Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома

Таким образом, в целом у больных МС имеет место значительная базальная и стимулированная ГИ, а также сниженная чувствительность к инсулину, оцениваемая по HOMA-IR, которые характерны для подавляющего большинства больных. Так, базальный и стимулированный уровень секреции ИРИ у больных МС был выше, чем в группе контроля соответственно в 2, 8 и 2, 9 раза; медиана HOMA-IR достоверно превышала аналогичный показатель группы контроля в 2, 5 раза. Нам представляется, что ГИ, с одной стороны, необходима для преодоления резистентности тканей к инсулину, а с другой, существенно ? сама является патологическим процессом, способствующим возникновению и развитию целого ряда системных нарушений: дальнейшему ухудшению чувствительности тканей к инсулину, атерогенезу, задержке натрия в организме, повышению активности СНС, АГ и прогрессированию ожирения и др.

Представляют интерес результаты сравнительного анализа основных параметров метаболизма углеводов в зависимости от возраста больных, для чего их разделили на 3 группы: группу 1 (18?35 лет; n = 74); группу 2 (36?50 лет; n = 44) и группу 3 (51?65 лет; n = 40). Наибольший уровень глюкозы натощак наблюдался у старшей возрастной группы больных (табл. 7). Аналогичные изменения с возрастом характерны и для постпрандиальной гликемии. Степень выраженности базальной инсулинемии также менялась в зависимости от возраста пациентов: медиана, интерквартильный размах ИРИ натощак в младшей группе ? 23, 0 мкЕД/мл [13, 5; 39, 0], что достоверно выше, чем у больных среднего и старшего возраста ? 17, 35 мкЕД/мл [11, 15; 22, 85] и 13, 1 мкЕД/мл [8, 6; 18, 8]; р1-2-3 = 0, 0000 соответственно.

Таблица 7. Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена у больных МС в зависимости от возраста

Вместе с тем между изучаемыми группами отсутствовали статистически достоверные различия в содержании стимулированного ИРИ. Оценка индекса HOMA-IR выявила наличие резистентности тканей к инсулину у всех обследованных. Однако сравнительный анализ HOMA-IR не выявил статистически значимых различий между группами (р1-2-3 = 0, 1717).

Таким образом, независимо от возрастного фактора для всех больных МС характерны базальная и стимулированная ГИ, а также сниженная чувствительность периферических тканей к инсулину. Существенно, что у молодых пациентов (возраст 18?35 лет) отмечены достоверно более высокие показатели базальной ГИ по сравнению с больными старших возрастных групп.

Анализируя зависимость основных параметров метаболизма углеводов от табакокурения, мы изучали длительность и частоту курения у больных МС. Оказалось, что среди них почти половина курящих (в т. ч. 83% мужчин; р = 0, 0000). Обследованные пациенты были разделены на группу 1 (n = 77) - курящие и группу 2 (n = 81) - некурящие. Медиана и интерквартильный размах стажа курения составили 13 лет [8, 0; 28, 0], минимум/максимум - 8, 0/40, 0 лет. Интенсивность курения у мужчин достоверно значимо превысила таковую у женщин. Так, медиана, интерквартильный размах количества выкуриваемых в сутки сигарет составила у мужчин 16, 5 штук [10, 0; 20, 0], у женщин - 8 [5, 0; 10, 0]; р = 0, 0127.

Результаты изучения зависимости параметров углеводного обмена от вредной привычки представлены в табл. 8. Между курящими и некурящими больными отсутствовали достоверные различия в концентрации гликемии как натощак (р1-2 = 0, 137965), так и постпрандиально (р1-2 = 0, 525184). Базальная концентрация ИРИ была статистически значимо выше у курящих: медиана, интерквартильный размах гормона у них составили 18, 3 мкЕД/мл [9, 39; 24, 40], у некурящих ? 15, 4 мкЕД/мл [8, 4; 21, 0]; р1-2 = 0, 024541. Отсутствовали достоверные различия в стимулированной концентрации ИРИ (р1-2 = 0, 05860). Изучение чувствительности тканей к инсулину выявило наиболее существенные сдвиги у курящих больных: медиана, интерквартильный размах HOMA-IR у курящих составили 4, 56 мкЕД/л [3, 00; 6, 37], а у некурящих ? 4, 17 мкЕД/мл [2, 20; 5, 07], р1-2 = 0, 012284.

Таблица 8. Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена у больных МС в зависимости от табакокурения

Таким образом, результаты исследования, оценивающего зависимость метаболизма углеводов от факта курения, продемонстрировали, что для курящих больных МС характерны более высокие показатели ИР (базальная ГИ, HOMA-IR) по сравнению с некурящими, что позволяет рассматривать табакокурение как фактор, усугубляющий ИР.

Представлялось необходимым сопоставить состояние гормонально-метаболических процессов у наших пациентов в зависимости от типа нарушения углеводного обмена. По результатам проведения ОГТТ сформировали группу 1 («норма»; n = 128) из пациентов с нормогликемией натощак и нормальной толерантностью к глюкозе; группу 2 (n = 73) из пациентов с НГН и группу 3 (n = 107) из больных с НТГ (табл. 9). Обследованные нами пациенты были сопоставимы по полу, вредным привычкам и антропометрическим показателям.

Таблица 9. Сравнительная характеристика клинических и гормонально-метаболических показателей у больных МС в зависимости от типа нарушения углеводного обмена

Межгрупповой сравнительный анализ базального уровня ИРИ не выявил статистически значимых различий: так, его медиана, интерквартильный размах у пациентов первой группы составили 14, 8 мкЕД/мл [8, 3; 22, 1], во второй группе ? 10, 7 мкЕД/мл [7, 8; 20, 8] и в третьей ? 15, 3 мкЕД/мл [11, 7; 17, 6]; р1-2-3 = 0, 3149. Показатели ИРИ после ОГТТ выявили значительную стимулированную ГИ у всех больных. Наибольший уровень постпрандиального ИРИ отмечался у больных с НТГ ? 80, 00 мкЕД/мл [56, 00; 82, 00]; межгрупповые различия статистически значимы: р2-3 = 0, 044863; р3-1 = 0, 007932. В группе «норма» медиана, интерквартильный размах стимулированного ИРИ составили 40, 25 мкЕД/мл [20, 30; 60, 05]; в группе с НГН ? 28, 40 мкЕД/мл [17, 20; 47, 90]; эти различия статистически не значимы (р1-2 = 0, 608076).

Межгрупповой анализ индекса HOMA-IR показал, что его медиана, интерквартильный размах в третьей группе (НТГ) составили 4, 43 [3, 47; 8, 66], что достоверно выше, чем аналогичный показатель в других группах: р2-3 = 0, 000247; р3-1 = 0, 003468, иначе говоря, больные с НТГ характеризуются более выраженной ИР по сравнению с остальными пациентами.

Обнаруженные изменения метаболических процессов свидетельствуют о том, что чувствительность тканей к инсулину снижается с прогрессированием нарушений метаболизма глюкозы ? вплоть до НТГ, когда несмотря на стимулированную ГИ секреторного ответа инсулина явно недостаточно для обеспечения нормальной утилизации глюкозы инсулинорезистентными тканями и поддержания постпрандиальной нормогликемии.

Особенности метаболизма глюкозы у больных МС с НЖБП

Учитывая частоту НЖБП у больных МС, роль инсулина в регуляции процессов глюконеогенеза и гликолиза, наличие ИР, как ключевого звена в патофизиологии МС, можно предположить, что несомненный научно-практический интерес представляет исследование состояния метаболизма углеводов в ходе ОГТТ при МС и НЖБП. На этом основании сформированы 2 группы больных МС, сопоставимые по возрасту и основным антропометрическим параметрам, а также контрольную группу (n = 15). В группу 1 были включены пациенты с НЖБП (n = 14): медиана возраста ? 31, 0 год [18, 0, 0; 36, 0]; ИМТ ? 37, 8, [30, 9; 40, 2]; ОТ ? 111, 0 см [101, 0; 124, 0]. Группу 2 составили пациенты без НЖБП (n = 17): медиана возраста ? 29, 0 лет [18, 0; 34, 0]; ИМТ ? 36, 4, [31, 6; 39, 6]; ОТ ? 112, 0 см [100, 0; 124, 0].

Средние показатели гликемии в ходе ОГТТ у больных МС в обеих групп достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (р > 0, 05). Но у больных МС были установлены количественные и качественные нарушения инсулинового секреторного ответа на нагрузку глюкозой (рис.8). Во все временные точки ОГТТ концентрации ИРИ в обеих группах больных МС достоверно превышали аналогичные показатели группы контроля. В группе без НЖБП, как и в контрольной, повышение уровня ИРИ наблюдалось на 30-й минуте теста (150, 0 мкЕД/мл [85, 0; 200, 0]); с этого момента кривая концентрации ИРИ (в отличие от контроля) фиксировалась в виде плато, включая 90-ю минуту пробы (145, 0 мкЕД/мл [87, 0; 200, 0]). Начиная со 120-й минуты ОГТТ, уровень гормона снижался, но в конце теста базальные значения были превышены в 1, 3 раза: 64, 0 мкЕД/мл [36, 0; 84, 0] против 45, 0 мкЕД/мл [27, 0; 48, 0]; р < 0, 05. У больных с НЖБП наблюдался отсроченный во времени секреторный ответ ИРИ с достижением пика на 90-й минуте ОГТТ ? 160, 0 мкЕД/мл [100, 0; 182, 0]; в конце теста уровень ИРИ (в отличие от контроля) не вернулся к исходному (р < 0, 001) и был статистически значимо выше, чем в группе без НЖБП: соответственно 90, 0 мкЕД/мл [46, 0; 150, 0] против 64, 0 мкЕД/мл [36, 0; 84, 0]; р < 0, 001.

Базальная концентрация С-пептида у больных МС обеих групп достоверно превышала показатель группы контроля (р < 0, 01) (рис. 9). Как и в контрольной группе, у пациентов без НЖБП пик концентрации С-пептида, превышавший исходные значения в 2, 7 раза (3, 33 нг/мл [2, 14; 4, 40] против 1, 2 нг/мл [0, 9; 1, 8]) отмечен через полчаса ОГТТ; в конце теста содержание С-пептида было достоверно выше, чем до нагрузки глюкозой. В контрольной группе, напротив, показатель С-пептида на 180-й минуте не отличался от исходного значения.

У пациентов с НЖБП пик концентрации С-пептида наблюдался позже, чем у остальных обследованных ? на 60?90-й минутах ОГТТ, достоверно превышая значения в группе без НЖБП и контрольной (р < 0, 05), где они были сходными.

В конце теста у больных МС с НЖБП уровень С-пептида достоверно не отличался от аналогичного показателя до нагрузки глюкозой.

Для уточнения патофизиологического механизма постпрандиальной ГИ в ходе ОГТТ мы оценили во всех сравниваемых группах показатель молярного соотношения С-пептид/ИРИ, который, как известно, отражает состояние метаболического клиренса инсулина в печени.

Во все временные точки теста значения индекса С-пептид/ИРИ в обеих группах больных МС были достоверно ниже, чем в контрольной группе (рис. 10).

Рис. 10. Молярное соотношение С-пептид/ИРИ в ходе ОГТТ у пациентов МС с НЖБП и без неё

Этот факт, по-видимому, свидетельствует о том, что важной причиной постпрандиальной ГИ является снижение метаболического клиренса инсулина в печени с последующим выявлением избыточного количества гормона в периферической крови. Такие метаболические расстройства особенно выражены у обследованных нами больных с НЖБП.

Таким образом, на протяжении всего теста у больных МС мы выявляли базальную и стимулированную ГИ; отсутствие снижения уровня ИРИ до исходного в конце ОГТТ; снижение молярного соотношения С-пептид/ИРИ. Это прежде всего говорит о том, что при синдроме ИР высокая концентрация инсулина в ходе ОГТТ связана не только с усилением его секреции в-клетками, но и с накоплением в кровотоке уже синтезированного инсулина вследствие замедленного клиренса гормона в печени. Наличие НЖБП, в свою очередь, усугубляет нарушение чувствительности печени к инсулину, провоцируя длительное сохранение ГИ.

Постпрандиальный термогенез у больных МС. Для оценки глюкозоиндуцированного термогенеза и характеристики возможных механизмов его реализации обследовано 26 больных мужчин МС и 14 здоровых мужчин, репрезентативных по возрастно-половому критерию. Результаты исследования продемонстрировали, что у больных МС исходные показатели мочевой экскреции катехоламинов статистически значимо превышали контрольные значения (табл. 10): базальная экскреция норадреналина (НА) ? в 3, 7 раза, адреналина (А) - в 2, 1 раз. Исходное соотношение А/НА в обеих группах было достоверно ниже у больных МС (р = 0, 0034). Снижение данного расчётного показателя, наряду с выраженным повышением мочевой экскреции норадреналина, может свидетельствовать о превалировании у больных МС симпатической активности над адреналовой.

В ответ на нагрузку глюкозой в группе контроля наблюдалось достоверное повышение содержания норадреналина и адреналина в моче ? их экскреция практически удвоилась; в основной группе существенные сдвиги показателей обмена катехоламинов были противоположного характера: в основной группе концентрация норадреналина в конце исследования глюкозо-индуцированнного термогенеза снизилась на 42%, а адреналина ? на 26, 4%.

Таблица 10. Содержание катехоламинов в ходе исследования глюкозоиндуцированнного термогенеза

Таким образом, у больных МС по сравнению с контрольной группой значительно снижена реакция катехоламинов, преимущественно норадреналина, увеличивающего метаболический термогенез на пищевую нагрузку. По нашему мнению, реализация рассмотренных нарушений способствует увеличению жировых депо, прогрессированию ожирения на фоне выраженной в той или иной степени резистентности тканей к инсулину.

Метаболизм жиров при синдроме инсулинорезистентности

Анализируя показатели липидного спектра крови убольных МС с различными типами нарушения метаболизма глюкозы, мы установили существенные сдвиги антиатерогенных и атерогенных фракций в пользу последних (табл. 11). Между группами обследованных больных отсутствовала достоверная разница по уровню общего ХС и ХС ЛПВП. У пациентов с НТГ содержание ТГ было выше, чем в группе «норма» и у пациентов с НГН ? соответственно на 17, 1 и 14%. А между группами 1 и 2 не отмечено статистически значимых различий в концентрации ТГ (р2-3 = 0, 256378). Уровень ХС ЛПНП в первой группе оказался достоверно ниже изучаемого параметра в двух других группах - медиана, интерквартильный размах 3, 2 ммоль/л [2, 4; 4, 0]; р1-2 = 0, 000080, р3-1 = 0, 047386. Между группами с НГН (3, 82 ммоль/л [3, 59; 4, 80]) и с НТГ (3, 6 ммоль/л [2, 9; 4, 2]) различия статистически незначимы (р2-3 = 0, 115351).

Межгрупповой сравнительный анализ расчётных показателей липидного профиля выявил достоверные различия: максимальная величина ИА наблюдалась у пациентов с НТГ ? медиана, интерквартильный размах показателя 3, 3 [2, 8; 4, 4]; р1-3 = 0, 00478; р2-3 = 0, 00045. Отсутствовали статистически значимые различия индекса ИА между группами 1 и 2 (р1-2 = 0, 063840). Достоверно более высокая величина соотношения ТГ/ЛПВП также отмечалась в группе с НТГ ? 1, 75 [1, 05; 2, 76]; р1-3 = 0, 00034; р2-3 = 0, 00038. А в группах «норма» и с НГН различия оказались статистически незначимы (р1-2 = 0, 0734). Максимальные значения соотношения ЛПНП/ЛПВП тоже зафиксированы при наличии НТГ: р2-3 = 0, 004267; р1-3 = 0, 003536.

Таблица 11. Сравнительная характеристика показателей липидного обмена у больных МС в зависимости от типа нарушения углеводного обмена

Поскольку целесообразность определения СРБ для стратификации риска ССЗ не вызывает сомнений [D. M. Capuzzi, 2007], мы изучили концентрации СРБ у больных МС с разными типами нарушения углеводного обмена, как обычно, сформировав группы по результатам ОГТТ: группа 1 ? «норма» (n = 61); группа 2 ? с НГН (n = 20) и группа 3 ? с НТГ (n = 21). В группе «норма» уровень СРБ составил 0, 4 мг/дл [0, 3; 0, 6], в группах с НГН и НТГ ? соответственно 1, 19 мг/дл [0, 6; 1, 7] и 1, 27 мг/дл [0, 72; 1, 60]. При межгрупповом сравнении обращает на себя внимание тот факт, что концентрации СРБ была достоверно выше у пациентов с НТГ (р1-3 = 0, 00233; р2-3 = 0, 00524).

Следующим шагом исследования было изучение концентрации СРБ у больных МС в зависимости от их возраста, для чего обследованных пациентов разделили на группу 1 (18?35 лет; n = 45), группу 2 (36?50 лет; n = 24), группу 3 (51?65 лет; n = 35); в контрольную группу включили 35 человек. У молодых больных анализируемый показатель составил 0, 64 мг/дл [0, 3; 1, 5]; р1-2 = 0, 504036; р1-3 = 0, 540081. В старших по возрасту группах зарегистрировано статистически незначимое различие уровня СРБ: соответственно 0, 8 мг/дл [0, 4; 1, 6], 1, 1 мг/дл [0, 6; 1, 8]; (р2-3 = 0, 105156). Из приведённых данных следует, что больным МС независимо от возраста свойственна повышенная концентрация СРБ, а это говорит о высоком сердечно-сосудистом риске даже у молодых. Результаты корреляционного анализа также не выявили достоверной связи между возрастом больных МС и концентрацией СРБ (r = 0, 254323; р = 0, 060968).

Итак, больные МС характеризуются неблагоприятным профилем сердечно-сосудистого риска, о чем свидетельствуют атерогенные сдвиги в липидном профиле и повышение концентрации важнейшего маркёра этого риска - СРБ, которые существенно прогрессируют у больных с НТГ.

Особенности метаболизма жиров в постпрандиальный период

Для более глубокого понимания состояния липидотранспортной системы, её функциональной активности, а также регуляторных механизмов, контролирующих метаболизм жиров, нами изучены метаболические процессы в условиях атерогенной нагрузки жиром у мужчин с МС без ССЗ (n = 20; медиана возраста 22 года [17; 27]) и у здоровых мужчин (n = 20; медиана возраста 21 год [17; 26]). В контрольной группе антиатерогенные сдвиги метаболических процессов свидетельствовали о высокой адаптационной способности к жировой нагрузке как липидотранспортной системы, так и механизмов, её регулирующих (рис. 11). Через 3 часа теста уровень ТГ достоверно возрастал более чем вдвое по сравнению с исходным (р < 0, 01), а через 9 часов выявлено его резкое падение - ниже исходного на 24, 8% (р < 0, 05), т. е. наступала гипотриглицеридемическая фаза метаболизма жира. Одновременно достоверно снижалась концентрация общего ХС, а в конце теста она вновь не отличалась от исходной.

Напротив, содержание ХС ЛПВП и величина ИА статистически значимо не изменялись на протяжении всего исследования. Под влиянием жировой нагрузки к 3-му часу уровень апо А1 достоверно возрос на 9, 2%, апо-В ? на 15, 8%, величина соотношения апо В/А1 ? на 8, 1% по сравнению с исходными. Повышенные концентрации апо А1 сохранялись до конца пробы, в противоположность чему величины апо-В и сооотношения апо В/А1 с 3-го к 9-му часу статистически значимо снижались и в конце теста не отличались от исходных значений. У больных МС все рассмотренные изменения, индуцированные жировой нагрузкой, имели четкую атерогенную направленность (рис. 12). Наиболее показательна динамика концентрации ТГ, характеризующаяся отсутствием гипотриглицеридемической фазы метаболизма жиров к третьему часу пробы выявлено повышение на 76, 4% уровня ТГ по сравнению с первоначальным и его снижение к концу теста до значений достоверно не отличающихся от исходных. Есть еще одно важное проявление атерогенной реакции на нагрузку жиром у больных МС, статистически значимо снижение концентрации ХС ЛПВП на 3-м часе теста, свидетельствующее о выраженных сдвигах в системе обратного транспорта ХС.

Добавим, что, в отличие от контроля, наблюдалось и недостаточное снижение уровня общего ХС к 3-му часу с последующим его повышением к концу исследования. Атерогенные изменения спектра липидов у больных МС также характеризовались отсутствием повышения уровня апо А1; сохранением повышенных показателей концентрации апо В и сооотношения апо В/А1 через 9 часов после приема жира, что является подтверждением роста секреции ЛПОНП [Z. T. Bloomgarden, 2004]; увеличением ИА к концу пробы.

Метаболизм жиров, особенно в постпрандиальный период, во многом регулируется инсулином. В группе контроля в ответ на воздействие жира наблюдалось характерное изменение уровня ИРИ ? с повышением на 3-м часе теста (с 5, 1±0, 5 до 9, 04±1, 1 мкЕД/мл) и последующим снижением до исходных значений в конце теста (4, 4±0, 6 мкЕД/мл). У больных МС на 3-м часе пробы, как и в группе контроля, отмечено резкое увеличение концентрации ИРИ ? практически втрое выше контрольных значений (26, 5±3, 6 мкЕД/мл против 9, 04±1, 1 мкЕД/мл). Кроме того, к концу теста сохранялась ГИ, т. к. уровень гормона у них не снизился до нормальных величин, как в контрольной группе (20, 3±1, 9 мкЕД/мл, р < 0, 05 в сравнении с исходным).

Таким образом, результаты пробы с жировой нагрузкой свидетельствуют о несостоятельности постпрандиальных регуляторных механизмов у больных МС, нефизиологическая продолжительная ГИ сопряжена у них с усилением атерогенного потенциала липидотранспортной системы.

Вазодилятирующая и вазоконстрикторная функции эндотелия у больных метаболическим синдромом

Для характеристики вазодилятирующей функции эндотелия мы оценивали метаболиты NO, которые являются стабильными молекулами и отражают как процессы инактивации оксида азота по данному метаболическому пути, так и его общую активность в организме. Вазоконстрикторную функцию эндотелия определяли по содержанию ЭТ-1. Параметры эндотелиальной функции нами изучены у 104 больных МС и 35 лиц группы контроля до стандартного ОГТТ и через 2 часа после теста.

Заметим, кстати, что исследователи, изучавшие роль NO при синдроме ИР, получали противоречивые результаты: одни исследователи выявили снижение секреции NO, другие, наоборот - ее повышение [J. W. Choi, 2001; P. Dallaire 2004; S. A. Ritchie, 2004]. Нам удалось получить доказательства того, что у больных МС секреция NO повышена: базальная концентрация его метаболитов была статистически значимо выше, чем в группе контроля (49, 35 мкмоль/л [35, 13; 62, 85] против 37, 10 мкмоль/л [29, 40; 48, 30]; р=0, 0000). Анализируя базальный уровень ЭТ-1, так же установили достоверное его повышение у больных МС по сравнению с группой контроля (0, 586 фмоль/л, [0, 486; 0, 673] против 0, 478 фмоль/л [0, 447; 0, 528]; р=0, 007201), что согласуется с аналогичными данными немногочисленных работ, где рассматривалась эндотелиальная функция, в основном у больных СД-2 [A.-Y. Chong, 2003; A. Lteif, 2007].

Таким образом, при оценке функции эндотелия в базальном состоянии нами установлено повышение концентраций метаболитов NO и ЭТ-1, что свидетельствует о развитии повреждения эндотелия и его последующей дисфункции при синдроме ИР.

Исключая возможное влияние возрастного и полового факторов на эндотелиальную функцию при МС, мы провели оценку её параметров в зависимости от обоих факторов. Сравнивая результаты, полученные в трёх группах больных разного возраста (табл. 12), можно констатировать, что статистически значимых различий в показателях NO и ЭТ-1 в зависимости от возраста не выявлено (р1-2-3= 0, 19030, р1-2-3 = 0, 09770 соответственно). Трактуя результаты, мы полагаем, что эндотелиальная функция уже нарушена у молодых людей с признаками МС, хотя диагностирован данный синдром может быть значительно позже. Следует оговориться, что мы не можем экстраполировать полученные результаты на больных МС старше 65 лет, поскольку не выходили за эту возрастную границу.

Таблица 12. Концентрация метаболитов NO и ЭТ-1 у больных МС в зависимости от возраста

В процессе статистической обработки данных также установлено, что концентрации метаболитов NO и ЭТ-1 статистически значимо не различались у мужчин и женщин: соответственно рм/ж = 0, 960258; рм/ж = 0, 581202.

Для анализа влияния вредных привычек, в частности, табакокурения на основные параметры вазорегулирующей функции эндотелия, все обследованные пациенты с МС были разделены на группу курящих (n = 72) и группу некурящих (n = 75). Определение метаболитов NO натощак не дало статистически значимых различий (р = 0, 70890): у курящих их концентрация составила 43, 80 мкмоль/л [31, 97; 65, 95]; у некурящих пациентов - 46, 36 мкмоль/л [32, 07; 58, 24]. Сравнительный анализ базальной концентрации ЭТ-1 показал тенденцию к его повышению у курящих, однако различия между группами были статистически незначимы (р = 0, 305621): 0, 594 фмоль/л [0, 486; 0, 698] против 0, 549 фмоль/л [0, 486; 0, 671] у некурящих пациентов.

Обобщая результаты данного фрагмента работы, следует отметить, что мы не обнаружили достоверного влияния возраста и пола на функцию эндотелия у пациентов с МС, наблюдалась лишь тенденция увеличения концентрации ЭТ-1 у курящих, в связи с чем в процессе дальнейшего исследования провели оценку функционального состояния эндотелия, игнорируя половые, возрастные различия пациентов и их привычку к табакокурению.

Сравнительный анализ динамики метаболитов NO и ЭТ-1 при нагрузке глюкозой свидетельствовал о том, что их реакция у пациентов с МС и группы контроля оказалась принципиально различной (табл. 13). В ходе исследования, постпрандиальные уровни метаболитов NO и ЭТ-1 в группе контроля менялись незначительно.

У больных МС при проведении ОГТТ отмечено статистически значимое снижение концентрации метаболитов NO: после теста её снижение составило 25% (р = 0, 009522). Реакция ЭТ-1 на нагрузку глюкозой у больных МС носила противоположную направленность ? наблюдалось достоверное повышение его концентрации по сравнению с исходной на 12, 3% (р = 0, 000000). Определение уровня ЭТ-1 в конце ОГТТ показало, что медиана этого показателя у пациентов с МС статистически значимо выше контрольных значений (р = 0, 005405).

Таблица 13. Динамика метаболитов NO и ЭТ-1 у больных МС при нагрузке глюкозой

Повышение концентрации метаболитов NO натощак, по-видимому, носит компенсаторный характер, направленный на вазодилятацию и свидетельствует как об увеличении продукции NO, так и ускорении его метаболического клиренса, что может быть вызвано воздействием различных патологических факторов, в том числе и в ответ на повышение уровня вазоконстриктора ЭТ-1. По-видимому, избыточная базальная продукция NO у больных МС осуществляется не только эндотелиоцитами, но и другими типами клеток (в т. ч. адипоцитами) под влиянием высокой активности индуцибельной синтазы NО. Это тем более вероятно, поскольку мы установили присутствие положительной корреляции средней силы метаболитов NO с ОТ (r = 0, 380568; р = 0, 00090), и с ИМТ (r = 0, 383284; р = 0, 03504). Такая связь свидетельствует о том, что увеличение общей массы тела и ОТ, являющейся маркером висцерального ожирения, сопровождается повышением секреции NO, источником которой, по-видимому, служат адипоциты различной локализации. Стимулирующее воздействие на индуцибельную синтазу NО могут оказывать ФНО-б, интерлейкин-1 и другие цитокины, содержание которых повышено при синдроме ИР [A.-Y. Chong, 2003; P. Dallaire, 2004].

Роль нарушения углеводного обмена в развитии дисфункции эндотелия при метаболическом синдроме

Целый ряд метаболических и гемодинамических факторов, характеризующих ИР, может влиять на функциональное состояние эндотелия при МС. В данном разделе работы дана попытка ответить на вопрос, как меняется функция эндотелия у больных МС в зависимости от типа нарушения углеводного обмена. Группы были сформированы по результатам ОГТТ: группа 1 (n = 61) ? «норма»; группа 2 (n = 23) - пациенты с НГН и группа 3 (n = 20) - с НТГ. Наглядная картина изменений в концентрации метаболитов NO у больных МС в ходе ОГТТ представлена в табл. 14.

Таблица 14. Динамика содержания метаболитов NO при нагрузке глюкозой у больных МС с различными нарушениями углеводного обмена

Под влиянием нагрузки глюкозой во всех группах наблюдалось статистически значимое снижение концентраций метаболитов NO в сравнении с исходными показателями: в группе «норма» ? в 1, 17 раз, в группе с НГН - в 1, 19 и наиболее выраженное в группе с НТГ - в 1, 5 раза; т. е. компенсаторные возможности системы, регулирующей секрецию NO, направленную на вазодилятацию, ограничены и постепенно истощаются, особенно при НТГ. Сопоставив полученные данные по группам больных МС, мы выявили, что медианы значений концентрации метаболитов NO после ОГТТ не имели статистически значимых различий (р1-2-3 = 0, 8911). Сравнительный анализ концентрация ЭТ-1 в тех же группах «норма», с НГН, с НТГ показал, что в группе с НТГ наблюдался наибольший подъём уровня ЭТ-1 после нагрузки глюкозой: р_3-1= 0, 007556; р_3-2 = 0, 002041 (табл. 15).

Обобщая данный раздел, следует подчеркнуть, что в условиях гипергликемии, вызванной нагрузкой глюкозой, при МС ? независимо от типа нарушения углеводного обмена ? нарастает дисфункция эндотелия, о чем свидетельствует достоверное снижение концентраций метаболитов NO и повышение концентрации ЭТ-1 плазмы по сравнению с показателями до теста. Вазоконстрикторная функция эндотелия, как и вазодилятирующая, в большей мере даёт сбой при НТГ, что подтверждается наибольшими концентрациями ЭТ-1 через 2 часа после ОГТТ, обнаруженными нами именно среди больных МС с этим типом нарушения углеводного обмена.

Таблица 15. Динамика концентрации ЭТ-1 при нагрузке глюкозой у больных МС с различными нарушениями углеводного обмена

Для выявления причинно-следственной связи между метаболитами NO, ЭТ-1 и гормонально-метаболическими показателями был проведен многофакторный корреляционный анализ. Прямая корреляционная зависимость средней силы обнаружена между базальным содержанием ЭТ-1 и следующими клиническими показателями: САД (r = 0, 255459; р = 0, 028041); ДАД (r = 0, 315078; р = 0, 006252).

Установлена отрицательная зависимость средней силы между постнагрузочными уровнями метаболитов NO и ИРИ (r = ­0, 308714; р = 0, 000110) (рис. 13), что указывает на снижение выработки NO под влиянием ГИ, а это в свою очередь свидетельствует о том, что при синдроме ИР в постпрандиальный период нарушается физиологическая способность инсулина расширять сосуды. Статистически значимой у больных МС оказалась положительная корреляция средней силы между концентрациями метаболитов NO и ФНО-б (r = 0, 327133; р = 0, 036975) (рис. 14), а также между метаболитов NO и СРБ (r= 0, 431266; р = 0, 001012), т. е. системное воспаление сопряжено с активацией вазодилятирующей функции эндотелия.

Выявлена статистически значимая корреляция концентрации ЭТ-1 с основными параметрами липидного спектра крови: с общим ХС (r = 0, 337166; р = 0, 003308); с ТГ (r = 0, 330897; р = 0, 003982); с ХС ЛПНП (r = 0, 275940; р = 0, 017326). Установлена также положительная корреляционная связь средней силы между содержанием ЭТ-1 и расчётным индексом липидного профиля крови ТГ/ЛПВП (r = 0, 257591; р = 0, 026712). Зависимостью концентрации ЭТ-1 от основных показателей метаболизма углеводов: глюкозы натощак (r = 0, 434518; р = 0, 000110) (рис. 15); базального ИРИ (r = 0, 302765; р = 0, 009225); индекса HOMA-IR (r = 0, 298038; р = 0, 010438) подтверждена роль ИР в нарушении вазоконстрикторной функции эндотелия. Существенно, что у больных МС уровень ЭТ-1 после нагрузки глюкозой зависел от степени гипергликемии (r = 0, 598755; р = 0, 000001) (рис. 16).

Установлена статистически значимая положительная корреляция средней силы между постнагрузочными концентрациями ЭТ-1 и ИРИ (r = 0, 516944; р = 0, 004086), т. е. чем больше уровень стимулированного инсулина, тем выше концентрация ЭТ-1 после нагрузки глюкозой. Прослеживалась прямая статистически значимая связь средней силы как между базальным содержанием ЭТ-1 и ФНО-б (r = 0, 380284; р = 0, 014181), так и между их постнагрузочными концентрациями (r = 0, 476457; р = 0, 003810), что свидетельствует о роли ФНО-б как потенциального фактора, активизирующего вазоконстрикторную функции эндотелия.

Подводя итоги вышесказанному, можно констатировать, что резистентность к инсулину играет ведущую роль в нарушении вазорегулирующей функции эндотелия, являющегося частым компонентом МС и занимающего важное место в патогенезе синдрома. Полученные в ходе ОГТТ результаты в первую очередь отражают тесную связь метаболизма углеводов и функциональной активности эндотелия, подчёркивая негативное влияние постпрандиальной гипергликемии и ГИ на вазорегулирующую функцию эндотелия.

Влияние коррекции массы тела на метаболизм при синдроме инсулинорезистентности

При наличии ИР и, как следствие, ГИ - сильного антилиполитического фактора, снижение массы тела представляет большие трудности для данной категории больных. Совершенно очевидно, что далеко не все пациенты с МС способны кардинально изменить образ жизни, поэтому большинству из них наряду с немедикаментозными методами лечения необходима фармакотерапия разными препаратами - как периферического, так и центрального действия.

У 40 больных МС в возрасте от 18 до 40 лет (35 лет [28; 38]) изучали влияние орлистата, препарата локального действия, на массу тела, ИР и гормонально-метаболические нарушения. Исходно избыточная масса тела наблюдалась у 33% участников исследования, ожирение первой степени - у 44%, второй - у 20% и ожирение третьей степени - у 3% больных. Спустя 24 недели терапии орлистатом отмечены благоприятные изменения основных антропометрических параметров (табл. 16): масса тела снизилась на 9, 2%, ИМТ ? на 8, 0% и ОТ - на 8, 6%.

Таблица 16. Динамика антропометрических показателей и АД на фоне лечения орлистатом у больных МС

В результате лечения больные вообще избавились от ожирения третьей степени; ожирение второй степени осталось лишь у 10% больных; ожирение первой степени - у 35%; контингент с избыточной массой тела расширился до 50%, а 5% пациентов достигли нормального веса (ИМТ < 25, 0). В целом свыше половины пролеченных больных (56%) снизили массу тела более чем на 5% от исходной, ещё 28% больных уменьшили вес более чем на 10% и только у 16% участников наблюдалась потеря массы тела менее 5%. Как и ожидалось, снижение массы тела положительно отразилось на показателях САД и ДАД и сопровождалось улучшением метаболических показателей.

Через 24 недели лечения достоверно снизились по сравнению с исходными базальная концентрация ИРИ (с 18, 0 мкЕД/мл [13, 8; 26, 7] до 8, 0 мкЕД/мл [10, 1;14, 0]; р = 0, 0004) и стимулированная инсулинемия (с 46, 7 мкЕд/мл [29, 0; 108, 4] до 29, 91 мкЕд/мл [15, 17; 58, 50]; р = 0, 0078). Терапия орлистатом сопровождалась улучшением чувствительности тканей к инсулину, о чем свидетельствовало снижение HOMA-IR к концу исследования (3, 57 [2, 28; 5, 30] против 2, 64 [2, 26;3, 32]; р = 0, 0044). В итоге количество больных МС с нормальными показателями базальной и постпрандиальнй инсулинемии возросло соответственно до 95 и 60%, а HOMA-IR ? до 67% к концу лечения орлистатом.

Важные изменения произошли в липидном спектре: отмечено достоверное снижение концентрации ТГ (до лечения ? 1, 81 ммоль/л [1, 76; 2, 00], через 24 недели ? 1, 1 ммоль/л [0, 5; 1, 8]; p = 0, 0269); повышение содержания ХС ЛПВП (до лечения ? 1, 0 ммоль/л [0, 9;1, 2], через 24 недели ? 1, 17 ммоль/л [1, 00;1, 30]; p = 0, 0044). Значимого влияния терапии на уровень общего ХС обнаружено не было (р = 0, 1306). Хотя среди больных с исходной гиперхолестеринемией (n = 12) через 3 месяца лечения концентрация общего ХС нормализовалась (­0, 78 ммоль/л, р < 0, 05) и эта тенденция сохранялась до конца лечения(через 6 месяцев ­0, 92 ммоль/л, р < 0, 05). Достоверность изменений уровня ХС ЛПНП не была подтверждена (р = 0, 1824), но у больных МС с исходно повышенным значением (38%) в конце лечения отмечена нормализация концентрации (через 6 месяцев ­1, 28 ммоль/л, р < 0, 02).

В процессе наблюдения снижение массы тела, в том числе и висцеральной, сопровождалось положительной динамикой концентраций лептина (снижение с 50, 7 нг/мл [45, 0; 58, 2] до 35, 6 нг/мл [26, 0; 42, 0]; р = 0, 0044) и ФНО-б (снижение 12, 4 пг/мл [9, 8; 16, 6] до 8, 8 пг/мл [5, 8; 12, 4]; р=0, 0363.

Проведено лечение препаратом центрального действия ? сибутрамином ? у 40 больных МС в возрасте от 19 до 47 лет (34 года [28; 37]). Изучалось его влияние на массу тела, ИР и гормонально-метаболические нарушения.

На фоне лечения отмечалась положительная динамика антропометрических показателей (табл. 17), что привело к закономерному уменьшению выраженности ожирения. Так, в начале исследования ожирение первой степени наблюдалось у 20% больных, второй степени - у 80% больных.

Таблица 17. Динамика антропометрических показателей и АД на фоне лечения сибутрамином у больных МС

В конце лечения произошло перераспределение больных по ИМТ: впервые у 25% пациентов вместо ожирения зафиксирована избыточная масса тела; частота ожирения первой и второй степени - соответственно 35 и 25%. Снижение массы тела у большинства достигло клинически значимых величин: половина прошедших курс лечения сибутрамином избавились более чем от 5% исходной массы тела; ещё 40% пациентов снизили вес более чем на 10% и только 10% пациентов ? менее чем на 5%.

Нейтральное влияние на АД или его снижение является важным фактором, который должен приниматься во внимание при выборе фармакотерапии ожирения у больных МС. Среди пациентов, включенных в это исследование, более чем у половины отмечена контролируемая АГ. Несмотря на норадренергический механизм действия сибутрамина, на фоне трёхмесячной терапии не потребовалось изменения ни суточных доз антигипертензивных препаратов, ни схемы терапии. Через 3 месяца лечения САД в положении сидя уменьшилось с 146, 0 мм рт. ст.[132, 0; 150, 0] до 134, 0 мм рт. ст.[124, 0; 134, 0]; ДАД ? с 86, 0 мм рт. ст. [82, 0; 90, 0] до 84, 0 мм рт. ст. [80, 0; 88, 0]. Не было отмечено достоверных изменений ЧСС (р=0, 8320).

На фоне терапии сибутрамином статистически значимо снизились значения базальной инсулинемии (с 16, 2 мкЕД/мл [8, 1; 24, 8] до 10, 0 мкЕД/мл [6, 8; 14, 1]; р = 0, 0042) и стимулированной (с 40, 0 мкЕД/мл [20, 6; 48, 0], до 26, 8 мкЕД/мл [10, 2; 38, 0]; р=0, 0032); HOMA-IR (с 4, 2 [2, 21; 5, 28] до 2, 5 [1, 6; 3, 3], р = 0, 0023). В целом это отражает улучшение как чувствительности тканей к инсулину, так периферической утилизации глюкозы, подтверждая эффективность препарата в коррекции ИР.

Снижение общей массы тела и висцеральной жировой ткани под влиянием сибутрамина привело к антиатерогенным изменениям липидного профиля крови: концентрация общего ХС уменьшилась на 16, 6% (p = 0, 0036), ТГ ? на 17, 2% (p = 0, 0153). Концетрация ХС ЛПВП возросла с 1, 1 ммоль/л [0, 9; 1, 2] до 1, 2 ммоль/л [1, 0;1, 4]; p = 0, 0433. В соответствии с этим медиана соотношения ТГ/ЛПВП снизилась с 1, 59 [1, 25; 2, 55] до 1, 12 [0, 80; 1, 69]; р = 0, 0523.

Снижение массы тела на фоне терапии сибутрамином положительно повлияло на вазорегулирующую функцию эндотелия, о чем свидетельствовало снижение концентрации ЭТ-1 с 0, 562 фмоль/мл [0, 502; 0, 589] до 0, 470 фмоль/мл [0, 408; 0, 494]; р = 0, 0026. К концу лечения концентрация метаболитов NO снизилась с 58, 4 мкмольл [48, 9; 74, 10] до 35, 6 мкмоль/л [20, 8; 46, 1]; р = 0, 0006, приближаясь к значениям контрольной группы. В вышеописанных результатах работы показано адаптационное значение повышенной базальной продукции NO у больных МС; её снижение до нормальных показателей после снижения массы тела, по-видимому, обусловлено уменьшением метаболических расстройств, а главное ? устранением резистентности тканей к инсулину.

Существенно, что лечение сибутрамином также привело к достоверному снижению концентрации ФНО-б с 14, 8 пг/мл [12, 6; 19, 8] до 9, 4 пг/мл [6, 7; 10, 6]; р = 0, 005046. Также наблюдалась тенденция снижения уровня С-реактивного белка с 1, 0 мг/л [0, 8; 1, 4] до 0, 64 мг/л [0, 4; 1, 2], хотя различия статистически не значимы, р = 0, 113240.

Таким образом, лечение МС как орлистатом, так сибутрамином с одинаковой эффективностью позволяет большинству больных достичь клинически значимого снижения массы тела (в рекомендуемых пределах на 5-10% от исходной), приводящего к повышению чувствительности тканей к инсулину и к существенным позитивным сдвигам в сторону нормализации большинства сопутствующих синдрому нарушений.

Нами была проведена сравнительная комплексная оценка эффективности коррекции гормонально-метаболических нарушений, эндотелиальной дисфункции и других нарушений у пролеченных больных МС в зависимости от степени снижения массы тела ? в пределах 5?7%; 7?10%; более чем на 10%.

В группе больных МС, достигших в результате фармакотерапии снижения массы тела в пределах 5-7% от первоначальной массы (n = 18), наблюдалось статистически значимое снижение базальной ГИ с 16, 4 мкЕД/мл [8, 3; 18, 9] до 10, 2 мкЕД/мл [6, 7;10, 8]; р=0, 015. Однако, не произошло достоверных изменений стимулированного ИРИ (р=0, 180) и HOMA-IR (р=0, 670). Среди показателей липидного спектра крови установлена статистически значимая положительная динамика концентраций общего ХС (исходно 6, 0 ммоль/л [5, 8; 6, 2], после лечения - 5, 4 ммоль/л [4, 5; 5, 9]; р = 0, 043), ТГ (исходно 1, 79 ммоль/л [1, 14; 2, 00], после лечения - 1, 27 ммоль/л [0, 88; 1, 70]; р = 0, 001). Вместе с тем, уровни ХС ЛПНП и ХС ЛПВП достоверно не изменились (соответственно р = 0, 0530; р = 0, 016). Наблюдалась тенденция к снижению концентраций лептина и ФНО-б, мочевой кислоты, СРБ и параметров эндотелиальной функции, но не достигнут уровень статистической значимости (р > 0, 05).

Дальнейшая сравнительная оценка продемонстрировала, что более интенсивное снижение массы тела ? в пределах 7?10% от исходной (n = 24) значительно шире охватывает спектр нарушений при МС. Наряду с ранее названными позитивными изменениями при потери 5?7% веса, теперь мы выявили достоверное повышение уровня ХС ЛПВП с 1, 05 ммоль/л [0, 9; 1, 3] до 1, 35 [1, 22; 1, 75]; р<0, 001, но концентрация ХС ЛПНП достоверно не изменилась (р = 0, 09). Зафиксировано статистически значимое снижение величин стимулированной гиперинсулинемии с 42, 5 мкЕД/мл [24, 2; 62, 6] до 35, 5 мкЕД/мл [25, 7; 58, 5], р < 0, 001; НОМА-IR ? с 3, 63 [2, 19; 4, 63] до 2, 38 [1, 49; 3, 22]; р = 0, 014. Снижение массы тела на 7?10% привело и уменьшению концентраций ФНО-б с 14, 25 пг/мл [13, 20; 15, 15] до 9, 25 пг/мл [8, 60; 12, 90] (р = 0, 028), СРБ с 1, 5 мг/л [0, 6; 1, 8]; до 0, 79 мг/л [0, 65; 1, 20]; р < 0, 001). Наблюдалась тенденция снижения концентраций лептина, хотя не достигнут уровня статистической значимости (р = 0, 25); не отмечено и достоверных изменений параметров вазорегулирующей функции эндотелия и концентрации мочевой кислоты.