Результаты применения клеточных технологий в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Для оценки эффективности данного варианта клеточной терапии с использованием аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по NYHA ишемического и неишемического генеза по сравнению с другими традиционными и современными методами лечения хронической сердечной недостаточности и рефрактерной стенокардии, мы сочли целесообразным рассчитать показатель NNT для летальности, частоты госпитализаций и стенокардии.

При сравнительном анализе показателей NNT_{летальность}, NNT_{частота госпитализаций} и NNT_{стенокардия} аорто-коронарного шунтирования, трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации, наружной мышечной контрпульсации, сердечной ресинхронизирующей терапии и клеточной терапии с использованием аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ с изолированным медикаментозным лечением у соответствующей категории пациентов в течение 1-5 лет, клеточная терапия оказалась наименее эффективной (таблица 1).

Клеточная терапия с использованием аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ (которые могут оказывать паракринное воздействие и дифференцироваться только в эндотелиальные клетки), как оказалось, проявляющих у симптоматичных пациентов с СН III-IV ФК по NYHA нестойкий и нерезультативный (у пациентов с идиопатической ДКМП) или слаборезультативный (у пациентов с ИКМП) паракринный эффект не могут быть призваны каким-либо образом повлиять на процессы электро-механического ремоделирования.

Таблица 1. Сравнительный анализ показателей NNT_{летальность}, NNT_{частота госпитализаций} и NNT_{стенокардия} клеточной терапии с использованием аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ со всеми современными методами лечения хронической сердечной недостаточности и рефрактерной стенокардии

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ТМЛР - трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ИКВДФ - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

ДИ - доверительный интервал

О результатах применения аутологичных клеток-предшественников эндотелиоцитов CD133+ у пациентов с аномалией Эбштейна

В 2003 году Л.А. Бокерия впервые предложил использовать клеточные технологии с целью регенерации атриализованной части правого желудочка (ПЖ) у пациентов с аномалией Эбштейна в сочетании с традиционной хирургической коррекцией порока. Аналогов подобных работ в настоящее время в мировой научно-исследовательской практике не существует. Дело в том, что обратимость ультраструктурных изменений правого желудочка при аномалии Эбштейна после хирургической коррекции дискутабельна. По данным Ситар Л.Л, M. Lev и соавт., миокард ПЖ при аномалии Эбштейна характеризуется чередованием участков гипертрофии миокардиальных волокон с участками их атрофии. В миокарде собственно атриализованной части ПЖ имеются поля миомаляции, наблюдается субэндокардиальный кардиосклероз. В истончении стенки атриализованной части ПЖ, по-видимому, определенную роль играет абсолютное уменьшение числа миокардиальных волокон и их диаметра. Обнаружение этих изменений у новорожденных, и наоборот их непостоянство в сердцах взрослых пациентов с аномалией Эбштейна свидетельствует о врожденном характере указанных изменений (Anderson K., 1979; Махмудов М.М., 1984).

С учетом способности миокардиальных волокон к взаимоскольжению друг относительно друга (Anderson K., 1979), логично было бы предположить, что после устранения недостаточности трехстворчатого клапана миокард атриализованной части ПЖ может восстановить свою нормальную толщину за счет перестройки и гипертрофии. Однако существуют свидетельства того, что 30% от толщины атриализованной части ПЖ составляют миокардиальные волокна, а остальную, большую часть, - соединительнотканные волокна т.е. имеет место фиброзно-измененный миокард (Махмудов М.М., 1985г). Поэтому становится понятным, что только в результате устранения трикуспидальной недостаточности путем пластики или протезирования трикуспидального клапана, маловероятно, что в сердце с выраженной кардиомегалией на фоне миофиброза и кардиосклероза истонченная стенка восстановит нормальную толщину за счет «скольжения».

На основании этого в хирургической тактике лечения пациентов с аномалией Эбштейна были предложены различные варианты пластики атриализованной части ПЖ, такие как пликация по методике Hunter-Lillehei-Hardy, A. Carpentier и G. Danielson, из которых наибольшим успехом пользуются последние 2 методики, а от методики пликации по Hunter-Lillehei-Hardy, подразумевающей пликацию и перегородочной поверхности ПЖ, отказались в связи с высокой госпитальной летальностью, обусловленной развитием жизнеугрожающих аритмий. Следует отметить, что при реконструктивных операциях на трикуспидальном клапане (по методикам Hunter-Lillehei-Hardy, A. Carpentier и G. Danielson), пликация атриализованной части ПЖ является неотъемлемой частью оперативного вмешательства (хотя некоторыми авторами Augustin N., Hetzer R., Ullman M. разработаны модификации методик пластики ТК без пликации атриализованной части ПЖ), а при операциях протезирования трикуспидального клапана вопрос выполнения пликации не столь однозначен. В связи с этим вопросом в мировой хирургической практике существуют противоречивые мнения -

1) есть сторонники выполнения пликации атриализованной части ПЖ при протезировании ТК во всех случаях (Ross D., Somerville J., 1970; Kiziltan H., 1998; Hancock F., 2004), обосновывающие это интраоперационным исчезновением парадоксальной пульсации атриализованной части и синхронизацией ее сокращения;

2) есть сторонники избирательного выполнения данного вмешательства во время протезирования трикуспидального клапана (Сидаренко Л.Н., 1978; Ситар Л.Л., 1978; Barbelo-Marcial M., 1979; Melo J., 1979; Behl P., Blesovsky A., 1984), считающие, что к пликации атриализованной части ПЖ следует прибегать только в тех случаях, когда имеется III степень смещения створок трехстворчатого клапана по A. Becker (1971), и наконец есть

3) противники пликации атриализованной части ПЖ в любых случаях при протезировании трехстворчатого клапана (Senoo Y., 1976; Abe T., Komatsu S., 1988), опасающиеся, что уменьшение истинного объема ПЖ во время пликации может быть опасным, и полагающие, что устранение регургитации на трехстворчатом клапане приводит к элиминации парадоксальной пульсации атриализованной части ПЖ.

В нашем центре отдается предпочтение эклектичному подходу - методике вертикальной пликации атриализованной части ПЖ по A. Carpentier в модификации Л.А. Бокерия как при реконструктивных операциях (при В и Д типах порока по классификации НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева), так и при протезировании трикуспидального клапана, полагая, что при типе Е порока с необходимостью протезирования трехстворчатого клапана, невозможно обойтись без пликации атриализованной части ПЖ (Бокерия Л.А., Подзолков В.П., Сабиров Б.Н., 2005г). Методика вертикальной или продольной пликации атриализованной части ПЖ, предложенная A. Carpentier с соавторами, наиболее физиологична из всех применявшихся ранее методов пликации - она позволяет сохранить нормальную высоту ПЖ (поскольку по данным морфологических исследований длина приточного отдела правого желудочка при аномалии Эбштейна не отличается от таковой в норме) в отличие от других методов, выключающих из насосной функции большую часть ПЖ, и исключить из парадоксальных сокращений истонченную атриализованную его часть. За все время выполнения подобных операций не наблюдалось каких-либо осложнений, которые могли быть ассоциированы с вертикальной пликацией атриализованной части ПЖ.

В нашей серии исследований пациентам с аномалией Эбштейна после выполнения вертикальной пликации в зону, соответствующую атриализованной части ПЖ с помощью инсулиновой иглы вводили привносимый материал - аутологичные клетки-предшественники эндотелиоцитов CD133+ (33-м пациентам) или бессывороточную среду без компонентов животного происхождения (33-м пациентам). Многоплановое комплексное обследование пациентов в раннем, позднем и отдаленном периодах наблюдения (сроки наблюдения составили до 5 лет после операции) показало, что дополнительное введение аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ в атриализованную часть ПЖ не ассоциировалось с какими-либо результатами, отличающимися от таковых в группе плацебо, т.е. наблюдаемых при стандартных операциях пластики или протезирования трикуспидального клапана в сочетании с вертикальной пликацией атриализованной части ПЖ в условиях искусственного кровообращения.

Для анализа динамики функции ПЖ у пациентов в нашем исследовании мы интерпретировали данные 2D-ЭХОКГ, live 3D-ЭХОКГ и МРТ методов, опираясь в качестве «золотого стандарта» на live 3D-ЭХОКГ и МРТ (показатели функции ПЖ, полученные с помощью всех этих методов исследования достоверно коррелировали друг с другом). Положительная динамика в плане достоверного уменьшения объемов ПЖ наблюдалась с раннего послеоперационного периода, достоверное увеличение ФВ ПЖ произошло через 6 месяцев после операции наряду с уменьшением индекса производительности ПЖ. Достоверно значимое изменение массы миокарда ПЖ в обеих группах наблюдалось через 1 год после операции - масса миокарда правого желудочка уменьшилась с 79±9 г/м² в обеих группах до 67±9 г/м² (р<0,05 по сравнению с исходными показателями; между группами статистически значимой разницы выявлено не было).

По своим значениям масса миокарда ПЖ приблизилась к массе миокарда ЛЖ (в норме масса миокарда ЛЖ у взрослых превышает массу миокарда ПЖ), что свидетельствует об обратном течении процесса ремоделирования вследствие выполненной операции (устранения трикуспидальной недостаточности, возвращения трикуспидального клапана в нормальную позицию, восстановления нормальной длины ПЖ и выключения истонченной атриализованной части из парадоксального движения свободной стенки ПЖ путем ее вертикальной пликации) вне зависимости от введения того или привносимого материала. В виду отсутствия единой методологии расчета массы миокарда ПЖ с помощью ультразвуковых методов исследования, в отличие от ЛЖ, для которого разработаны общепринятые стандарты, мы провели сравнительный анализ 4-х формул для расчета массы миокарда правого желудочка у пациентов с аномалией Эбштейна и оценивали их корреляцию с массой миокарда по данным МРТ.

После проведения линейного регрессионного анализа этих формул с расчетом массы миокарда ПЖ по МРТ и внесения в них соответствующих факторов коррекции, мы вновь провели корреляционный анализ с данными МРТ, выбрав в качестве окончательного варианта формулу расчета массы миокарда ПЖ с высокой корреляцией с результатами МРТ и наименьшим числом среднеквадратичных ошибок (формулу продольной плоскости, основанную на геометрической модели ПЖ в виде ј удлиненного эллипсоида). При расчетах массы миокарда ПЖ мы использовали толщину миокарда атриализованной части ПЖ в виду зоны интереса этой области, в которую производилось введение аутологичных эндотелиальных клеток-предшественников CD133+ и плацебо, и которая к тому же показала высокую корреляцию с толщиной миокарда по данным МРТ. У пациентов с аномалией Эбштейна в сроки наблюдения до 5 лет после операций вне зависимости от использования аутологичного клеточного материала или плацебо не отмечалось статистически значимых изменений в показателях толщины миокарда в зонах, соответствующих ранее атриализованной части ПЖ (хотя в этой зоне отмечалась статистически незначимая тенденция к приросту толщины), но наблюдалась статистически значимая тенденция в сторону увеличения показателей толщины миокарда в области верхушки и базального сегмента ПЖ (малой оси приточного отдела ПЖ) по сравнению с соответствующими исходными показателями. Тем не менее, при внесении в формулу расчета массы миокарда ПЖ толщины миокарда верхушечного отдела свободной стенки ПЖ значимых изменений показателей массы миокарда ПЖ в исследуемой группе и группе плацебо не наблюдалось. Это свидетельствует о том, что хотя прирост толщины миокарда в других отделах свободной стенки ПЖ не столь существенный, чтобы значимо повлиять на изменение глобальной массы миокарда ПЖ.

С помощью новейших ультразвуковых методов визуализации миокарда, таких как 2-х мерная деформация или speckle-tracking и цветовой кинез, мы могли качественно и количественно оценить характер регионального движения миокарда перегородочной и свободной стенок ПЖ в до и послеоперационном периодах. Дооперационные исследования по данным региональной деформации и скорости деформации миокарда (2-хмерная деформация миокарда), и регионального фракционного изменения площади (цветовой кинез) показали асимметричность направления движения сегментов свободной стенки миокарда ПЖ у пациентов с аномалией Эбштейна за счет патологически движущейся атриализованной части (в отличие от симметричной направленности движения всех сегментов свободной стенки ПЖ у здоровых индивидуумов), что поистине отражало баллотирующее движение ПЖ или так называемую «парадоксальную пульсацию» ПЖ при аномалии Эбштейна. Уже в раннем послеоперационном периоде наблюдалось исчезновение парадоксального движения свободной стенки ПЖ за счет явного изменения направления движения среднего сегмента, соответствующего атриализованной части до операции, и направление движения всех 3-х сегментов свободной стенки становилось симметричным. В области свободной стенки ПЖ также происходило увеличение регионального фракционного изменения площади, что наряду с уменьшением соотношения размеров ПЖ к ЛЖ и индекса эксцентричности сказывалось на характере регионального движения сегментов свободной стенки на цветовых гистограммах. Эти положительные изменения в зоне интереса - среднем отделе свободной стенки ПЖ были выражены в одинаковой степени, как в исследуемой группе, так и в группе плацебо.

Таким образом, впервые стала возможной непосредственная количественная оценка результатов вертикальной или продольной пликации атриализованной части ПЖ у пациентов с аномалией Эбштейна, что позволило вовсе не спекулятивно рассуждать о последствиях (плюсах или минусах) данного вмешательства. Для более достоверной демонстрации положительных результатов вертикальной пликации атриализованной части ПЖ у пациентов с аномалией Эбштейна необходимо провести сравнительный анализ с методиками операций без выполнения вертикальной пликации используя для до- и послеоперационной оценки функции ПЖ ультразвуковые методы 2-х мерной деформации и цветового кинеза.

Методика 2-х мерной деформации позволила нам оценить параметры региональной радиальной деформации миокарда свободной стенки ПЖ, что ранее считалось невозможным из-за низкого пространственного и временного разрешения технологий тканевого допплера. Утолщение или истончение миокарда можно оценить с помощью радиальной деформации миокарда, поэтому для того чтобы определить влияние клеточной терапии на динамику зоны интереса с точки зрения развития процесса «миогенеза» в этой зоне, логичной явилась оценка отношения нормализованной толщины сегментов свободной стенки миокарда ПЖ к их исходной толщине, что позволяло сделать программное обеспечение TMQ speckle-tracking с помощью радиальной деформации Лагранжа. В зоне интереса, как в исследуемой группе, так и в группе плацебо, на протяжении 5 летнего периода наблюдения отмечалась достоверно не значимая тенденция к приросту систолической толщины миокарда, в отличие от базального и верхушечного отделов, в которых прирост систолической и диастолической толщины был достоверным.

Для оценки паракринных эффектов аутологичных костно-мозговых клеток у пациентов с аномалией Эбштейна мы провели сравнительный анализ до- и послеоперационного содержания в плазме крови NT-proBNP, PlGF, TNF-б и SDF-1б. Как оказалось, из вышеуказанных факторов исходно в плазме крови у пациентов с аномалией Эбштейна достоверно выше были значения SDF-1б как в исследуемой группе, так и в группе плацебо. Значения всех других показателей у пациентов с аномалией Эбштейна не значимо отличались от таковых у группы здоровых индивидуумов. Также не было различий между исследуемой группой и группой плацебо. Через 14 дней после операции достоверно повышенными в исследуемой группе и группе плацебо по сравнению с исходными значениями оказались показатели NT-proBNP и PlGF, при этом значения NT-proBNP были также значимо больше по сравнению с таковыми в здоровой группе. В течение дальнейшего периода наблюдения (1,6,12 месяцев) эти изменения нивелировались, и значения NT-proBNP и PlGF возвращались к исходным. Динамика же всех других показателей была неизменной по сравнению с исходными значениями. Нами была выявлена прямая корреляция между длительностью искусственного кровообращения и повышением концентрации NT-proBNP и PlGF в плазме крови. Однако с помощью однофакторного корреляционного анализа было показано наличие слабой отрицательной корреляционной связи между NT-proBNP и PlGF с коэффициентом корреляции r = - 0,26 и уровнем значимости р = 0,49 (в отличие от пациентов ИБС, у которых мы выявили достоверную прямую корреляцию между этими факторами). Таким образом, концентрации этих 2-х факторов независимо друг от друга повышались после операции, и через 1 месяц возвращались к исходным значениям.

Интересным наблюдением явилось исходное повышенное содержание в плазме крови SDF-1б у пациентов с аномалией Эбштейна, которое не значимо отличалось от концентрации SDF-1б у тяжелых, старшего возраста пациентов с ишемической и идиопатической дилатационной кардиомиопатиями. Данное наблюдение с нашей точки зрения ассоциируется со степенью тяжести и протяженностью поражения миокарда, так как продукция SDF-1б стромальными клетками костного мозга существенно увеличивается при повреждении миокарда, хотя этиология и патогенез повреждения миокарда у этих пациентов абсолютно разные, тем не менее, у них есть одно сходство - имеет место кардиосклероз или фиброз миокарда правого желудочка и/или левого желудочка. SDF-1б является фактором, через который опосредуется региональный хемотаксис («привлечение») стволовых клеток в поврежденный миокард, он также является потенциальным хемоаттрактантом лимфоцитов, моноцитов и других гематопоэтических клеток, играя существенную роль в их направленном трафике и хоуминге. Однако проведенные к настоящему времени исследования доказали, что экспрессия SDF-1б недостаточна для осуществления хоуминга стволовых клеток в зоне повреждения миокарда, если только это не острое повреждение (Abbott J, 2004). В нашем исследовании у пациентов с аномалией Эбштейна, которым осуществлялось введение аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ в атриализованную часть ПЖ с целью ее регенерации, не наблюдалось какой-либо динамики SDF-1б в плазме крови, как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде.

Выводы

1. Применение скелетных миобластов в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза не является безопасным, так как ассоциируется с развитием жизнеугрожающих аритмий, обусловленных отличием их электрофизиологических свойств от кардиомиоцитов

2. Применение аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток предшественников CD133+ в средней дозе 2x10⁶ является осуществимым и безопасным в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза

3. Однократный изолированный интракоронарный способ введения аутологичных клеток-предшественников CD133+ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза не эффективен по сравнению с однократным интрамиокардиальным способом введения на основании результатов клинико-инструментальных методов исследования

4. После однократного изолированного транскатетерного интрамиокардиального введения аутологичных клеток-предшественников CD133+ в средней дозе 2x10⁶ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза наблюдается достоверное уменьшение объемов левого желудочка с умеренным увеличением фракции выброса в отличие от изолированного транскатетерного интрамиокардиального введения плацебо, в сроки до 6 месяцев после данной процедуры. В отдаленном периоде наблюдения (через 1 год) данные изменения нивелируются

5. После однократного изолированного транскатетерного интрамиокардиального введения аутологичных клеток-предшественников CD133+ в средней дозе 2x10⁶ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза отмечается умеренное достоверное улучшение перфузии в «леченных» сегментах (преимущественно на нагрузке, меньше в покое) с исходно значимым снижением перфузии но сохранным метаболизмом ¹⁸ФДГ, по сравнению с изолированным интрамиокардиальным введением плацебо, в сроки до 6 месяцев после данной процедуры. Через 1 год этот эффект нивелируется. В нелеченных сегментах перфузия не меняется.

6. Паракринные свойства аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток предшественников CD133+ после их однократного изолированного транскатетерного интрамиокардиального введения в средней дозе 2x10⁶ малоэффективны и нестойки у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза

7. Паракринные свойства аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток предшественников CD133+ менее эффективны у пациентов с хронической сердечной недостаточностью неишемического генеза в результате значительно сниженной активации экспрессии фактора хоуминга SDF-1б в отличие от экспрессии фактора хоуминга SDF-1б в рубцово-измененном миокарде пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза

8. Однократное изолированное интрамиокардиальное введение аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток предшественников CD133+ в средней дозе 2x10⁶ не приводит к торможению или регрессу ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза

9. Однократное изолированное интрамиокардиальное введение аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток предшественников CD133+ в средней дозе 2x10⁶ не эффективно в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и не ишемического генеза (по показателям выживаемости, частоты госпитализаций и регрессу стенокардии) по сравнению с другими существующими современными методами лечения хронической сердечной недостаточности

10. Дополнительное интрамиокардиальное введение аутологичных костно-мозговых предшественников эндотелиоцитов CD133+ в атриализованную часть правого желудочка у пациентов с аномалией Эбштейна не ассоциируется с какими-либо результатами, отличающимися от таковых, наблюдаемых при традиционных операциях пластики или протезирования трикуспидального клапана в сочетании с вертикальной пликацией атриализованной части правого желудочка в условиях искусственного кровообращения

Практические рекомендации

1. Для оценки влияния клеточной терапии на характер движения миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью рекомендуется использовать методы деформации/скорости деформации миокарда и цветового кинеза

2. Для оценки паракринных эффектов клеточной терапии в клинике рекомендуется определять концентрацию биологических маркеров в плазме крови

3. Использование скелетных миобластов не рекомендуется в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью из-за высокой опасности развития жизнеугрожающих аритмий

4. Применение аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток предшественников CD133+ может быть перспективным в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза при условии результативной активации экспрессии факторов хоуминга в рубцово-измененном миокарде и повторного выполнения процедур их введения через 6 месяцев после первой процедуры с адекватным подбором дальнейшей кратности введения и необходимой дозировки (после изучения возможных дозозависимых эффектов в эксперименте) для обеспечения долгосрочной эффективности лечения

5. Наиболее предпочтительным следует рассматривать интрамиокардиальный способ введения аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток предшественников CD133+ в зону интереса как во время операций на открытом сердце, так и при транскатетерном методе введения

6. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III - IV функционального класса по NYHA ишемического генеза интрамиокардиальное введение аутологичных костно-мозговых эндотелиальных клеток предшественников CD133+ рекомендуется осуществлять в зоны с умеренным и значительным снижением перфузии но сохранным метаболизмом глюкозы

7. Для достижения эффекта миогенеза в области атриализованной части миокарда правого желудочка у пациентов с аномалией Эбштейна не рекомендуется использовать аутологичные костно-мозговые эндотелиальные клетки предшественники

имплантируемый сердечный миобласт клетка

Список опубликованных работ

1. Клеточная терапия в кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии: обзор рандомизированных исследований. Реалии и перспективы Голухова Е.З., Какучая Т.Т. Журнал Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца. НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН №1-2 2007, стр. 20-26

2. Генные и клеточные технологии при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (опыт Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН). Бокерия Л.А., Георгиев Г.П., Голухова Е.З., Какучая Т.Т., Еремеева М.В. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. Проблемы Трансплантологии. Том 5 №7 Июль 2004, стр. 70-92, Москва

3. Возможности использования генных и клеточных технологий для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Бокерия Л.А., Георгиев Г.П., Голухова Е.З., Какучая Т.Т., Еремеева М.В., Гнучев Н.В., Киселев С.Л., Лагарькова М.А., Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания, Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца, Том 5, №3, Март 2004 С. 25-30

4. Первый клинический опыт применения аллогенных скелетных миобластов для лечения пациентов с ишемической кардиомиопатией. Бокерия Л.А., Ло П.К., Голухова Е.З., Сигаев И.Ю., Никитина Т.Г., Борисов К.В., Асланиди И.П., Вахромеева М.Н., Фадеев А.А., Серов Р.А., Какучая Т.Т. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания, Альтернативные методы реваскуляризации миокарда. Том 5, №4, Апрель 2004 С.142-151

5. Возможности применения генных и клеточных технологий для лечения нарушений ритма сердца Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Какучая Т.Т. Анналы Аритмологии №4, 2005 С. 69-73

6. Механизмы электромеханического ремоделирования при хронической сердечной недостаточности Бокерия Л.А., Базаев В.А., Меликулов А.Х., Филатов А.Г. Какучая Т.Т. Анналы Аритмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2006 -№1 С. 5-10

7. Тканевой допплер, деформация и скорость деформации миокарда в оценке функции миокарда - концептуальные технические основы и применение в клинике. Какучая Т.Т. Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца. НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН №1, 2008, стр. 7-12

8. Функциональное состояние биологического протеза «БИОГЛИС» через 10 лет после его имплантации в позицию трехстворчатого клапана. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН 2007, №6, с. 59-63

9. Внезапная сердечная смерть: Status rerum. Анналы Аритмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2006 -№4 С. 5-9

10. Имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы: как решить дилемму между клиническими потребностями и ограниченными финансовыми ресурсами? Бокерия Л.А., Базаев В.А., Ступаков С.И., Какучая Т.Т. Анналы Аритмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2006 -№4 С. 21-28

11. Оказывает ли сердечная ресинхронизационная терапия проаритмогенное или антиаритмогенное действие? Голухова Е.З., Какучая Т.Т. Анналы Аритмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2006 -№1 С. 55-64

12. Роль полиненасыщенных жирных кислот в профилактике внезапной сердечной смерти Бокерия О.Л., Берсенева М.И., Какучая Т.Т. Анналы Аритмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2006 -№4 С. 38-43

13. Результаты клинических исследований с использованием клеточных технологий в лечении пациентов с застойной сердечной недостаточностью Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Какучая Т.Т., Еремеева М.В., Чигогидзе Н.А. Материалы 13 Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Том 8, №6, Март 2007 С. 296

14. Прогностическая значимость определения уровня pro-ANP и pro-BNP для оценки степени сердечной недостаточности и эффективности терапевтического ангиогенеза. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Еремеева М.В., Полякова Э.С., Какучая Т.Т., Лукашкин М.А. VII ежегодная сессия НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН со Всероссийской конференции молодых ученых. Тезисы докладов и сообщений. Москва 2003г. С. 161

15. Вазовагальные синкопальные состояния: современные методы диагностики и лечения. Модели организации отделений по ведению пациентов с синкопальными состояниями. Бокерия Л.А., Какучая Т.Т., Ле Т. Г. Анналы Аритмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2008 -№2, С. 13-20

16. Синдром Андерсена. Крупянко С.М., Какучая Т.Т. Анналы Аритмологии №4, 2005 С. 35-41

17. Имеет ли развитие фибрилляции предсердий после транслюминальной баллонной ангиопластики клиническое и прогностическое значение? Голухова Е.З., Какучая Т.Т., Анналы Аритмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2006 -№5 С. 42-47

19. Особенности аритмий у взрослых больных с дефектом межпредсердной перегородки и методы лечения Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Гегечкори Н.Р., Какучая Т.Т. Анналы Аритмологии. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2007 -№3С. 5-13

20. Современные алгоритмы антикоагулянтной терапии при фибрилляции предсердий. Голухова Е.З., Кочладзе Н.Г., Какучая Т.Т., Анналы Аритмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2005 -№2 С. 75-81

21. Неантиаритмические препараты в лечении фибрилляции предсердий Кочладзе Н.Г., Какучая Т.Т. Анналы Аритмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2005 -№3 С. 32-39

22. Advantages and disadvantages of one-stage and two-stage surgery for arrhythmias and Ebstein's anomaly. L. Bockeria, E. Golukhova, M. Dadasheva, A. Revishvili, A. Levant, V. Bazaev, F. Rzaev, T Kakuchaya. European Journal of Cardiothoracic Surgery 28 (2005),p. 536-540

23. Autologous and allogenic stem cell technologies in the treatment of patients with congestive heart failure: clinical experience. E. Golukhova, L. Bockeria, T Kakuchaya, M. Eremeeva, N. Chigogidze, I. Aslanidi, T. Nikitina, I. Shurupova, R. Serov, A. Svobodov. European Journal of Heart Failure Supplements Journal of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Vol 7(1) (2008), p. 460

24. Structural and functional remodeling of the left ventricle in patients with heart failure of ischemic origin. E. Golukhova, T. Mashina, D. Mrikaev, M. Kruglova, T. Kakuchaya, L. Sinkovskaya. Vol 7(1) (2008), p. 131

Размещено на Allbest.ru