2 квадранта) в 5,9% (n=33) случаев, весь объем молочной железы в 5,4% (n=30). Максимальный размер опухоли, отмеченный группе исследованных больных, составлял 27 см в диаметре. В 45,5% (n=254) отмечались размеры опухоли от 2 до 5 см в диаметре. Метастазы в аксиллярные лимфатические узлы отмечены в 65,2% (n=364) наблюдений. Рецепторный статус опухоли определен у 467 (83,7%) больных из исследования. Из них рецептороотрицательные опухоли определялись в 51,8% (n=242) , рецептороположительные - в 48,2% (n=225).

В исследовании представлено 245 (43,9%) пациенток с РМЖСБ, у которых заболевание диагностировано:1) на фоне беременности-144 (58,8%) случаев; 2) на фоне лактации- 66 (27%) случаев; 3) в течение 1-го года после завершения беременности-35 (14,2%)

Контрольную группу составили 268 (48%) пациенток с РМЖ, отобранных из общей популяции, у которых заболевание не было выявлено ни во время беременности, ни в течение лактации, ни в течение 1-го года после завершения беременности, т.е. «связи заболевания с беременностью» не прослеживается.

Генетические особенности у больных с РМЖ на фоне беременности и лактации изучены у 74 (13,3%) пациенток с учетом обнаруженных мутаций гена BRCA1 и полиморфных вариантов генов BRCA2 (к.м.н. Любченко Л.Н.). На примере 70 (12,5%) случаев с РМЖСБ изучено и определено наличие носительства MMTV-родственного провируса в опухолях молочной железы (к.б.н. Лушникова А.А.). Анализ проведен в зависимости от выявленного носительства последовательностей, гомологичных гену env и 3'LTR MMTV (MMTV+).

Для оценки влияния фактора беременности, срока ее наступления на течение и прогноз РМЖ изучены истории болезни 345 (61,8%) пациенток с РМЖ. Ведущим признаком для анализа данных являлся временной интервал «от даты родов до установления диагноза РМЖ»: «роды?РМЖ».

Для оценки влияния наступившей («последующей») беременности после лечения по поводу РМЖ исследовано 45 (8,1%) случаев. В качестве контрольной группы исследовалось 90 (16,1%) пациенток с РМЖ, сходных по возрасту, стадиям и срокам наблюдения с исследуемой группой, однако не имевших в анамнезе «последующей» беременности.

Для оценки репродуктивной функции больных с РМЖ нами рассмотрено 86 (15,4%) случаев РМЖ у пациенток, получивших в составе комбинированного лечения полихимиотерапию в период с 2001 по 2006 год. Описаны случаи применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у больных РМЖ: 1) 3 случая криоконсервации эмбрионов (КЭ); 2) 1 случай криоконсервации овариальной ткани (КОТ);3) применение золадекса в качестве протективного агента при проведении ПХТ у 10 пациенток. Время наблюдения за всеми больными: от 1 до 410 месяцев (в среднем 62,7 месяца; медиана 48 месяцев).

В исследовании сравнивались качественные и количественные признаки, характерные для различных групп, а основными показателями для оценки прогноза заболевания являлись различные виды выживаемости (метод Каплан-Майер) (пакет программ «STATISTICA 6.0»).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анамнестические, клинические, патоморфологические, особенности РМЖСБ

Такие данные анамнеза, как: вес пациентки при рождении, возраст начала менструальной функции, количество беременностей и родов не отличаются в двух сравниваемых группах. В группе больных РМЖСБ отмечен более высокий процент случаев прерванных беременностей, а среди них число самопроизвольных абортов (до 6 у одной больной), и высокий процент наследуемых в семье случаев РМЖ (10,6% в сравнении с 3,7% в контрольной группе).

Основными жалобами беременных и лактирующих больных явились: в 97% опухоль в молочной железе, в 54%- увеличение молочной железы в размере. Гиперемия кожи наблюдалась в 21%. В 10% отмечалась деформация молочной железы. 95% больных обнаружили опухолевый узел самостоятельно, при этом 20% из них не обращались далее за врачебной помощью. Частота врачебных ошибок при диагностике рака во время беременности и лактации составила 28%. Позднее обращение пациенток за врачебной помощью при определении первых симптомов заболевания в, а также отсрочка в лечении на один-два триместра, привели к тому, что беременные и лактирующие больные наблюдали опухоль в среднем в 2 раза дольше, чем пациентки из контрольной группы. Установлена прямая корреляционная связь срока наблюдения опухоли без лечения и стадии заболевании.

Сравниваемые группы отличаются и по размерам диагностируемой опухоли и наличию метастазов в регионарных лимфатических узлах к моменту установления диагноза. Средние размеры опухоли в группе беременных и лактирующих больных в 37% достигали 5 и более сантиметров, по сравнению с 15% в контрольной группе. Опухолевый узел занимал Ѕ объема и весь объем молочной железы в исследуемой группе в два раза чаще, чем в контрольной (8% и 4%). У 73% имелось метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (59,7% в контрольной группе). Над/подключичные лимфатические узлы обнаружены у больных из группы беременных и лактирующих больных в 8% (0,7% в контрольной группе). Частота отечно-инфильтративных форм в два раза выше в группе беременных и лактирующих больных (22,8%), чем в контрольной группе (11,5%). Распространенные стадии (III-и) составили 53,2% в группе с РМЖСБ (38,1% в контрольной группе). Генерализация процесса отмечена в 7,4% случаев из группы с РМЖСБ (1,1% в контрольной группе).

Не обнаружено различий в двух сравниваемых группах по гистологическому варианту, форме роста опухоли, степени злокачественности, и такой патоморфологической характеристике как «прорастание капсулы метастатических лимфатических узлов». Инфильтративный протоковый рак молочной железы отмечен в 74,3%, мультицентричная форма роста в 9,8%; 2 степень злокачественности в 63,4%; прорастание капсулы метастатических лимфатических узлов в 24%. Для больных с диагностированным раком на фоне беременности и лактации характерны: плохо отграниченный опухолевый узел (58,9%), раковые эмболы в сосудах и лимфатических щелях (39,3%), инвазия опухоли в дерму (4,7%).

У беременных пациенток и лактирующих пациенток в 56% случаев выявляются «рецептороотрицательные» опухоли, преимущественно по рецепторам прогестерона.

Процент опухолей с гиперэкспрессией гена Her2-neu не превышает таковой в контрольной группе: 27% и 24,5% соответственно. Различий в частоте гиперэкспрессии гена в зависимости от срока беременности не установлено. В различные сроки беременности и после нее частота случаев с гиперэкспрессией составляет от 24,2 до 32% и различия между подгруппами и контрольной группой статистически незначимы (Р=0,739). Медиана индекса пролиферации Ki-67 в группе беременных и лактирующих больных выше в два раза по сравнению с контрольной группой ((Р=0,016). Со сроком беременности увеличивается уровень индекса Ki-67. Наибольшие значения наблюдаются в группе беременных больных во II и III триместрах.

Диагностика рака молочной железы на фоне беременности и лактации

Первичный диагноз, клиническая стадия и степень распространенности процесса в 85% у беременных пациенток были основаны на заключении ультразвукового исследования. Используемый у лактирующих больных метод маммографии позволил установить диагноз «рак молочной железы» в 84,7% наблюдений. Окончательно верифицировать диагноз на основании цитологического исследования удалось в 92,2%. Однако в 1,6% отмечены и «ложноположительные» результаты. При затруднении интерпретации цитологического и УЗ заключений, в 82% верифицировать диагноз «рак» удалось на основании материала, полученного при Core-биопсии.

Молекулярно-генетические особенности РМЖСБ

У 74 пациенток с РМЖСБ в возрасте от 21 до 46 лет (средний возраст 32,7± 5,17 года) проведен молекулярно-генетический анализ. Установлено, что в группе беременных и лактирующих больных повышена частота носительства мутаций генов BRCA1/2. Пациентки с мутациями гена BRCA1 встречались в 17,5%, а полиморфные варианты гена BRCA2 в 40,5% случаев, что значительно выше популяционной частоты данных мутаций при спорадическом РМЖ. В 77% наблюдений отмечена семейная форма РМЖ у больных с мутацией BRCA1. В группе беременных и лактирующих больных отмечено носительство вирусных последовательностей, гомологичных гену env-MMTV (MMTV+) у 60,8% (n=45 из 70) больных, что в 2 раза превышает частоту носительства в группе спорадического рака (39-40%). Отсутствие носительства (MMTV-) наблюдалось в 1,8 раза меньше: в 33,8% (n=25) случаев. Несмотря на одинаковое количество пациенток с прогрессированием, в группе больных с MMTV+ чаще встречаются отдаленные метастазы, возникающие в ближайшие сроки после начала лечения, локализация которых приводит к смерти пациенток (печень, легкие, головной мозг).

Особенности клинического течения и прогноза заболевания в группе больных РМЖСБ

При лечении беременных пациенток использовались три варианта:

1. Лечение осуществляется без прерывания беременности.

2. Лечение откладывается до естественного родоразрешения.

3. Беременность завершается на любом сроке с последующим началом лечения.

В 6% лечение начиналось не прерывая беременности. В 1 случае проведен 1 курс полихимиотерапии во II триместре. У 8 больных в различных объемах выполнены оперативные вмешательства. Врожденных пороков плода, перинатальной смерти не отмечалось ни в одном наблюдении. Все пациентки живы без признаков прогрессирования заболевания.

В 21% лечение начиналось позже установки диагноза на один-два триместра или было отложено до родоразрешения. Из 30 пациенток, с отсрочкой лечения на 3 и более месяцев, 50% имели рецидивы и метастазы и умерли в сроки до 10 месяцев 40% больных.

В 79% наблюдений лечение начиналось с немедленного прерывания беременности или завершения ее преждевременными или срочными родами. Комбинированное или комплексное лечение включало в 65% предоперационную и адъювантную полихимиотерапию. Использовались лекарственные режимы, включающие адриамицин или режим СMF, которые имели одинаковую эффективность в исследуемой группе.

При использовании предоперационной полихимиотерапии в 78% отмечена клинически положительная динамика. III и IV степень лекарственного патоморфоза в 47%. В результате предоперационной полихимиотерапии в 96% удалось выполнить оперативное лечение у первично-неоперабельной группы больных, из них органосохранные операции выполнены у 14% (n=9 из 66).

Вид применяемого оперативного вмешательства (радикальная мастэктомия/органосохраняющая операция) не влиял на течение и прогноз РМЖСБ: показатель общей 5-летней выживаемости в группе органосохранного лечения при I и II стадиях составил 89,2±7,4% и 84,3±5,4% соответственно, 5-летней безрецидивной выживаемости 70±11,3% и 72,3±6,6% соответственно (P=0,762).

Применение адъювантной полихимиотерапии не влияло на прогноз заболевания при начальных стадиях (P=0,319; P=0,647). При IIВ и III-их стадиях применение адъювантной полихимиотерапии позволило достичь 64±4,8% 5-летней и 54,6±5,3% 10-летней общей выживаемости. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 55,3±4,9%,а 10-летняя- 47±5,3%.

Факторы, влияющие на прогноз заболевания в группе больных РМЖСБ

1. Признак наличия метастазов в аксиллярных лимфатических узлах в группе больных РМЖСБ снижает показатели общей выживаемости.

2. Определяется прямая корреляционная связь степени местного распространения заболевания с размерами опухоли в группе больных РМЖСБ. С увеличением размеров опухоли ухудшается прогноз заболевания, увеличивается число больных умерших и имевших рецидивы и метастазы.

3. Больные из группы с РМЖСБ и контрольной группы имеют одинаковый прогноз при 2 и 3 степени злокачественности.

4. Отмечено достоверное снижение безрецидивной выживаемости и появление рецидивов и метастазов, начиная с первых месяцев наблюдения при рецептороотрицательных опухолях. Для прогноза риска прогрессирования существенным оказался отрицательный статус рецепторов по обоим видам: и прогестерону и эстрогенам. Заметна тенденция к «стабилизации» показателей безрецидивной выживаемости на уровне 81,2±8,7% спустя 2 года от начала лечения в группе больных, принимавших тамоксифен. Безрецидивная выживаемость в группе больных, не имевших гормональную терапию, продолжает прогрессивно уменьшаться (рис.1).

Рис.1 Безрецидивная выживаемость в группах больных с гормональным лечением и без него (Р=0,054)

1- гормонотерапия (n=41) 2- без гормонотерапии (n=159)

5. Наличие гиперэкспрессии гена Her-2/neu в группе больных РМЖСБ является более значимым фактором плохого прогноза, чем в контрольной группе и влияет на безрецидивную выживаемость, снижая ее.

6. Отмечается тенденция к лучшему прогнозу с увеличением срока от даты беременности. Самый высокий риск смерти от РМЖ в первые 3 года от начала лечения отмечен в группе больных РМЖ, диагностированном на фоне беременности, количество рецидивов и метастазов достоверно выше, чем в группе с лактацией и «в течение 1-го года после беременности», а сроки прогрессирования значительно короче. Больные с диагностированным РМЖ в течение 1 года после завершенной беременности, имели лучшие показатели выживаемости по сравнению с беременными и лактирующми пациентками. Срок беременности, в котором начато лечение влияет на прогноз болезни: общая и безрецидивная выживаемость достоверно ниже в группах больных раком, диагностированного во II и III триместрах (табл.1).



Таблица 1

Общая и безрецидивная выживаемость в исследуемых группах больных в зависимости от срока беременности

Триместр беременности (n-число наблюдений)	Общая выживаемость (%)	Безрецидивная выживаемость (%)
	3-летняя	5-летняя	10-летняя	3-летняя	5-летняя	10-летняя
I триместр (52)	81±5,7	76±6,3	73±6,7	71±6,6	68±7	64±7,5
II триместр (14)	51±14,4	44,2±11,5	44,2±11,5	44,2±14	44,2±14	44,2±14
III триместр (38)	71,2±7	55,4±10,7	49,2±11,1	56,7±10	37,8±11	31,5±11
	P=0,028	P=0,070

С увеличением срока беременности растет частота «скрытых» неблагоприятных патоморфологических признаков, влияющих на прогноз заболевания: «плохо» отграниченный опухолевый узел, распространение раковых клеток по протокам и лимфатическим щелям.

7. Срок прерывания беременности влияет на прогноз. Наилучшие показатели выживаемости сопровождались либо ранним сроком прерывания беременности (абортом до 12 недель), либо завершением беременности в срок. Завершение беременности во II триместре и в первой половине III триместра имеет тенденцию к более низкими показателями общей и безрецидивной выживаемости (рис.2).

Рис.2 Влияние срока завершения беременности на прогноз заболевания

Сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖСБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста

При сравнении показателей выживаемости в двух группах без учета стадии, 5-летняя безрецидивная выживаемость в обеих группах статистически значимо не различается: 62±3,8% и 67,4±3,3% (Р=0,260) (рис.3)

Рис.3 Безрецидивная выживаемость в двух исследуемых группах

Тем не менее, при одинаковой частоте локальных рецидивов и отдаленных метастазов в группах, локализация метастазов и скорость их появления достоверно чаще приводят беременных и лактирующих больных к смерти. Отдаленные метастазы в основной группе возникали в 1,7 раза быстрее, чем в контрольной, метастазы в печень встречались у беременных и лактирующих больных в 19%, а в контрольной группе в 10%. что соответственно влияло на снижение общей выживаемости. Пятилетняя общая выживаемость в группе больных РМЖСБ достоверно ниже пятилетней общей выживаемости в контрольной группе: 70,6±3,6% и 84,3±2,6% соответственно (рис.4).

Рис.4 Общая выживаемость в двух исследуемых группах

Однако, при стратификации исследуемого материала по стадиям не получено достоверных различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости в двух сравниваемых группах (табл.2).

Таблица 2

Пятилетняя выживаемость при стратификации по стадиям

Стадия	Общая выживаемость	Безрецидивная выживаемость
	РМЖСБ	Контрольная группа	РМЖСБ	Контрольная группа
Начальные (Tis, I, IIA)	93,4±3,7%	91,1±3,2%	76,4±6,8%	73±4,8%
IIB	75±8,9%	83,1±5,8%	60,5±9,8%	75,3±6,5%
IIIA	74±7,1%	76±7,1%	66,7±7,8%	56±7,6%
IIIB	65,1±9,5%	70±11,7%	60,3±9,3%	55±7,5%
IIIC	36±8,7%	72,3±5,8%	31,8±8,4%	55,5±13,4%
IV	45,4±13,2%

При IIIC стадии отмечен худший прогноз по сравнению с аналогичной стадией из контрольной группы (Р=0,01; Р=0,044). У больных с IIIC стадией отмечаются низкие показатели 3-х, 5-ти и 10-ти-летней выживаемости, появление метастазов (преимущественно в печень) в ближайшие 3 года от начала лечения, которые приводят к скорой смерти больных. Пятилетняя общая выживаемость при IIIC стадии и выживаемость больных с IV стадией статистически значимо не различаются. Медиана времени выживания при IV стадии также равна медиане времени выживания при IIIС стадии: 23 и 24 месяца.

Степень влияния срока предыдущей беременности на течение и прогноз РМЖ

Проведен анализ 345 историй пациенток с РМЖ в возрасте от 18 до 47 лет (средний 35±5,52; 95% ДИ 34,5-35,6; медиана 35,1лет), имевших завершенную родами беременность (n=315) и не имевших беременность и роды (n=30) в анамнезе. Медиана времени наблюдения составила 41,5 мес. За время наблюдения умерло 71 (20,5%), живы- 275 (79,5%). Метастазы и рецидивы наблюдались у 114 (33,0%) больных. Установлено, что чем интервал от предыдущих родов до поставленного диагноза больше, тем лучше прогноз. Пятилетняя общая выживаемость прогрессивно увеличивается по мере увеличения временного интервала «роды?рак» (табл.3)

Таблица 3

Общая и безрецидивная выживаемость в группе больных РМЖ с родами в зависимости от временного интервала «роды?рак»

Временной интервал (N-число наблюдений)	Общая выживаемость (%)	Безрецидивная выживаемость (%)
	3-летняя	5- летняя	10- летняя	3- летняя	5- летняя	10- летняя
РМЖ в интервале в течение 0-1 года (73)	81,0±5,4	67,7±7,1	62,1±8,4	69,6±6,3	60,6±7,3	51,3±8,6
РМЖ в интервале от 1,1 года до 2 лет (22)	100	69,8±14,8	52,3±18,7	77,1±10	64,2±14,5	42,8±20,0
РМЖ в интервале от 2,1 лет до 3 лет (21)	87,8±8,0	62,7±13,8	33,4±17,2	58,0±11	41,3±13,2	30,9±13,3
РМЖ в интервале от 3,1 лет до 4 лет (24)	85,3±7,9	78,7±9,6	78,7±9,6	71,4±10	60,5±11,4	59,5±11,4
РМЖ в интервале от 4,1 лет до 5 лет (18)	88,2±7,8	88,2±7,8	88,2±7,8	75,1±10	67,6±12,1	56,3±14,4
РМЖ в интервале от 5 лет до 10 лет (34)	92,3±5,2	87,1±7,0	82,0±8,2	78,7±7,7	74,3±8,4	63,7±12,2
РМЖ в интервале от 10 лет и выше (58)	97,8±2,1	95,4±3,1	92,0±4,5	88,6±4,3	79,2±5,9	79,2±5,9
N=250	P=0,001	P=0,001

Величина риска прогрессирования РМЖ у женщин, имевших беременность после проведенного лечения

Изучено 45 историй болезни пациенток в возрасте от 21 до 41 года (средний возраст 32,6±4,8 года; 95%ДИ 31,2-34), имевших беременность после лечения РМЖ. При сравнении исследуемой группы, с контрольной группой, состоящей из 90 пациенток, сходных по возрасту, стадиям и срокам наблюдения с исследуемой группой, не имевших в анамнезе последующей беременности, не отмечены статистически значимые различия в показателях безрецидивной и общей выживаемости. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных, имевших последующую беременность- 68±8,0%, а не имевших- 72±5,1%. Общая выживаемость в двух сравниваемых группах равна: 81±6,6% и 89±3,7% соответственно (рис.5, 6).

Рис.5.Безрецидивная выживаемость в двух сравниваемых группах

Рис.6 Общая выживаемость в двух сравниваемых группах

Общая и безрецидивная выживаемость достоверно выше в группе больных, имевших беременность не ранее чем 2 года от окончания лечения. В группе больных, имевших беременность «до 2 лет» после лечения РМЖ, за 10 лет умерло 39,3%, имели рецидивы и метастазы 42,8%. В группе, забеременевших после 2-х лет, за 10 лет умерло 5,9%, а имело метастазы и рецидивы 17,7% больных. Анализ корреляционной зависимости срока наступления последующей беременности и срока жизни больных показал умеренную прямую положительную корреляционную связь: чем позже от даты начала лечения наступает последующая беременность, тем дольше живут больные: r=0,43, p=0,019. Минимальным безопасным интервалом для наступления последующей беременности можно считать 2 года.

Установлено также, что в группе забеременевших больных частота развития рака в контрлатеральной молочной железе составила 20% в сравнении с 4,4% в контрольной группе (Р=0,004).

Изменения репродуктивной функции, связанные с лечением РМЖ у молодых женщин

Оценить риск развития аменореи у больных РМЖ, получавших в составе комбинированного лечения ПХТ (по схемам FAC и AC) удалось на примере 86 наблюдений за пациентками с РМЖ в возрасте от 21 до 44 лет в период с 2001 по 2006 год. Рассмотрены две возрастные группы больных: возраст «до» и «равным» 35 годам: 65,1% (n=56) и «старше» 35 лет: 35% (n=30). В возрасте «до и равном» 35 годам через 2 года от начала ПХТ менструальная функция восстановлена или сохранена у 86% (n=48) больных, а аменорея наблюдается у 14,3%. В «старшей» возрастной группе от 35 лет менструальный цикл сохранен и восстановлен к 2 годам - у 40% (n=12), т.е. аменорея в этой группе составляет 60%.

20 больным РМЖ в возрасте от 24 до 38 лет (средний возраст 29,2±7,2 года) наряду со стандартными диагностическими исследованиями, проведено определение овариального резерва с помощью оценки уровня гормонов: ФСГ, ЛГ, эстрадиола. 2-3 день менструального цикла в сыворотке крови, что позволило сделать предварительный вывод о перспективах сохранения фертильности в этой группе перед началом лечения. Критериями, позволяющими предварительно оценить фолликулярный резерв как «недостаточный/низкий» определены следующие сывороточные концентрации гормонов: ФСГ>10-15 мЕД/л; ЛГ<3 мЕД/л; Эстрадиол>60-80 пг/мл. Установлено, что медиана уровеня ФСГ в исследуемой группе составила 8,2 мЕД/л (в среднем 11,9±7,4 мЕД/л от 3 до 24 мЕД/л), что несколько превышает средненормативные показатели. Медиана значений уровня ЛГ составила 5 мЕД/л (в среднем 5,3±2,3 мЕД/л от 2 до 10 мЕД/л). Медиана значений базального уровня эстрадиола составила 28,5 пг/мл (в среднем 28,3±9,0 пг/мл от 12 до 50 пг/мл). У 8 (40%) больных базальный уровень ФСГ превышал 12 мЕД/л. Таким образом, у 40% овариальный резерв оценен как «недостаточный/низкий». 60% больных предложены различные варианты вспомогательных репродуктивных технологий для сохранения фертильности.

Учитывая, что противоопухолевые препараты являются мутагенами, влияющими на хромосомный аппарат половых и соматических клеток, а соответственно возникает угроза патологической беременности и рождение детей с наследственной патологией, проведенное цитогенетическое исследование у 19 больных РМЖ в возрасте от 32 до 41 года, перенесших полихимиотерапию, позволило определить наличие хромосомных изменений у 74%. Частота хромосомных аббераций в группе в среднем составила 11% (от 4 до 32%) при норме 4%.

Разработка перспективных направлений сохранения репродуктивной функции больных РМЖ

В диссертационной работе изучены перспективы применения современных вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у больных РМЖ. У 3 пациенток с РМЖ молодого возраста проведена криоконсервация эмбриона. Забор яйцеклетки и криоконсервации эмбрионов проводились в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ НЦ АГиП им. В.И .Кулакова Росмедтехнологий. Материал хранится до настоящего времени в криобанке при температуре-196С^о. Адъювантная химиотерапия у пациенток была начата в запланированные сроки.

В одном случае выполнена двухсторонняя овариоэктомия с криоконсервацией овариальной ткани. С помощью окрашивания метиленовым синим проведена оценка жизнеспособности криоконсервированных фолликулов. После размораживания и 2-х недельного культивирования фолликулов жизнеспособность сохранили 40-50% клеток (3-4 фолликула в поле зрения микроскопа), т.е. более 1/3 фолликулов пригодны для оплодотворения после прохождения стадии созревания in vivo или in vitro, что открывает перспективы использования генетически родного материала, полученного подобным способом, для гетеротопической или аутотопической аутотрансплантации.

У 8 пациенток из группы в качестве протективного агента для сохранения фертильности при проведении ПХТ и был использован золадекс (п/к введение 3,6 мг) после предварительной оценки овариального резерва. Введение золадекса за 14 дней до начала химиотерапии сохранило репродуктивную функцию у 83,4% больных.

Рак молочной железы и программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)

Проведено изучение 11 случаев РМЖ у женщин репродуктивного возраста (средний возраст 39,4±3,8 года) находившихся на лечении в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1995 по 2008 гг. имевших от 1 до 9 (у одной больной) циклов ЭКО в анамнезе, преимущественно с использованием индукции суперовуляции. В среднем пациентки наблюдали опухоль без лечения в течение 2,8 месяцев (от 1 недели до 27 месяцев). Не установлена корреляционная зависимость таких признаков как, «длительность лечения от бесплодия», «количество циклов ЭКО» с признаками: стадия РМЖ, размеры опухоли, наличие метастазов в лимфатических узлах на момент обращения. В 45,5% исследуемых случаев диагностировались местнораспространенные и генерализованная формы рака, что с большой вероятностью может свидетельствовать о существовании опухоли на момент начала проведения очередного цикла ЭКО. В 18,2% отмечены случаи семейного РМЖ, а в 60% случаев - наличие мутации гена BRCA1.

ВЫВОДЫ

1. Выживаемость больных РМЖ, связанного с беременностью (РМЖСБ) определяется стадией заболевания на момент диагностики. Факт беременности или лактации не определяет прогноз.

2. При одинаковых стадиях заболевания (I-IIIB) в исследуемой и контрольной группах больных показатели безрецидивной и общей выживаемости равны. При IIIC стадии РМЖСБ отмечается более низкий показатель 5-ти летней общей выживаемости 35,6±8,7% и 78,2±5,8%, и безрецидивной выживаемости- 31,8±8,4% и 55,5±13,4% по сравнению с контрольной группой.

3. Клинико-морфологическими особенностями РМЖСБ являются: большие размеры опухоли (более 5 см) на момент диагностики рака; повышенная частота метастазирования в аксиллярные и надключичные лимфатические узлы (более 10-ти); высокая частота отечно-инфильтративной формы рака; высокая частота «плохо отграниченных опухолевых узлов»; наличие раковых эмболов в сосудах и лимфатических щелях; инвазия опухоли в дерму; рецептороотрицательный статус опухоли; повышенный индекс пролиферации Ki-67. В 60,6% к моменту лечения диагностируются местнораспространенная и генерализованная формы рака.

4. В группе беременных и лактирующих больных РМЖ отмечена повышенная частота случаев семейного рака, носительства мутаций гена BRCA1, полиморфизма гена BRCA2 (в 2 раза по сравнению с контрольной группой), носительства последовательностей, гомологичных гену env и 3'LTR MMTV (в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой).

5. Гистологический тип опухоли (инфильтративно-протоковый рак), степень злокачественности, мультицентричность опухоли, опухоли с гиперэкспрессией гена Her-2/neu не различаются по частоте в исследуемой и контрольной группах.

6. Наиболее информативным инструментальным методом диагностики на любом сроке беременности является ультразвуковое исследование, позволяющее выявить рак в 84,6%. Пункция опухоли с цитологическим исследованием дает возможность верифицировать диагноз в 92,2% наблюдений. Использование метода «Core»-биопсии дает возможность определить факторы прогноза заболевания (рецепторный статус, степень злокачественности, индекс пролиферации Ki-67, экспрессию гена Her2-neu) в 81,8% наблюдений.

7. Наилучшие показатели выживаемости выявлены либо при ранних сроках прерывания беременности (аборт до 12 недель), либо после завершения беременности в срок (37-40 недель).

8. При выявлении РМЖ в I триместре при любой стадии заболевания показано прерывание беременности, учитывая тератогенность диагностических и лечебных мероприятий. Во II и начале III триместра возможно пролонгирование беременности до 32-33 недель при условии немедленного начала лечения. В конце III триместра лечение может быть отложено до раннего родоразрешения (32-33 недель).

9. У больных с первично-неоперабельным РМЖСБ проведение предоперационной полихимиотерапии позволяет в половине наблюдений добиться III и IV степени лечебного патоморфоза и выполнить хирургическое лечение в 96% наблюдений, из них у 13,6%-органосохраняющие операции.

10. При I и II стадиях РМЖСБ выбор вида хирургического вмешательства (органосохраняющая операция/ радикальная мастэктомия) не влияет на прогноз заболевания.

11. Послеоперационная полихимиотерапия при I-IIA стадиях РМЖСБ не влияет на прогноз заболевания, а при IIB-III-их стадиях позволяет достичь безрецидивной 5-летней 55,3±4,9% и 10-летней 47±5,3% выживаемости. Пятилетняя общая выживаемость составляет 64±4,8%, 10-летняя- 54,6±5,3%.

12. Гормональное лечение больных РМЖСБ с рецептороположительными опухолями (РЭ+ и/или РП+) позволяют стабилизировать показатели безрецидивной выживаемости спустя 2 года от начала лечения на уровне 81,2±8,7%. Безрецидивная выживаемость в группе больных без гормональной терапии продолжает прогрессивно уменьшаться.

13. Факторами, влияющими на прогноз РМЖСБ являются: продолжительность срока наблюдения опухоли без лечения, размеры опухоли, наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах, гиперэкспрессия гена Her-2/neu, отрицательный статус опухоли по обоим видам (РЭ, РП) рецепторов опухоли.

14. Уменьшение временного интервала от предшествующей беременности, завершившейся родами, до момента диагностики РМЖ, ухудшает прогноз: увеличивается частота опухолей с размерами более 2 см, с 4-мя и более метастазами в аксиллярных лимфатических узлах, с рецептороотрицательным статусом. Значимым для прогноза является интервал «роды-рак», равный 3 годам.

15. Наступление беременности после завершения лечения по поводу РМЖ в целом не влияет на прогноз заболевания. Показатели выживаемости выше в группе больных, имевших беременность после 2-х лет от окончания лечения.

16. Риск развития лекарственной аменореи увеличивается с возрастом больных при низких исходных показателях овариального резерва. Менструальная функция не нарушена или полностью восстановлена после проведения полихимиотерапии у 85,7% больных в возрасте до 35 лет, и у 40% больных старше 35 лет.

17. Методы вспомогательных репродуктивных технологий, используемые у больных РМЖ репродуктивного возраста, позволяют сохранить генетический материал для последующей беременности. Применение золадекса за 7-14 дней до начала 1-го курса полихимиотерапии сохраняет фертильность у 83,4% пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- При планировании беременности, участии женщины в программе ЭКО, при постановке беременных на учет в I триместре, особенно в случаях с семейной историей рака, необходимо включение в число обязательных диагностических мероприятий обследование молочных желез. В программу обследования женщин до 35 лет, планирующих беременность и находящихся в первом триместре беременности, участвующих в программе ЭКО необходимо помимо осмотра и пальпации включить ультразвуковое исследование молочных желез. В программу обследования женщин после 35 лет, планирующих первую или любую по счету беременность, участвующих в программе ЭКО, необходимо помимо осмотра, пальпации, ультразвукового исследования рекомендовать проведение маммографического исследования молочных желез.

- При подозрении на воспалительный процесс в молочной железе, необходимо исключить наличие онкологической патологии. Обследование пациенток на фоне беременности должно быть комплексным. Рекомендовано ультразвуковое исследование, цитологическое исследование пунктата из опухоли. Метод магнитно-резонансной томографии молочных желез не рекомендован в I триместре беременности. Для уточнения стадии заболевания у беременных больных исключаются методы радиоизотопной диагностики.

- В лечении рака молочной железы, выявленного на фоне беременности, используется принцип «мультидисциплинарного подхода» с привлечением хирурга-онколога, химиотерапевта, акушера-гинеколога, медицинского генетика. При выявлении РМЖ в I триместре при любой стадии заболевания показано прерывание беременности, учитывая тератогенность диагностических и лечебных мероприятий. Во II и начале III триместра и решении пролонгировать беременность, в случае когда больная (семья больной) считают приоритетом здоровье плода, лечение может быть отложено до раннего родоразрешения (32-33 недель). В конце III триместра лечение может быть отложено до раннего родоразрешения (32-33 недель). В случае решения сохранить беременность пациентка подписывает информированное согласие, где перечисляются этапы лечения и возможные осложнения (с учетом осложнений для плода). В случаях генерализации процесса беременность прерывается на любом сроке с немедленным началом лечения. Радикальная мастэктомия является операцией выбора при лечении беременных пациенток с РМЖ. Применение полихимиотерапии у беременных больных РМЖ возможно, начиная со II триместра беременности. Дистанционная лучевая терапия на фоне беременности не применяется. Противопоказанием к лактации являются проведение дистанционной лучевой терапии и химиотерапии.

- Профилактика возникновения РМЖ во время беременности состоит в выработке программ формирования здорового образа жизни, устранении факторов риска развития рака. Основные профилактические меры должны быть направлены на выявление болезни на максимально ранних сроках. Помимо повышения информированности женщин репродуктивного возраста о возможной злокачественной патологии молочных желез на фоне беременности, необходимо внедрять методы самообследования у женщин, планирующих беременность.

- При планировании химиотерапии у пациенток репродуктивного возраста, пациентка должна быть информирована о возможной потере фертильности (возраст после 30 лет, лечение бесплодия и участие в программе ЭКО в анамнезе, сопутствующая гинекологическая патология). Лабораторные методы оценки овариального резерва (уровень гормонов ФСГ, ЛГ, эстрадиола в сыворотке крови), позволяют определить перспективы сохранения фертильности и репродуктивной функции перед началом химиотерапии и оценить состояние репродуктивной функции у больных РМЖ, планирующих беременность после окончания лечения.

Последующая беременность возможна не ранее 2 лет от начала лечения по поводу РМЖ при начальных стадиях РМЖ. В случаях распространенного рака молочной железы последующая беременности возможна не ранее 5 лет от начала лечения после проведения контрольного обследования больной для исключения признаков прогрессирования основного заболевания.

- На основании анализа и прогноза заболевания междисциплинарная группа, состоящая из клинического генетика, онколога-хирурга, химиотерапевта, акушера-гинеколога, формирует сроки возможного зачатия ребенка. Консультация онкогенетика проводится с целью исследования ДНК для выявления носительства мутаций генов BRCA1/2 и цитогенетического исследования для выявления возможных хромосомных нарушений у пациенток, перенесших химиотерапию. Выявленные хромосомные нарушения требуют назначения преконцепционной и постконцепционной профилактики для снижения риска рождения ребенка с врожденной патологией.

- В случае наступления беременности и родов противопоказаний к лактации после перенесенного лечения по поводу РМЖ нет (исключение составляют выполненные реконструктивные пластические операции).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Местнораспространенный рак молочной железы - возможности оргоносохранного лечения / Е.Б. Кампова-Полевая, А.А. Пароконная // «Рак молочной железы». - Ташкент, 2002. - С.109.

2. Диагностика рака молочной железы на фоне беременности и лактации / А.А. Пароконная, М.И. Нечушкин, Л.Д. Школьник, А.И. Марченко // В сборнике Научных трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию клинической больницы Центрсоюза Российской Федерации «Современные технологии в клинической больнице».- Москва, 2002. - С. 39-43.

3. «Рак молочной железы, связанный с беременностью» / А.А. Пароконная, М.И. Нечушкин, В.П. Летягин, С.М. Портной, Е.Б. Кампова-Полевая, И.В. Высоцкая, А.А. Мещеряков //Вестник Московского онкологического общества, 28 марта 2002 г. - №3, -C.6-8.

4. Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью / А.А. Пароконная, М.И. Нечушкин, Е.Б. Кампова-Полевая, С.М. Портной // Тезисы докладов съезда «Проблемы клинической онкологии». - Душанбе, 2003. - С. 72-73.

5. Сохранные операции на молочной железе - оценка косметических результатов и качества жизни больных / А.А. Пароконная, М.И.Нечушкин, Т.И. Грушина, Е.Б. Кампова-Полевая // Тезисы докладов съезда «Проблемы клинической онкологии». - Душанбе, 2003. - С. 43-44.

6. Функциональные результаты восстановительного лечения больных раком молочной железы / Т.И. Грушина, А.О. Войнаревич, Е.Б. Полевая, А.А. Пароконная, Н.В. Тимофеева //Тезисы докладов съезда «Проблемы клинической онкологии». - Душанбе, 2003. - С. 62-65.

7. Последовательности, гомологичные гену env вируса рака опухолей молочных желез мышей (MMTV) как фактор риска рака молочных желез человека / И.Н. Крюкова, А.А .Лушникова, Т.Ф. Маливанова, П.Б. Мазов, А.А. Пароконная, Е.Б. Полевая, Л.Н .Любченко // Материалы съезда стран СНГ. - Минск, 2004. вып. 1- С. 281.

8. Беременность и рак молочной железы / А.А. Пароконная, М.И. Нечушкин // Материалы съезда стран СНГ. - Минск, 2004. вып. 1 - С. 67

9. Обнаружение env MMTV - гомологичных последовательностей у беременных женщин, больных раком молочной железы / А.А. Лушникова, А.А. Пароконная, И.Н. Крюкова, Е.Б. Полевая, Л.Н. Любченко // Русский журнал СПИД, ВИЧ и родственные проблемы. - 2004. - №5. - С.34.

10. The env MMTV - homologous sequences detection in breast cancer woman during pregnancy and lactation / A.Lushnikova, A.Parokonnaya, E.Polevaya, I.Kryukova // 6 Milan Breast Cancer Conf., July 2004. - P. 59-60.

11. High frequency of the env MMTV - homologous sequences detection in breast cancer patients / A. Lushnikova, A. Parokonnaya, E. Polevaya, I. Kryukova // Clinical Cancer Res., Dec. 2004. -P.234.

12. Problems of breast cancer diagnosis during pregnancy and lactation / A. Parokonnaya, M. Nechushkin, E. Polevaya, A. Petrovsky // 4-European Breast Cancer Conf., Hamburg, Mar. 2004. - Abstr. 455.

13. Problems of breast cancer diagnosis during pregnancy and lactation / A.Parokonnaya, M.Nechushkin, E.Polevaya, A.Petrovsky // European Journal of cancer. - Suppl. - Vol. 2. - №3. - P. 187.

14. Рак молочной железы и беременность / А.А. Пароконная, Е.Б. Кампова-Полевая // Опухоли молочной железы / Под ред. В.П. Летягина. - М., 2004. - С. 253-264.

15. Беременность и рак молочной железы / А.А. Пароконная // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции онкологов- «Гормонозависимые опухоли», Санкт-Петербург, 3 октября 2004 года.