Дизрегуляторные нарушения в патогенезе синдрома раздраженного кишечника у детей

Любая дизрегуляторная патология связана не только с нарушением функции отдельных систем регуляции, но зависит от изменения характера взаимодействия между ними. В связи с этим представляет интерес анализ характера внутрисистемных и межсистемных взаимосвязей в пределах нейро-эндокринно-иммунного регуляторного комплекса при СРК у детей, представленная в обобщенном виде на рис. 10.

Рис.10. Схема внутрисистемных и межсистемных взаимосвязей в пределах нейро-эндокринно-иммунного регуляторного комплекса при СРК у детей

Как видно из рис. 10, в пределах каждой из изучаемых совокупностей показателей имеются внутрисистемные связи, а также особенно важные для установления сопряженности изменения отдельных компонентов единого регуляторного нейро-эндокринно-иммунного комплекса - межсистемные связи, связи установленных дизрегуляторных нарушений с клинической манифестацией тяжести симптомов СРК.

В пределах ВНС установлено, что число достоверных внутрисистемных корреляционных связей равно 9. Из них самые сильные выявлены между ?Х - ИН1, при r = - 0,81; между Mo - ?Х, при r = 0,75; между Mo - ИН1 при r=0,73. Это делает объяснимым закономерное усиление у детей с СРК вагусных влияний, возрастание роли автономного и уменьшение значения центрального механизмов регуляции. Наиболее интересно наличие сильной отрицательной связи ?Х - ИН1 (r = - 0,81), свидетельствующее о нарастании парасимпатических влияний (?Х) и дефекте нормального вегетативного обеспечения в условиях экстренной адаптации, требующей прироста ИН и даже гиперсимпатикотонического ответа в виде избыточного прироста ИН.

При изучении уровней стрессовых гормонов в слюне у детей с СРК выявлена 1 достоверная позитивная корреляция между уровнями АКТГ и кортизола, как в группе пациентов с СРК, так и в группе контроля, что отражает регуляторную значимость оси гипофиз-надпочечник в условиях нормы и патологии.

В пределах системы секреторного иммунитета слюны в общей группе детей с СРК выявлено 29 связей, что в 2,5 раза больше, чем у здоровых детей, свидетельствующие о напряженности системы иммунитета в обеспечении иммунного гомеостаза при СРК. Это были связи между содержанием и активностью регуляторных молекулярных продуктов: комплемент, оксид азота, классы и субклассы иммуноглобулинов.

При корреляционном анализе уровней химических элементов в тканях в контрольной группе детей отмечается наибольшее количество корреляционных связей среди эссенциальных элементов (33 пары), а у детей с СРК превалируют достоверные корреляционные связи между содержанием токсичных элементов (37 пар).

Анализ межсистемных связей при СРК выявил 57 достоверных связей между иммунными показателями и элементным составом тканей, все связи слабые, лишь одна оказалась равной -0,37 между уровнем sIgA и количеством Se в тканях. Широкий поток литературы, освещает мембраностабилизирующие свойства Se, его антиоксидантные свойства. Полученные данные позволяют обосновать применение селен-содержащих препаратов при лечении болевой формы СРК у детей, при которой обнаружен дефицит содержания Se.

Достоверных корреляционных связей между количеством стрессовых гормонов в слюне и содержанием химических элементов в тканях у детей с СРК установлено 6, все связи слабые.

Корреляционный анализ у детей с СРК между уровнем стрессовых гормонов и иммунологическими параметрами слюны выявил у детей с СРК четырехкратный рост (8 связей) в сравнении со здоровыми. У детей с СРК появляются отсутствовавшие у здоровых детей связи между уровнем АКТГ и показателями секреторного иммунитета врожденного и приобретенного характера, их оказалось 5 из 8 пар. Это отрицательная связь между уровнем АКТГ и количеством иммуноглобулинов IgG, что может отражать иммуносупрессивный эффект АКТГ в отношении продукции иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа, а также положительная связь с IgG4, что может косвенно свидетельствовать об участии АКТГ в повышающей регуляции блокирующих, антиаллергических антител при СРК. Выявлены связи между уровнями АКТГ и активностью компонента комплементаС4 (r=-0,43), АКТГ и TNF? (r=0,45) , АКТГ и лактоферрин (r=-0,3). По данным литературы, TNF-?. и др. цитокины активируют гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось за счет подъема продукции кортикотропин рилизинг фактора или стимуляции продукции гормонов осью гипофиз-надпочечники, активно участвуют в развитии стресс-индуцированных событиях (Felten D.L., Maida M.E., 2002). Кроме того выявлена отрицательная связь между уровнем кортизола и содержанием суммарных конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне, что позволяет предполагать понижающий регуляторный эффект растущих концентраций кортизола на продукцию NO.

Результаты межсистемного корреляционного анализа изучаемых показателей кардиоритмографии и параметров других регуляторных систем обнаружило 9 пар достоверных корреляционных связей. Наибольший интерес вызывает обнаружение связи средней силы между AMo и кортизолом (r =0.34). Как известно, AMo является интегральной составляющей активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, который играет ключевую роль в явлениях инициации срочной стрессовой адаптации организма. Отсюда позитивный характер выявленной достоверной корреляционной связи можно интерпретировать как подтверждение существующей биологической закономерности последовательного усиления под влиянием стресс-сигналов активности симпатического отдела вегетативной регуляции, а затем уровня кортизола в биологических жидкостях.

Установление связи средней силы между ?Х и активностью центрального компонента комплемента С3 (r=0,3) позволяет предполагать участие ваготонического отдела нервной системы в регуляции функции или продукции комплементарных белков, что подтверждается данными McEwen B., Luepien S. (2002) Интересны также выявленные отрицательные связи слабой силы между ИН2 и уровнем Mg в тканях детей с СРК. Имеются данные литературы об участии Mg в реакциях экстренной адаптации организма, интегральным показателем которой является ИН2. У детей с СРК, как отмечалось выше, получено достоверное снижение Mg в сравнении со здоровыми детьми, что, возможно, усугубляет изменения вегетативного обеспечения, проявляющиеся в изменении показателей ИН2, ИН2/ИН1.

Как видно из рис. 10, установлены принципиально важные для обоснования значимости дизрегуляторных изменений в патогенезе клинических проявлений СРК связи между тяжестью клинических проявлений СРК, с одной стороны, и показателями функции вегетативной нервной системы (r=0,8), уровнями гормонов оси НРА (r=0,4), с количеством TNF-a (r=0,3), активностью компонентов комплемента (r=0,6) - с другой. Связь дизрегуляторных изменений с тяжестью клинических симптомов заболевания позволяет рассматривать их в качестве значимых механизмов патогенеза развития анализируемого функционального синдрома.

Для выявлении ведущих факторов дизрегуляции при СРК были использованы также методы многомерного статистического анализа, который в отличие от парного корреляционного анализа позволяет выделить и обосновать главные компоненты, включающие целую систему взаимозависимых признаков (в данном случае компонентов разных регуляторных систем), наиболее существенно влияющих на развитие исследуемой патологии. Для этого нами был проведен анализ главных компонент показателей регуляторных систем в здоровой группе детей и при СРК.

C помощью компонентного анализа удалось выявить в системе нейро-эндокринно-иммунного комплекса у детей с СРК 3 главные компоненты F1, F2, F3, удельный вес каждой из которых составлял около 20-30%, а суммарный - 66,4%. При этом главные компоненты включали в себя другие, чем у здоровых детей, регуляторные показатели.

В состав F1, удельный вес которой у детей с СРК составил около 30%, вошли: дизрегуляторные вегетативные нарушения, изменение концентрации TNF-? и лактоферрина, что отражает новую схему взаимоотношений регуляторных показателей у детей при патологии в сопоставлении со здоровыми. В литературе имеются данные о значимости парасимпатического преобладания (Maxton D.G. et al., 1990; Sun W.m. et al., 1990; Drossman D.A., 1999, 2000) и регуляторной роли TNF-? в сокращении гладкой мускулатуры (Watkins L.R., Wiertelak E.P., Goehler L.E. et al 1994) .

Отличалась по сравнению с группой здоровых детей и вторая компонента, доля которой у детей с СРК составила 20%, и где место кортизола занял АКТГ, а также появились ранее отсутствовавшие показатели срочной адаптации ВНС (ИН2).

В группе детей с СРК, как и у здоровых проявилось значение нитроксидергической регуляции, показатели которой вошли в F3 компоненту и составили 17,5%.

Таким образом, в результате проведенного многомерного статистического анализа, выявлены различия в составе главных компонент у здоровых и больных детей с СРК, что отражает участие в регуляторных процессах у них разных элементов системы нейро-эндокринно-иммунного комплекса и вместе с другими математическими методами (корреляционным и дискриминантным) подтверждает выдвигаемую дизрегуляторную концепцию патогенеза и тяжести клинического течения СРК у детей.

Пошаговый дискриминантный анализ анамнестических данных, инструментальных и лабораторных показателей позволил вывести наиболее информативные дифференциально-диагностические признаки синдрома раздраженного кишечника у детей, характерные для периода развернутой клинической картины, отличающие пациентов с СРК от здоровых.

В результате проведения дискриминантного анализа разработана прогностическая модель, позволяющая дифференцировать группу детей СРК от здоровых по данным анамнеза, уровню АКТГ и некоторым иммунным показателям и данным элементного баланса. Создание модели подтвердило выдвинутую гипотезу о высокой дифференциально-диагностической и патогенетической значимости дизрегуляторных изменений при СРК. В частности с помощью модели «распознавания образов» доказана роль перинатального стресса, пищевой аллергии с формированием латентной сенсибилизации организма, доказана связь колебаний уровня АКТГ и регуляторных факторов мукозального иммунитета.

Полученные результаты представлены в виде обобщающей схемы, отражающей роль дизрегуляторных нарушений в патогенезе СРК и тяжести его клинических проявлений (рис.11).

Из представленной схемы следует, что у детей с СРК имеются не только нарушения отдельных регуляторных систем, но содружественные изменения всех изучаемых компонентов нейро-эндокринно-иммунного регуляторного комплекса. На основе выявления высокой частоты перинатального поражения ЦНС у детей с СРК и результатов дискриминантного анализа в схему включены нарушения центральной регуляции при СРК. Полученные данных , результаты корреляционного, многофакторного и дискриминантного анализа позволили включить в схему патогенеза СРК в качестве значимого механизма дизрегуляции нарушения общей реактивности организма и нарушения специфической реактивности в виде комплемент-, цитокин- и нитроксидергической дизрегуляции мукозального звена иммунной системы, коррелирующие с состоянием эндокринной и вегетативной регулирующих систем, и что особенно важно, с тяжестью клинических проявлений заболевания.

Важным элементом нарушений гомеостаза организма при СРК, как следует из представленной схемы, является выявленное нарушение химического элементного состава тканей.

Установленные закономерности элементного дисбаланса в тканях послужили основанием для разработки лечебных программ для больных с СРК. Нами выделены группа пациентов с СРК, получавших стандартную терапию (49 чел.) и группа детей которым, наряду со стандартной терапией, в течение месяца проводились мероприятия, направленные на ликвидацию нарушений элементного баланса (53 чел.). Разделение проводилось методом табличной рандомизации.

Основу мероприятий, корригирующих элементный дисбаланс в тканях, составило применение группы цеолит-содержащих продуктов (Литовит), относящимся к природным минералам, селективно влияющим на ионный обмен элементов. Лечение назначалось индивидуально, с учетом клинической формы заболевания, его тяжести, характера элементного дисбаланса. Для ликвидации дефицита кальция и магния, которые оказывают наибольшее влияние на проявления болевого и спастического синдрома ЖКТ применялся препарат Каль-Ди-Маг, содержащий хелатные формы Са и Mg. Детям группы с преобладанием болей в животе дополнительно назначался Нутрикон-селен, который служит дополнительным источником селена в органической форме.

Оценку влияния предлагаемого метода коррекции элементного баланса в тканях в сопоставлении с группой, получавшей стандартное лечение, провели на основе оценки содержания Mg, Ca, Cr, Ni, As и Se в волосах у детей до лечения и через 1 месяц корригирующего воздействия. Данные приведены на рис. 12.

Рис 12. Содержание элементов в волосах у детей с СРК до и после лечения (мкг/г)

В результате проведенных мероприятий, направленных на коррекцию элементного баланса в тканях получено достоверное повышение Mg и Ca (117,5 и 424,0 против 65,4 и 311,1 мкг/г соответственно) волосах у детей с СРК, а также достоверное снижение As (0,04 против 0,1), показатели которого приближаются к показателям здоровых детей. Мы не получили достоверных изменений при проведении исследований содержания Mg, Ca, Cr, Ni, As и Se в волосах у 15 детей, получавших только стандартную терапию (до лечения и через 1 месяц) комплексной терапии.

В результате дополнения стандартной терапии СРК у детей мероприятиями, корригирующими элементный дисбаланс, получена не только достоверная коррекция элементного баланса (Mg, Ca, As, Ni, Cr) к концу месячного курса терапии, но и благоприятный клинический эффект в виде достоверного уменьшении частоты болевого синдрома (р= 0,037 по критерию ?2 с поправкой Йетса). Данные представлены на рис. 13.

Рис 13. Частоты купирования болевого синдрома у детей с СРК, получавших стандартную и комплексную терапию (%)

Таким образом, на основании проведенного исследования получены достоверные данные, свидетельствующие о нарушениях элементного состава тканей, предложен метод их коррекции с помощью препаратов ионообменного действия.

Проведенное исследование, результаты многофакторного, дискриминантного и корреляционного анализа полученного клинического материала позволили выявить ведущие компоненты дизрегуляторных нарушений при СРК у детей, их взаимосвязи, выявить состояние нейро-эндокринно-регуляторного комплекса у больных, отличное от здоровых, что вместе с имеющимися в мировой литературе экспериментальными доказательствами является клинико-патофизиологическим обоснованием дизрегуляторной концепции патогенеза нарушений функции кишечника при СРК.

ВЫВОДЫ

1. Бальная оценка выраженности симптомов СРК позволяет объективизировать тяжесть клинической манифестации кишечной дисфункции у детей, выявить клинические особенности течения данной патологии.

2. Прогностическое значение для развития СРК у детей имеет наличие в анамнезе перинатальных поражений нервной системы, обнаруженных у 78,1% пациентов, а также проявлений пищевой аллергии в раннем детстве, выявленных у 48,1% детей.

3. При СРК у детей установлены объективные признаки дизрегуляции вегетативной нервной системы, проявляющиеся превалированием парасимпатикотонии в состоянии покоя с параллельным снижением ответа симпатического отдела при функциональных нагрузках, требующих срочной адаптации организма. Выявленные нарушения вегетативной реактивности и обеспечения при синдроме раздраженного кишечника у детей зависят от клинического варианта и тяжести течения заболевания, а также от наличия повреждений ЦНС в перинатальном анамнезе.

4. При оценке уровня гормонов оси гипофиз-надпочечник, обеспечивающих сохранение гомеостаза организма в меняющихся условиях среды, у детей с СРК в сопоставлении со здоровыми выявлено достоверное повышение уровня АКТГ в слюне при всех клинических формах заболевания и снижение уровня кортизола при болевой форме СРК.

5. При СРК выявлены изменения специфической реактивности организма, о чем свидетельствует рост уровней IgE и IgG, а также дисбаланс комплемент -, цитокин -, нитроксидергической регуляции на уровне мукозального звена иммунитета, влияющих на формирование типа иммунного ответа, в виде достоверного снижение активности компонентов комплемента С1, С2, С3, С5, падение уровня TNF-? и лактоферрина на фоне роста количества конечных стабильных метаболитов оксида азота NO2 и NOх .

6. В развитии дизрегуляторных проявлений при СРК у детей играет роль нарушение химического элементного гомеостаза организма. Элементный состав волос у больных детей отличается от региональных норм содержания в тканях эссенциальных и токсичных элементов своими более низкими значениями 11 показателей и достоверно более высокими значениями P, W, As и Se. Дисбаланс элементов зависит от клинической формы заболевания и меняется при нарастании тяжести клинических проявлений.

7. Ликвидация нарушений элементного баланса у детей с СРК с помощью препаратов, обладающих ионообменными свойствами (Литовит) и препаратов, содержащих лечебные дозы Ca и Mg, является важным дополнением к стандартной терапии СРК у детей. Получен достоверно выраженный клинический эффект в виде уменьшения частоты болевого синдрома в сопоставлении с группой сравнения.

8. Изменения функции регуляторных систем в пределах нейро-эндокринно-иммунного комплекса являются взаимосвязанными и определяющими особенности клинического течения СРК у детей, о чем свидетельствуют результаты корреляционного анализа, устанавливающие достоверные взаимосвязи между ними, а также между тяжестью клинических проявлений СРК и характером эндокринных, иммунных и вегетативных регуляторных нарушений.

9. С помощью многофакторного анализа при СРК выявлены ведущие компоненты дизрегуляции на уровне нейро-эндокринно-иммунного комплекса, отсутствующие у здоровых детей. При этом первая компонента включает вегетативные нарушения, снижение концентрации TNF-? и лактоферрина (30%), вторая - повышение уровня АКТГ и снижение вегетативного обеспечения (27%).

10. Синдром раздраженного кишечника у детей является дисфункциональным расстройством, основу патогенеза которого составляют разноуровневые дизрегуляторные нарушения единого нейро-эндокринно-иммунологического комплекса.

Практические рекомендации

1. Для оптимизации диагностики СРК у детей, выявления клинических особенностей и тяжести течения заболевания рекомендуется применение бальной оценки выраженности симптомов.

2. Полученные при обследовании 590 детей в возрасте от 5-17 лет данные о содержании 22 химических элементов в волосах рекомендуется использовать в качестве региональных норм и использовать для анализа элементного гомеостаза в условиях нормы и патологии у детей в Южно-Уральском регионе.

3. Для ликвидации нарушений элементного баланса у детей с СРК рекомендуется использование по схеме препаратов, обладающих ионообменными свойствами (Литовит) и препаратов, содержащих лечебные дозы Ca и Mg.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СРК - синдром раздраженного кишечника

МКБ - международная классификация болезней

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЦНС - центральная нервная система

ППЦНС - перинатальные повреждения центральной нервной системы

ВВН - вегето-висцеральные нарушения

НРА ось - ось гипоталамо - гипофиз - надпочечников

КТРФ - кортикотропин - релизинг фактор

МАЛТ - мукозо - ассоциированная лимфатическая ткань

ВНС - вегетативная нервная система

ВВД - вегето - висцеральные дисфункции

ГГС - гипертензионно - гидроцефальный синдром

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Степанов, О.Г. Опыт применения препарата «Полисорб» у детей с пищевой аллергией и неинфекционной патологией кишечника./ О.Г. Степанов, В.И.Куличков // Актуальные вопросы клинической медицины. Сб. Научно-практических работ врачей ГКБ №1 и ученых государственных медицинских академий г. Челябинска.- Челябинск, 1998.- С.57-60.

2. Жаков, Я.И. Состояние здоровья детей г. Куса. Влияние экологии /Я.И. Жаков, О.Г. Степанов // Некоторые вопросы практической медицины. Сб. трудов к 70 - летию Кусинской Центральной районной больницы - 1999. - С. 28-35.

3. Жаков, Я.И. Современные аспекты детской экопатологии / Я.И. Жаков, О.Г. Степанов // Актуальные вопросы клинической медицины. Сб. Научно-практических работ врачей ГКБ №1 и ученых государственных медицинских академий г. Челябинска.- Челябинск, 1999.- С.135-137.

4. Степанов, О.Г. Применение сорбента «Полисорб» у детей с патологией кишечника и проявлениями пищевой аллергии / Степанов О.Г., Куличков В.И // Тез.докл. VII Российского Нац. конгр. "Человек и лекарство".- Москва, 2000. - С. 233.

5. Степанов, О.Г. К вопросу о воздействии поллютантов на характер и течение патологии желудочно - кишечного тракта у детей /О.Г.Степанов, Я.И. Жаков // Актуальные вопросы клинической медицины. Сб. науч.-практич. Работ врачей городской клнической больницы №1 и ученых государственных академий г. Челябинска. - Челябинск, 2000. - С.14 - 17.

6. Жаков, Я.И. Основные направления работы кафедры детских болезней №1 Челябинской Государственной Медицинской Академии /Я.И. Жаков, О.Г. Степанов, А.В. Петренко // Актуальные вопросы клинической медицины. Сб. науч.-практич. Работ врачей городской клнической больницы №1 и ученых государственных академий г. Челябинска. - Челябинск, 2003. - С.22 - 28.

7. Степанов, О.Г. Рекомендации группы врачей - педиатров по оздоровлению в летний период /О.Г. Степанов // Реабилитация и восстановительное лечение детей в летний период. Тез. к докл. 7 - ой городской конференции участковых педиатров. - Челябинск, 2003. - С. 2.

8. Степанов, О.Г. Региональные особенности содержания микроэлементов в тканях у детей Южно-Уральского региона / О.Г.Степанов, Я.И. Жаков // Материалы II межвузовской научн.-практ. Конференции. Под ред. Т.В. Косенковой, А.Л. Цепова.- Смоленск: Универсум, 2004.- С. 154-158.

9. Степанов, О.Г. Клинические особенности синдрома раздраженного кишечника у детей / О.Г. Степанов, Я.И. Жаков, С.Н. Теплова // Вестник Южно-Уральского государственного университета, вып. 5, том 1, № 4 (44).-Челябинск, 2005.-С.288-292.

10. Петренко, А.В. Практические навыки врача педиатра. Том 1./А.В. Петренко, О.Г.Степанов /Учебно - методические рекомендации для студентов педиатрических факультетов, врачей - интернов, клинических ординаторов,педиатров стационаров, участковых педиатров. Часть I. Утверждены УМО МЗ РФ. - Челябинск, 2006. - 112 С.

11. Степанов, О.Г. Состояние секреторного иммунитета и микроэлементный баланс у детей с синдромом раздраженного кишечника (СРК) // О.Г. Степанов, С.Н. Теплова, Я.И. Жаков // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Всемирный форум по астме (Дубай, ОАЭ, 26-29 апр. 2008) - Аллергология и иммунология, т.9, №1, март 2008, с. 141.

12. Степанов, О.Г. Пищевая аллергия и синдром раздраженного кишечника у детей. / О.Г. Степанов, С.Н. Теплова // Труды Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» - Российский Аллергологический журнал, №1, прилож. 1, 2008.- С. 284-285.

13. Степанов, О.Г. Дизрегуляторные нарушения при синдроме раздраженного кишечника у детей /О.Г. Степанов, С.Н. Теплова, Я.И. Жаков// Уральский медицинский журнал №6 (46), июль 2008. - С. 43-48.

14. Степанов, О.Г. Микроэлементный баланс при синдроме раздраженного кишечника у детей / О.Г. Степанов, Я.И. Жаков // Уральский медицинский журнал №7 (47), сентябрь 2008. - С. 80-84.

15. Степанов, О.Г. Оценка функции вегетативной нервной системы у детей с синдромом раздраженного кишечника / О. Г. Степанов, С.Н. Теплова, В.В. Кишкина // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета Выпуск 4 (28), 2008.- С. 74-77.

16. Степанов, О.Г. Секреторный иммунитет слюны при синдроме раздраженного кишечника у детей /О.Г. Степанов, С.Н. Теплова, Я.И. Жаков// Уральский медицинский журнал №14 (54), декабрь 2008. - С. 102-107.

17. Степанов, О.Г. Дисбаланс химических элементов и его коррекция у детей с синдромом раздраженного кишечника / О.Г. Степанов, Я.И. Жаков//Казанский медицинский журнал том 89, № 6, 2008 г. - С.766-769.

18. Степанов, О.Г. Секреторный иммунитет слюны при синдроме раздраженного кишечника у детей: патогенетические аспекты мукозального компартмента иммунной системы / О.Г. Степанов, С.Н. Теплова, Я.И. Жаков// Вестник Южно-Уральского государственного университета, серия «Образование, здравоохранение, физическая культура» вып. 18, № 7 (140).-Челябинск, 2009.-С.66-71.

Размещено на Allbest.ur