Поздний нейросифилис (клинико-эпидемиологическая характеристика, механизмы развития, оптимизация терапии)

0,11

2,30±

0,21

2,90±

0,1

2,89±

0,11

1±

0,32

2,70±0,06

3

Нарушение окулоцефалических рефлексов

4

3,93±

0,06

3,83±

0,11

3±

0,45

2,50±

0,31

4

3,60±

0,24

3,66±0,08

4

Поражение систем черепных нервов

3,89±

0,06

3,07±

0,21

3,50±

0,15

2±

0,33

3

3

3,80±

0,2

3,29±0,08

4

Поражение пирамидного тракта

6

5,53±

0,19

2,67±

0,28

2,60±

0,27

5,80±

0,13

6

4,20±

0,37

4,97±0,16

6

Изменения мышечного тонуса

5

4,87±

0,09

4,25±

0,25

3,70±

0,15

5

5

3,80±

0,37

4,66±0,07

5

Поражение мозжечка

4

3,60±

0,16

1,25±

0,22

1,90±

0,31

4

2,67±

0,44

3±

0,63

3,14±0,13

4

Расстройства чувствительности

2

1,80±

0,11

0,75±

0,13

0,30±

0,15

2

2

0,80±

0,37

1,54±0,08

2

Нарушение зрения

2

1,73±

0,12

1,67±

0,14

1±

0,26

0,40±

0,16

2

2

1,62±0,07

2

Нарушение функции тазовых органов

3

2,29±

0,34

1,31±

0,36

1,90±

0,38

3

3

2,40±

0,6

2,48±0,11

3

Нарушение трофики тканей

2

1,87±

0,09

1,08±

0,26

1,70±

0,21

2

2

2

1,82±0,05

2

Нарушение высших мозговых функций

3

2,27±

0,30

3

1,20±

0,33

3

3

1,80±

0,37

2,61±0,09

3

СУММАРНЫЙ БАЛЛ

42,79±

0,09*

37,87±

0,80*

30,92±

1,11*

25,60±

1,65*

38,60±

0,34*

40,44±

0,50*

32,80±

2,58*

37,16±

0,68*

43

*- межгрупповые различия статистически значимы (р < 0,001 по Mann-Whitney)

Для оценки специфичности неврологических симптомов, выявленных при позднем нейросифилисе, был проведен сравнительный анализ с неврологическим статусом больных с неспецифическим диффузным многоочаговым заболеванием головного мозга - дисциркуляторной энцефалопатией. При сравнении отклонений в неврологическом статусе, выявленных у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и при позднем нейросифилисе, достоверных различий по степени нарушения (в баллах) той или иной неврологической функции, получено не было (табл. 5).

Фото 1. Больная П., 57 лет, DS: сифилитическая миелопатия. Сифилитический остеоартроз правого коленного сустава: рекурвация в горизонтальной плоскости, деформация суставной сумки и правого тазобедренного сустава.

Фото 2. Больной М., 40 лет, DS: сифилитический остеоартроз левого коленного сустава: деформация суставной сумки с патологическим выпотом. На рентгенограмме сустава визуализируется образование новой костной ткани (эбурнеация)

Суммарный балл по Шкале неврологического дефицита для обоих заболеваний был примерно одинаков (37,16±0,68 - поздний нейросифилис, 36,53±0,06 - дисциркуляторная энцефалопатия, р>0,05).

Таблица 5. Сравнительный анализ неврологического статуса больных с ДЭ II стадии и больных с поздним нейросифилисом по Оригинальной шкале Е. И. Гусева и В. И. Скворцовой

Неврологический статус	Поздний нейросифилис N=89	Дисциркуляторная энцефалопатия N=89	Норма (баллы)
Уровень сознания	4,67±0,05	4,80±0,07	5
Оболочечные симптомы	2,70±0,06	2,87±0,11	3
Нарушение окулоцефалических рефлексов	3,66±0,08	3,23±0,02	4
Поражение систем черепных нервов	3,29±0,08	3,10±0,11	4
Поражение пирамидного тракта	4,97±0,16	4,22±0,06	6
Изменения мышечного тонуса	4,66±0,07	4,34±0,02	5
Поражение мозжечка	3,14±0,13	3,48±0,03	4
Расстройства чувствительности	1,54±0,08	1,61±0,07	2
Нарушение зрения	1,62±0,07	1,96±0,03	2
Нарушение функции тазовых органов	2,48±0,11	2,48±0,13	3
Нарушение трофики тканей	1,82±0,05	1,92±0,11	2
Нарушение высших мозговых функций	2,61±0,09	2,21±0,05	3
СУММАРНЫЙ БАЛЛ	37,16±0,68*	36,53±0,06*	43

* межгрупповые различия статистически незначимы (р > 0,05 по Mann-Whitney)

Сравнительный анализ подтверждает сообщения ряда авторов о том, что в настоящее время клиническая картина поздних форм нейросифилиса носит неспецифический, малосимптомный характер (Прохоренков В. И. и др., 2008; Marra C. M., 2008). Патогномоничные признаки, которые могли бы послужить «опорой» для дифференциального диагноза, отсутствуют. Даже при проведении тщательного и всестороннего неврологического осмотра, невозможно достоверно установить диагноз нейросифилиса только по клинической картине заболевания. Это обусловливает необходимость проведения совокупной оценки серологических, клинических и инструментальных исследований.

Нейропсихологическое тестирование, проведенное у наблюдаемой группы больных с поздним нейросифилисом, обнаружило следующие результаты. По Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) суммарный балл для всей совокупности больных составил 22,40±0,59, что соответствует деменции легкой степени выраженности (табл. 6).

Таблица 6 Показатели нейропсихологического тестирования по шкале MMSE у пациентов с поздним нейросифилисом

Нейропсихологический тест	Поздний нейросифилис (баллы), M±m	M±m для совокупности N=89
	ПСМ n=28	СЭ n=15	СМП n=12	ВС n=10	АЗН n=10	КВП n=9	ПМВС n=5
Ориентация во времени	5	1,8± 0,14	2,92± 0,08	4,3± 0,21	2,8± 0,13	3± 0,17	4,2± 0,2	3,56±0,13
Ориентация в месте	4,96± 0,04	1,8± 0,14	2,83± 0,11	4,2± 0,25	2,8± 0,13	3,11± 0,31	4,4± 0,4	3,55±0,13
Восприятие 3-х слов	3	2,8± 0,11	3	2,9± 0,1	3	2,89± 0,11	3	2,94±0,02
Серийный счет	4,11± 0,16	0,07± 0,07	1,67± 0,14	3,7± 0,40	1,1± 0,1	1,89± 0,20	4± 0,32	2,46±0,18
Память	2,43± 0,15	0,27± 0,12	1,62± 0,12	2,4± 0,22	0,2± 0,13	1,78± 0,15	3	1,66±0,11
Называние предметов	2	2	2	2	1,9± 0,1	1,89± 0,11	2	1,98±0,02
Повторение	0,89± 0,06	1	1	1	1	0,78± 0,15	1	0,94±0,02
Выполнение 3-х этапной команды	2,86± 0,07	1,87± 0,09	2,67± 0,14	2,6± 0,16	2,8± 0,13	2,89± 0,11	3	2,63±0,06
Выполнение письменной инструкции	1	1	1	1	0,8± 0,13	0,89± 0,11	1	0,97±0,02
Письмо	1	1	1	1	0,8± 0,13	1	1	0,98±0,02
Рисование	0,93± 0,05	0,13± 0,09	1	0,9± 0,1	0,2± 0,13	1	1	0,73±0,05
MMSE, общий балл	28,18± 0,21*	13,73± 0,45*	20,75± 0,18*	24,8± 0,61*	17,4± 0,54*	21,11± 0,63*	27,6± 0,4*	22,40± 0,59#

*- межгрупповые различия статистически значимы (р < 0,001 по Mann-Whitney)

# - различия статистически значимы относительно значений в группе дисциркуляторной энцефалопатии (p<0,05 Mann-Whitney)

Наиболее грубые отклонения в когнитивном статусе, соответствующие деменции умеренной степени выраженности, были выявлены при сифилитической энцефалопатии и первичной сифилитической атрофии зрительных нервов (13,73±0,45 и 17,4±0,54 балла по MMSE соответственно, р < 0,001). При этих формах позднего нейросифилиса, по результатам нейровизуализации головного мозга (МРТ) обнаруживались наиболее грубые дегенеративно-дистрофические изменения мозговой паренхимы (диффузная атрофия коры головного мозга, перивентрикулярный лейкоареоз, множественные мелкие очаги демиелинизации (status lacunaris) (фото 3). При поздних мезенхимных формах нейросифилиса (поздний скрытый сифилитический менингит, поздний менинговаскулярный сифилис) нарушение когнитивных функций практически не наблюдалось (28,18±0,21 и 27,6±0,4 балла по MMSE соответственно, р < 0,001), а изменения на МРТ носили характер незначительного расширения субарахноидальных пространств по конвексу и единичных мелких очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга.



Фото 3. Больная Г., 54 г., DS: сифилитическая энцефалопатия. МРТ головы в аксиальной и корональной проекциях, Т2-ВИ

Батарея тестов для оценки лобной дисфункции (FAB) выявила в целом у всей когорты больных поздним нейросифилисом легкие когнитивные нарушения (14,28±0,29) (табл. 7). При этом, у больных с сифилитической энцефалопатией и первичной сифилитической атрофией зрительных нервов диагностировалась деменция лобного типа (10,2±0,11 и 11,8±0,44 балла соответственно, р < 0,001), что дополняет показатели шкалы MMSE для этих форм позднего нейросифилиса и характеризует их как формы с наиболее грубым когнитивным дефицитом. При поздних мезенхимных формах нейросифилиса (поздний скрытый сифилитический менингит, поздний менинговаскулярный сифилис) показатели когнитивных функций находились в пределах нормы (17,07±0,14 и 17±0,32 балла соответственно, р < 0,001).

Таблица 7 Показатели нейропсихологического тестирования по шкале FAB у пациентов с поздним нейросифилисом

Нейропсихологический тест	Поздний нейросифилис (баллы), M±m	M±m для совокупности N=89
	ПСМ n=28	СЭ n=15	СМП n=12	ВС n=10	АЗН n=10	КВП n=9	ПМВС n=5
Концептуализация	2,96± 0,04	2,07± 0,07	2,92± 0,08	2,2± 0,13	2,5± 1,7	2,89± 0,11	3	2,66±0,05
Беглость речи	2,93± 0,05	2,13± 0,09	2,17± 0,11	2,9± 0,1	2,1± 0,1	2,89± 0,11	3	2,60±0,05
Динамический праксис	2,69± 0,10	1,13± 0,09	2± 0,12	2± 0,15	1,2± 0,13	2,22± 0,14	2,8± 0,2	2,07±0,08
Простая реакция выбора	2,86± 0,07	1,93± 0,07	1,92± 0,08	1,9± 0,1	1,9± 0,1	2,11± 0,11	3	2,29±0,06
Усложненная реакция выбора	2,57± 0,10	1± 0,10	1,92± 0,08	1,9± 0,1	1,1± 0,1	2± 0,17	2,2± 0,2	1,90±0,08
Оценка хватательного рефлекса	3	1,93± 0,07	2,92± 0,08	2,8± 0,13	3	2,78± 0,15	3	2,76±0,05
FAB, общий балл	17,07± 0,14*	10,2± 0,11*	13,83± 0,30*	13,7± 0,45*	11,8± 0,44*	14,89± 0,48*	17± 0,32*	14,28± 0,29#

*- межгрупповые различия статистически значимы (р < 0,001 по Mann-Whitney)

#- различия статистически незначимы относительно значений в группе дисциркуляторной энцефалопатии (p>0,05 Mann-Whitney)

Сравнительный анализ результатов нейропсихологического тестирования больных с поздним нейросифилисом и дисциркуляторной энцефалопатией показал: по результатам шкалы MMSE при ДЭ II стадии у больных диагностированы преддементные когнитивные нарушения (суммарный балл 24,85±0,58), по итогам тестов шкалы FAB при ДЭ II стадии были выявлены легкие когнитивные расстройства (13,68±0,13). По критериям Яхно Н. Н. с соавт. (2005 г.) эти нарушения рассматриваются как легкое когнитивное расстройство или «синдром умеренных когнитивных нарушений» по Petersen R., (2004 г.). Результаты тестирования по шкале MMSE при ДЭ II стадии достоверно (р<0,05) были выше, чем у больных с поздним нейросифилисом. Статистически значимых отличий по итогам тестов шкалы FAB получено не было.

Таким образом, результаты исследований позволили сделать вывод о том, что по сравнению с неспецифической дисциркуляторной энцефалопатией когнитивный статус у более молодых больных с поздним нейросифилисом (средний возраст 48,99±0,92 лет, р<0,05) достоверно ниже (р<0,05) и находится на уровне деменции легкой степени выраженности (по шкале MMSE). Наиболее грубый когнитивный дефицит наблюдается у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом (на уровне деменции умеренной степени выраженности) по сравнению с поздним мезенхимным нейросифилисом, что обусловлено большей выраженностью в первом случае специфического дегенеративно-дистрофического процесса в ткани мозга.

2.3. Характеристика изменений в цереброспинальной жидкости больных с ранним и поздним нейросифилисом

Сравнительному анализу подвергались результаты исследований ЦСЖ в двух основных группах:

Группа ПН (поздний нейросифилис) - 89 человек;

Группа РН (ранний нейросифилис) - 19 человек.

Основными параметрами для характеристики изменений ЦСЖ в этих группах явились:

· количественные показатели - уровень белка (г/л), цитоз (кл/мкл).

· Качественные показатели - результаты серологических реакций РМП, РПГА, ИФА в ЦСЖ («позитивные», «негативные»).

1. Изменения количественных показателей в ЦСЖ

В группе больных РН изменения в ликворе носили умеренный воспалительный характер (табл. 8), что объяснимо альтеративным процессом в мягких мозговых оболочках, который разворачивается при ранних формах поражения нервной системы при сифилисе. Внутри группы наблюдались достоверные (р<0,001) различия по показателям цитоза между формами СМ и РСМ: наибольший цитоз отмечался при СМ, наименьший при РСМ. Это объясняется большей степенью раздражения мозговых оболочек при клинически манифестных менингеальных формах раннего нейросифилиса, сопровождающихся повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для клеток (лимфоцитов) из крови. Средний уровень цитоза по всей группе находился в пределах Ме (Р25; Р75) = 65,0 (35,0; 160,0) кл/мкл с максимальным показателем до 230 кл/мкл при манифестном сифилитическом менингите (СМ) и минимальным показателем 12 кл/мкл в единственном случае наблюдения гуммы головного мозга (табл. 10). Наиболее часто (7 больных) при раннем нейросифилисе клеточные изменения в ликворе не превышали 50 кл/мкл (Мо = 35), этот показатель характерен для раннего скрытого сифилитического менингита (РСМ). Уровень белка находился в пределах Ме (Р25; Р75) = 0,77 (0,66; 0,90) г/л с максимальным показателем 1,5 г/л, обнаруженным при СМ, и минимальным показателем 0,61 г/л при РСМ (табл. 10). Эти различия были статистически значимы (р<0,001). Наиболее часто (9 больных) при раннем нейросифилисе уровень белка в ликворе не превышал 0,7 г/л (Мо = 0,9), этот показатель был характерен для РСМ.

Таблица 8. Количественные показатели ЦСЖ у больных с ранним нейросифилисом

Форма нейросифилиса	Количество больных, n	Цитоз кл/мкл	Белок г/л
Ранний скрытый менингит (РСМ)	12	48,25 ± 4,87	0,69 ± 0,02
Сифилитический менингит (СМ)	5	172,4 ± 28,40*	1,06 ± 0,13#
Ранний менинговаскулярный сифилис	1	215	0,9
Гумма мозга	1	12	1

*, #- различия статистически значимы относительно группы РСМ (p<0,001 Mann-Whitney)

В группе больных ПН изменения количественных показателей в ликворе носили принципиально иной и неоднородный характер (табл. 9). Статистически значимых различий по уровню цитоза среди поздних паренхиматозных форм не наблюдалось. Зато цитоз и уровень белка при поздних мезенхимных формах нейросифилиса были достоверно (р<0,001) выше, чем при паренхиматозных. В целом по группе ПН средний уровень цитоза, представленного лимфоцитами, находился в пределах Ме (Р25; Р75) = 12,0 (3,0; 43,0) кл/мкл с максимальным показателем до 156 кл/мкл при позднем менинговаскулярном сифилисе (ПМВС) и минимальным показателем 1 кл/мкл у 3-х больных с сифилитической миелопатией (СМП), у 2-х больных с сифилитической энцефалопатией (СЭ) и по 1 случаю атрофии зрительного нерва (АЗН) и кохлеовестибулопатии (КВП) (табл. 10). Уровень белка в ликворе больных с поздним нейросифилисом находился в пределах Ме (Р25; Р75) = 0,36 (0,29; 0,62) г/л с максимальным показателем 0,8 г/л, обнаруженным при ПМВС, и минимальным показателем 0,12 г/л в одном случае СЭ. У большей части больных клеточный уровень в ликворе не превышал 25 кл/мкл (Мо = 2). При проведении сравнительного анализа показателей групп РН и ПН было установлено, что количество клеток в ЦСЖ при позднем нейросифилисе было достоверно (р<0,001) ниже по сравнению с группой раннего нейросифилиса (табл. 10). Наиболее часто показатели белка в группе позднего нейросифилиса не превышали нормы 0,33 г/л (Мо) и были достоверно (р<0,001) ниже по сравнению с группой раннего нейросифилиса.

Таблица 9. Количественные показатели ЦСЖ у больных с поздним нейросифилисом

Форма нейросифилиса	Количество больных, n	Цитоз кл/мкл	Белок г/л
Поздний паренхиматозный нейросифилис
Сифилитическая энцефалопатия	15	4,6 ± 1,29	0,26 ± 0,01
Сифилитическая миелопатия	12	3,25 ± 0,76	0,29 ± 0,01
Сифилитическая атрофия зрительных нервов	10	3,9 ± 0,89	0,33 ± 0,01
Сифилитическая кохлеовестибулопатия	9	6,44 ± 3,35	0,27 ± 0,02
Поздний мезенхимный нейросифилис
Поздний скрытый менингит	28	44,46 ± 3,32*	0,65 ± 0,01#
Васкулярный сифилис	10	47,8 ± 10,33*	0,41 ± 0,02#
Поздний менинговаскулярный сифилис	5	121 ± 12,66*	0,63 ± 0,05#

*, # - различия статистически значимы относительно значений в группе паренхиматозного нейросифилиса (p<0,001 Mann-Whitney)

Таблица 10. Сравнение количественных показателей ЦСЖ у больных с ранним и поздним нейросифилисом

	Цитоз (кл/мкл)	Белок (г/л)
	РН	ПН	РН	ПН
Ме	65,0	12,0**	0,77	0,36##
Р 25	35,0	3,0	0,66	0,29
P 75	160,0	43,0	0,90	0,62
Мо	35	2	0,9	0,33
Min	12	1	0,61	0,12
Max	230	156	1,5	0,8

**, ##- различия статистически значимы относительно значений в группе РН (p<0,001 Mann-Whitney)

Таким образом, результаты исследований количественных изменений в ЦСЖ при раннем нейросифилисе позволяют охарактеризовать раннее поражение нервной системы при сифилисе как патологический процесс с умеренной воспалительной мезодермальной реакцией со стороны мозговых оболочек, интимы сосудов, хориоидного сплетения желудочков мозга и повышенным проникновением лимфоцитов и белка крови через поврежденный гематоэнцефалический барьер. Этот процесс обусловливает развитие при раннем нейросифилисе, в основном, мезенхимных форм поражения нервной системы - сифилитического менингита и менинговаскулита.

Обнаруженные показатели цитоза и уровня белка в ЦСЖ больных поздним нейросифилисом подтверждают представление о поздних формах сифилиса нервной системы как о «выгоревших» стадиях сифилиса, при которых воспалительные изменения в ЦСЖ носят минимальный характер.

Специфичность обнаруженных изменений в ЦСЖ больных позволяет сделать вывод о том, что состояние ГЭБ при нейросифилисе характеризуется как «флюктуирующее» - от повышенной проницаемости при раннем и позднем мезенхимном нейросифилисе (в группе РН и среди мезенхимных форм группы ПН отмечались наибольшие показатели цитоза и уровня белка (р<0,001)), до пониженной проницаемости при поздних паренхиматозных формах нейросифилиса (среди паренхиматозных форм группы ПН отмечались наименьшие показатели цитоза и уровня белка (р<0,001)). Это положение легло в основу разработанного способа терапии поздних форм нейросифилиса.

2. Изменения качественных показателей в ЦСЖ

Подтверждением известного факта более частой серопозитивности ликвора при ранних формах сифилиса явились и результаты серологических тестов в ЦСЖ больных группы РН: РМП оказалась положительной у 78,9 % больных, РПГА и ИФА были положительны в 94,7 % случаев (табл. 11).

Таблица 11. Серологические тесты в ЦСЖ больных с ранним нейросифилисом

Форма нейросифилиса	Количество больных	Позитивные серологические тесты
		РМП	РПГА	ИФА
Ранний скрытый менингит	12	8 (66,6%)	11 (91,7%)	11 (91,7%)
Сифилитический менингит	5	4 (80%)	5 (100%)	5 (100%)
Ранний менинговаскулярный сифилис	1	1 (100%)	1 (100%)	1 (100%)
Гумма мозга	1	0	1 (100%)	1 (100%)
ВСЕГО	19	13 (78,9 %)	18 (94,7 %)	18 (94,7 %)

Результаты серологических тестов в ЦСЖ больных группы ПН были менее удовлетворительны: РМП оказалась положительной у 68,7% больных, РПГА в 85% случаев и ИФА был положительным у 88,2% больных (табл. 12). Этот факт свидетельствует о преобладании в группе позднего нейросифилиса скрытых поздних форм, при которых иммунологическая активность организма может быть значительно снижена.

Таблица 12. Результаты серологических анализов в ЦСЖ больных с поздним нейросифилисом

Форма нейросифилиса	Кол-во больных n	Положительные серологические тесты
		РМП	РПГА	ИФА
Сифилитическая энцефалопатия	15	8 (53,3%)	12 (80%)	13 (86,7%)
Сифилитическая миелопатия	12	5 (41,6%)	9 (75%)	9 (75%)
Васкулярный сифилис	10	8 (80%)	9 (90%)	9 (90%)
Поздний менинговаскулярный сифилис	5	4 (80%)	5 (100%)	5 (100%)
Поздний скрытый менингит	28	25 (89,3%)	26(92,9%)	28 (100%)
Сифилитическая атрофия зрительных нервов	10	7 (70%)	8 (80%)	8 (80%)
Сифилитическая кохлеовестибулопатия	9	2 (22,2%)	2 (22,2%)	9 (100%)
ВСЕГО	89	59 (66,3 %)	71(79,8 %)	81 (91,0 %)

При проведении межгруппового сравнительного анализа по количеству больных с сочетанием 3-х, 2-х и одной положительных серологических реакций в ЦСЖ, выяснилось, что в группе раннего нейросифилиса вообще не оказалось больных с одной изолированной положительной серологической реакцией в ЦСЖ, зато количество больных с абсолютной позитивностью ликвора (положительны все три реакции в ЦСЖ) было значительно больше (68,4%), чем в группе позднего нейросифилиса (56,2%). В группе позднего нейросифилиса изолированная положительная серологическая реакция в ЦСЖ была обнаружена у 19,1% пациентов, 2 позитивные реакции у 24,7% больных. Ложноотрицательные серологические реакции встречались в группе позднего нейросифилиса у 43,8 % больных.

3. Дополнительные параметры в ЦСЖ больных с поздним нейросифилисом

Кроме вышеописанных количественных и качественных показателей в ЦСЖ у больных с поздним нейросифилисом измеряли давление ликвора (с помощью манометра), исследовали состояние ликвородинамики (функциональные пробы), уровень глюкозы и хлоридов.

Давление ЦСЖ у большей части пациентов с поздним нейросифилисом находилось в пределах нормы Ме (Р25; Р75) = 120 (120; 129,25) мм вод. ст. Повышение давления отмечалось в 5 случаях позднего менинговаскулярного сифилиса 206 ± 16 мм вод. ст., что связано с большей выраженностью раздражения мозговых оболочек. Динамика цереброспинальной жидкости (по пробам Квеккенштедта и Стуккея) у всех больных с поздним нейросифилисом была нормальной, без признаков субарахноидального блока.

Уровень глюкозы в целом по группе был нормален (Ме(Р25;Р75) = 2,25(1,92;4,0)). При позднем менинговаскулярном сифилисе и сифилитической энцефалопатии обнаруживалась гипогликорахия (1,11 ± 0,66 и 1,6 ± 0,19 ммоль/л соответственно). Возможно, что причина этого факта кроется в большей биохимической активности Tr. pallidum при этих формах позднего нейросифилиса, но для подтверждения этой гипотезы требуются дальнейшие исследования большего количества больных. Содержание хлоридов в цереброспинальной жидкости у всех больных было нормальным (Ме(Р25; Р75) = 192(149; 222).

2.4. Патоморфологические изменения в ЦНС при позднем нейросифилисе по результатам исследования аутопсийного материала

При исследовании сифилитической миелопатии визуально обнаруживалось утолщение и помутнение паутинной оболочки, особенно в области задних столбов. В грудных и цервикальных частях спинного мозга выявлялась избирательная атрофия пучка Голля (funiculus gracilis). Лептоменингс и задние корешки (особенно места, где они проникают через оболочки) были интенсивно инфильтрированы лимфоцитами и плазматическими клетками. В белом веществе спинного мозга отмечалась диффузная пролиферация астроцитов, фибриллы которых формировали богатую глиальную сеть.

Исследование головного мозга больных с сифилитической энцефалопатией обнаружило утолщение твёрдой мозговой оболочки, визуальное уменьшение мозгового вещества. Атрофия коры головного мозга имела характерное распределение: лобный полюс, дорсальная поверхность лобных долей и частично височные доли в наблюдаемых случаях были повреждены больше всего. При секции мозга в коре обнаруживались глиозные уплотнения. При гистологическом исследовании препаратов выявлялось интенсивное пропитывание лимфоцитами и плазматическими клетками мозговых оболочек и их сосудов, а также значительное увеличение количества микроглиальных макрофагов и фибробластов. В периваскулярном пространстве мозговых сосудов, лимфоциты и плазматические клетки накапливались в виде манжеты, иногда обнаруживались свободно рассеянными в паренхиме мозга. В дополнение к инфильтрации в маленьких капиллярах и венулах была видна пролиферация эндотелиальных клеток.

Фото 4. Сифилитический эндартериит Фото 5. «Ламинарная» атрофия мозговой Хюбнера, интенсивная лимфо- ткани, сморщивание нейронов плазмацитарная инфильтрация (окраска гем.-эозин, ув.20 х 40) (окраска гем.-эозин, ув.20 х 40)

Эти изменения могли быть от умеренной пролиферации до стенозирования просвета сосуда - так называемый, сифилитический эндартериит Хюбнера (Heubner, 1894) (фото 4). Микроскопия атрофированных областей выявляла общую потерю нервных клеток и увеличение глиальных ядер. Выпадение клеток имело пластинчатый («ламинарный») характер, иногда производило картину status spongiosus (фото 5).

В целом, характеризуя патоморфологические изменения в ЦНС при позднем паренхиматозном нейросифилисе, следует выделить наиболее специфические: диффузная пролиферация астроцитарной глии в паренхиме головного и спинного мозга; «ламинарное» выпадение нейронов, вызывающее картину губчатости коры головного мозга (status spongiosus) и лимфо- и плазмацитарная инфильтрация оболочек, стенок сосудов и ткани мозга. Воспалительная реакция может быть только небольшой или умеренной степени, а иногда почти полностью отсутствовать.

На основе 10-летнего опыта работы с больными нейросифилисом, литературных данных, результатов собственных гистологических исследований, была разработана универсальная классификация поражений нервной системы при сифилисе, применимая в работе врачами разных специальностей. Термин «нейросифилис» подразумевает целый спектр симптомов поражения нервной системы, которые по мере прогрессирования заболевания трансформируются один в другой или сосуществуют в виде динамического состояния.

Клинико-морфологическая классификация нейросифилиса

Нейросифилис	Патоморфология
Бессимптомный (скрытый) сифилитический менингит острый хронический	Сифилитический хориоэпендиматит без симптомов раздражения мозговых оболочек, но в цереброспинальной жидкости присутствуют характерные для нейросифилиса отклонения, может быть мягкий энцефалит или васкулит
Сифилитический менингит Сифилитический менингоэнцефалит; Сифилитический менингомиелит Сифилитический менингорадикулоневрит Менинговаскулярный сифилис	Лептоменингит с: Поражением мозговой паренхимы, черепных нервов, гидроцефалией; Вовлечением спинного мозга, диффузным или фокальным воспалением твердой мозговой оболочки - гипертрофический шейный пахименингит Вовлечением спинальных корешков. Сифилитическим васкулитом и последующим тромбозом сосудов
Васкулярный сифилис Церебральный Спинальный	Сифилитический эндартериит Хюбнера с: Фокальной энцефаломаляцией, также присутствует в различной степени выраженности лептоменингит. Миеломаляцией, также присутствует лептоменингит
Сифилитическая энцефалопатия (деменция) (ранее использовался термин «прогрессивный паралич»)	Хронический менингоэнцефалит - первичное воспалительное поражение мозговой паренхимы совместно с менингеальными и васкулярными проявлениями и прогрессирующей атрофией (глиозом) ткани мозга
Сифилитическая миелопатия (ранее использовался термин «спинная сухотка»)	Хронический миелорадикулит с прогрессирующей атрофией (глиозом) ткани дорсальных отделов спинного мозга, иногда с поздним сифилитическим остеоартрозом («сустав Шарко») и трофическими язвами стоп
Сифилитическая энцефаломиелопатия (ранее использовался термин «табопаралич»)	Сочетание признаков и изменений, характерных для сифилитической энцефалопатии и сифилитической миелопатии
Изолированное поражение черепных нервов при сифилисе	Неврит или атрофия черепных нервов, вследствие острого (хронического) сифилитического менингита или менингоэнцефалита
Гуммозный нейросифилис Церебральная гумма Спинальная гумма	Фокальный хронический сифилитический менингит - множественные или одиночные (солитарные) гуммы (гранулемы) оболочек головного и/или спинного мозга (редко интрапаренхиматозно)

Предлагаемая систематизация отличается от статистических форм нейросифилиса по МКБ-10, так как основана на клинико-морфологическом принципе и включает современные формы сифилиса нервной системы, которые встречаются наиболее часто. Термины «спинная сухотка», «прогрессивный паралич», «табопаралич» носят описательный характер и не содержат в себе указаний на этиопатогенез, поэтому исключение их из применения будет способствовать более глубокому пониманию сущности данного заболевания практическими врачами.

2.5. Проницаемость натриевой соли бензилпенициллина (БНСК) через гематоэнцефалический барьер. Оценка эффективности стандартной специфической терапии больных с поздним нейросифилисом

Сравнительная оценка концентрации БНСК в ЦСЖ по результатам ВЭЖХ у больных I и II групп представлена в табл. 13. В ЦСЖ, полученной от больных мезенхимными формами позднего нейросифилиса (I группа), концентрация БНСК превышала минимальный трепонемоцидный уровень в обеих пробах (Ме1-2 > 0, 018 мг/л, p<0,001), что свидетельствовало о хорошей проницаемости пенициллина через ГЭБ и наличии достаточного условия для санации нервной системы на протяжении всего курса лечения при использовании стандартных методик терапии нейросифилиса.

Таблица 13. Концентрация БНСК в ЦСЖ больных I и II групп

Группы	Кол-во больных n	Схема проводимой терапии	Концентрация БНСК в ЦСЖ по результатам ВЭЖХ, мг/л, (норма ? 0,018 мг/л)
			I проба (3-й день)	II проба (14-й день)
			Ме1	Р25	Р75	Ме2	Р25	Р75
I группа	43	БНСК в/в капельно по 10 млн. ЕД х 2 раза в сутки 14 дней	0,023**	0,019	0,028	0,029**	0,025	0,034
II группа	10		0,0045*	0,0038	0,0100	0,0056*	0,0048	0,0110

** - различия достоверны относительно нормы (p<0,001 по Mann-Whitney)

*- различия достоверны относительно нормы (p<0,001 по Mann-Whitney)

У больных с поздним мезенхимным сифилисом, несмотря на поздние проявления заболевания (6-12 лет после заражения), присутствовало умеренное воспаление мозговых оболочек, судя по характеру изменений клеточного состава ЦСЖ (табл. 9). Проницаемость ГЭБ при мезенхимных формах нейросифилиса повышена, что и определило достаточно высокий терапевтический уровень концентрации БНСК в субарахноидальном пространстве больных I группы. В пробах ЦСЖ, полученных у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом (II группа) в начале и конце терапии в ликворе обнаруживались только следы БНСК (Ме1-2 < 0,018 мг/л; p<0,001), что предполагает пониженную проницаемость антибиотика через ГЭБ и низкую эффективность стандартной специфической терапии при отсутствии воспаления мозговых оболочек. У пациентов с поздним паренхиматозным нейросифилисом воспаление мозговых оболочек отсутствовало, о чем свидетельствует нормальный белково-клеточный состав ЦСЖ (табл. 9). Это достаточно характерно и объяснимо с позиций особенностей патогенеза паренхиматозных форм нейросифилиса. При позднем паренхиматозном нейросифилисе процессы воспаления мезодермальных тканей (сосуды, мозговые оболочки) уступают место пролиферативно-продуктивным изменениям (образование соединительной ткани, утолщение и уплотнение мезодермы). Поэтому БНСК, несмотря на высокую концентрацию в плазме, не проникает у больных с сифилитической энцефало- или миелопатией в ЦСЖ, и соответственно не санирует нервную систему. Варьирование способов введения и дозировок антибиотика не оказывало существенного влияния на проницаемость ГЭБ. В исследовании была проведена попытка произвести забор ЦСЖ в разные временные интервалы после инъекций БНСК (от 20 мин до 2 часов), после разной продолжительности курса (2 курса по 14 дней) и схем лечения (внутривенное введение препарата чередовалось с внутримышечным), однако, повышение концентрации лекарства в ЦСЖ это не вызвало. В соответствии с существующими клиническими рекомендациями (Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ЦНИКВИ, 2007), перед проведением пенициллинотерапии для предотвращения аллергических реакций могут использоваться глюкокортикостероиды (перорально преднизолон 50-90 мг в первые 3-5 дней пенициллинотерапии или в течение всего курса специфического лечения). В этом случае проницаемость ГЭБ для пенициллина может еще более снизиться, так как известно, что глюкокортикостероиды обладают свойствами стабилизаторов клеточной мембраны (на этом основаны их противовоспалительный и противоотечный эффекты).

Результаты исследований показали, что при использовании стандартных схем парентерального введения водного раствора БНСК (тем более, высокомолекулярных дюрантных (пролонгированных) препаратов пенициллина - бициллин, бензатин-бензилпенициллин, которые не проникают через ГЭБ ни при каких условиях) у больных с поздними паренхиматозными формами нейросифилиса не достигается трепонемоцидный уровень антибиотика в ЦСЖ.

2.6. Способ оптимизации терапии поздних форм нейросифилиса

Третья группа больных (36 человек - сифилитические энцефалопатия, миелопатия, кохлеовестибулопатия) была пролечена по авторскому способу лечения поздних форм нейросифилиса (патент РФ на изобретение «Способ лечения поздних форм нейросифилиса», № 2337684). У больных III группы предусматривалась возможность повышения проницаемости БНСК в условиях временного осмотического «прорыва» ГЭБ, несмотря на отсутствие воспалительных изменений в ликворе. Маннитол, повышая осмолярность плазмы крови, вызывает перемещение жидкости из тканей (в частности, глазного яблока, головного мозга) в сосудистое русло, тем самым, осуществляя «прорыв» ГЭБ. Существенным условием эффективности применения маннитола является сохранность нормального (физиологического) функционирования ГЭБ. Только в этом случае возникает градиент осмолярного давления между интерстициальной жидкостью мозга и плазмой крови. Результаты исследований состояния ЦСЖ у больных с паренхиматозным нейросифилисом (табл. 9) свидетельствуют о нормальном функционировании ГЭБ. При временном «разрушении» барьера с помощью осмотического диуретика происходит открытие «плотных» межклеточных контактов ГЭБ, через которые пенициллин проникает в центральную нервную систему с обратным током жидкости по градиенту движения. Это и было подтверждено результатами ВЭЖХ (табл. 14).

Таблица 14. Концентрация БНСК в ЦСЖ больных III группы

Группы	Кол-во больных, n	Схема терапии проводимой 2 раза в сутки 14 дней	Концентрация БНСК в ЦСЖ по результатам ВЭЖХ, мг/л (норма ? 0,018 мг/л)
			I проба (3-й день)	II проба (14-й день)
			Ме1	Р25	Р75	Ме2	Р25	Р75
III группа	36	В/в капельно 15 % раствор маннита (2 г/кг) Через 30 мин БНСК в/в капельно 10 млн. ЕД	0,033** ##	0,026	0,038	0,039** ##	0,032	0,044

** - различия достоверны относительно нормы (p<0,001 по Mann-Whitney) ## - различия достоверны относительно группы I (p<0,05 по Mann-Whitney и группы II (p<0,001 по Mann-Whitney)

В ЦСЖ больных III группы концентрация БНСК в обеих пробах значительно превышала минимальный трепонемоцидный уровень (Ме1-2 > 0,018 мг/л; р < 0,001) и уровень антибиотика в ЦСЖ больных I и II групп (Ме1-2(III гр.) > Me1-2(I гр.), p < 0,05); (Ме1-2(III гр.) > Me1-2(II гр.), p < 0,001) .

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом на фоне временного повышения осмолярности плазмы крови происходит увеличение проницаемости БНСК через ГЭБ и, как следствие, увеличение накопления антибиотика в субарахноидальном пространстве. Открытие «плотных» контактов ГЭБ является кратковременным и транзиторным, сменяющимся восстановлением барьерных и физиологических функций, поэтому метод комбинированного последовательного применения маннитола и водного раствора БНСК может быть использован в клинике для оптимизации терапии поздних форм нейросифилиса, не вызывая побочных эффектов гиперосмолярности.

ВЫВОДЫ

1. Показатель заболеваемости нейросифилисом в Красноярском крае в 2008 г. вырос по сравнению с 1990 г. в 5 раз, а поздними формами в 14 раз, и составляет 0,45 на 100 000 населения. В настоящее время и в ближайшие 5 лет в структуре клинических форм нейросифилиса будет отмечаться преобладание поздних форм сифилитического поражения нервной системы над ранними (4 : 1) - как результат отдаленных последствий эпидемии сифилиса в Российской Федерации в 1993-1999 гг..

2. Большая часть больных (95,5 %) с поздним нейросифилисом имеют отягощенный анамнез (алкоголизм, черепно-мозговые травмы, сопутствующие заболевания, асоциальный образ жизни), способствующий развитию поражений нервной системы при сифилисе. Наиболее часто поздний нейросифилис развивается на фоне скрытых и поздних форм сифилиса - скрытый поздний сифилис (Lues latens tarda) - 19,1 % наблюдаемых больных, скрытый ранний сифилис (Lues latens praecox) - 12,4 % больных, неведомый сифилис (Lues ignorata) - 58,4 % больных.

3. Клиническая симптоматика позднего нейросифилиса в настоящее время носит неспецифический характер диффузного многоочагового поражения ЦНС. Наибольшие отклонения в неврологическом статусе наблюдаются при васкулярном сифилисе мозга и сифилитической миелопатии, и проявляются в виде поражения черепных нервов - у 95,2 % больных (II - 33,7 %, III - 51,7 %, VII - 25,8 %, VIII - 10,1 %), пирамидного тракта (параличи, парезы) - у 71,9 % больных, мозжечка (статико-локомоторная и динамическая атаксия) - у 76,4 % больных, нарушения функции тазовых органов (недержание мочи) - у 40,4 % больных.

4. Когнитивный статус у больных с поздним нейросифилисом снижен до уровня деменции легкой степени выраженности (22,40±0,59 баллов по шкале MMSE, р<0,05). Наиболее грубый когнитивный дефицит наблюдается у больных с сифилитической энцефалопатией и первичной сифилитической атрофией зрительных нервов (на уровне деменции умеренной степени выраженности по MMSE, деменции лобного типа по FAB).

5. Воспалительные изменения в цереброспинальной жидкости больных при позднем нейросифилисе выражены незначительно (лимфоцитарный плеоцитоз в пределах 12,0 (3,0; 43,0) кл/мкл, белок 0,36 (0,29; 0,62) г/л). При позднем менинговаскулярном сифилисе и сифилитической энцефалопатии в ЦСЖ отмечается гипогликорахия (1,11 ± 0,66 и 1,6 ± 0,19 ммоль/л соответственно). Ложноотрицательные серологические реакции в ЦСЖ встречаются при позднем нейросифилисе у 43,8 % больных.

6. Специфические патоморфологические изменения в ЦНС при позднем паренхиматозном нейросифилисе характеризуются диффузной пролиферацией астроцитарной глии в паренхиме головного и спинного мозга; «ламинарным» выпадением нейронов, вызывающим картину губчатости коры головного мозга (status spongiosus) и интенсивной лимфо- и плазмацитарной инфильтрацией оболочек, стенок сосудов и ткани мозга.

7. Проницаемость бензилпенициллина натриевой соли кристаллической через гематоэнцефалический барьер снижена у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом (сифилитическая энцефалопатия, миелопатия, сифилитическая атрофия зрительных нервов, кохлеовестибулопатия). Существующие методики терапии позднего нейросифилиса (Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ЦНИКВИ, 2007; Стандарт медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи)/Приказ Минздравсоцразвития № 829 от 08.12.2006 г.) недостаточно эффективны при поздних паренхиматозных формах нейросифилиса.

8. Состояние гематоэнцефалического барьера при нейросифилисе (при отсутствии провоцирующих или коморбидных факторов) характеризуется как «флюктуирующее» - от повышенной проницаемости при раннем и позднем мезенхимном нейросифилисе, до пониженной проницаемости при поздних паренхиматозных формах нейросифилиса, что способствует формированию дегенеративно-дистрофических изменений в нервной ткани и является причиной серологической и лекарственной резистентности. Предлагаемый способ терапии (патент № 2337684 на изобретение «Способ лечения поздних форм нейросифилиса») позволяет обеспечить трепонемоцидный уровень бензилпенициллина натриевой соли в ЦСЖ (> 0,018 мг/л), добиться санации ликвора и улучшить прогноз при поздних формах нейросифилиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо повышать информированность практических врачей разных специальностей (дерматовенерологов, неврологов, психиатров, офтальмологов, отоларингологов, ортопедов и др.) об учащении случаев позднего нейросифилиса с неспецифическими клиническими проявлениями и отрицательными скриннинговыми серологическими тестами на сифилис. Особую настороженность в плане возможного вовлечения нервной системы в патологический процесс должны вызывать больные с поздними, скрытыми, серорезистентными и врожденными формами сифилиса, больные с отягощенным анамнезом. Такие пациенты подлежат обязательному осмотру невролога, окулиста, психиатра с решением вопроса о показаниях к проведению люмбальной пункции и анализу цереброспинальной жидкости. Лечение этих пациентов целесообразно проводить в стационаре при обязательном участии смежных специалистов.

2. При осуществлении диагностического поиска следует учитывать, что преобладающими симптомами в клинике позднего нейросифилиса в настоящее время являются поражение черепных нервов (II, III, V, VII, VIII пар), пирамидного тракта (параличи, парезы) и мозжечка (статико-локомоторная и динамическая атаксия), нарушение функции тазовых органов.

3. В дифференциальной диагностике позднего нейросифилиса и неспецифического диффузного многоочагового заболевания ЦНС в сторону большей вероятности нейросифилиса будет указывать обнаружение снижения когнитивного статуса до уровня деменции легкой степени выраженности (20-23 баллов по шкале MMSE) у больных (средний возраст 47-48 лет) с положительными серологическими тестами на сифилис в крови.

4. Применение методов нейровизуализации (МРТ) позволяет подтвердить специфичность когнитивного дефицита у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом за счет грубых дегенеративно-дистрофических процессов в ткани мозга у больных с положительными серологическими тестами на сифилис в крови.

5. Серологические реакции в ЦСЖ больных поздним нейросифилисом не являются абсолютным диагностическим тестом, поэтому при решении вопроса о наличии нейросифилиса требуется повторное проведение нескольких реакций (РМП, РПГА, ИФА) в ЦСЖ. Ложноотрицательные реакции в ЦСЖ встречаются при позднем нейросифилисе у 43,8 % больных. Наиболее специфичной из них при позднем нейросифилисе является ИФА ЦСЖ.

6. При проведении дифференциального диагноза с нейротуберкулезом необходимо учитывать, что при позднем менинговаскулярном сифилисе и сифилитической энцефалопатии в ЦСЖ также отмечается гипогликорахия.

7. Для повышения эффективности специфической терапии позднего паренхиматозного нейросифилиса (сифилитические энцефалопатия, миелопатия, артропатия, атрофия ЧН и т. п.) требуется проведение мероприятий, повышающих проницаемость ГЭБ для бензилпенициллина натриевой соли. Существующие методики терапии позднего нейросифилиса (Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ЦНИКВИ, 2007; Стандарт медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи)/Приказ Минздравсоцразвития № 829 от 08.12.2006 г.) не позволяют в таких случаях добиться трепонемоцидной концентрации пенициллина в ЦСЖ и достичь полной санации нервной системы.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Классический случай базального менингоневрита у больной вторичным рецидивным сифилисом / В.И. Прохоренков, М.В. Родиков, Т.Н. Гузей и др. // Инфекции, передаваемые половым путем.- 2001.- № 5.- С. 17-23

2. Методы сочетанной терапии больных с васкулярными формами сифилиса нервной системы / М.В. Родиков, Е.Н. Проскурякова, Ю.Г. Неминущий и др. // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем/Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2004.- С. 62

3. Прохоренков, В.И. Поражения нервной системы при сифилисе (особенности клиники и диагностики) / В.И. Прохоренков, М.В. Родиков, А.Б. Гринштейн // Очерки по неврологии и нейрохирургии. Сб. трудов.- Красноярск, 2002.- С. 28-29

4. Прохоренков, В.И. История болезни жены В.В. Розанова / В.И. Прохоренков, М.В. Родиков // Клиническая дерматология и венерология.- 2004.- № 1.- С.56-59

5. Родиков, М.В. Клинико-лабораторные аспекты нейросифилиса в настоящее время / М.В. Родиков // Проблемы неврологии и нейрохирургии: Сборник статей.- Красноярск.- 1999.- С. 21-23

6. Родиков, М.В. Современные аспекты нейросифилиса / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн // Издательство «Сибирь».- Красноярск, 1999.- 127 с.

7. Родиков, М.В. Нейросифилис - современные особенности клиники, течения и диагностики / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн // Методические рекомендации.- Красноярск.- 1999.- 16 с.

8. Родиков, М.В. Нейросифилис / М.В. Родиков // Сифилис. Иллюстрированное руководство под ред. проф. Прохоренкова В. И.- Москва: Мед. Книга.- 2002.- С.45-48

9. Родиков, М.В. Случай прогрессирующего паралича / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн // Очерки по неврологии и нейрохирургии. Сб. трудов.- Красноярск, 2002.- С. 29-31

10. Родиков, М.В. Невротические расстройства у больных сифилисом и нейросифилисом / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн // Очерки по неврологии и нейрохирургии. Сб. трудов.- Красноярск, 2002.- С. 32.

11. Родиков, М.В. Функциональные расстройства нервной системы у больных сифилисом / М.В. Родиков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию каф. дерматовенерологии КрасГМА.- Красноярск, 2003.- С.31-33

12. Родиков, М.В. Вегетативная дисфункция и нарушения высшей мозговой деятельности у больных нейросифилисом / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию каф. дерматовенерологии КрасГМА.- Красноярск, 2003.- С.34-35

13. Родиков, М.В. Проблема ятрогении у больных сифилисом / М.В. Родиков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию каф. дерматовенерологии КрасГМА.- Красноярск, 2003.- С. 36-37

14. Родиков, М.В. Острые нарушения мозгового кровообращения при сифилисе / М.В. Родиков // Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний. Сборник научных трудов международной конференции.- Новосибирск, 2003- С. 17-23

15. Родиков, М.В. Новый взгляд на патогенез прогрессивного паралича / М.В. Родиков // Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний. Сборник научных трудов международной конференции.- Новосибирск, 2003- С. 24-25

16. Родиков, М.В. Нейросифилис (основы клиники, патогенеза, диагностики и лечения) / М.В. Родиков // Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Материалы II Сибирского Конгресса «Человек и лекарство».- Красноярск, 2004.- С. 46-48

17. Родиков, М.В. К вопросу классификации нейросифилиса / М.В. Родиков // Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Материалы II Сибирского Конгресса «Человек и лекарство».- Красноярск, 2004.- С. 49-51

18. Родиков, М.В. О малоизвестных ранних симптомах спинной сухотки / М.В. Родиков // Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Материалы II Сибирского Конгресса «Человек и лекарство».- Красноярск, 2004.- С. 51-52

19. Родиков, М.В. Патоморфология сифилиса нервной системы: анализ клинических случаев / М.В. Родиков // Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Материалы II Сибирского Конгресса «Человек и лекарство».- Красноярск, 2004.- С. 53

20. Родиков, М.В. Современные клинические особенности нейросифилиса / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 35

21. Родиков, М.В. Некоторые патоморфологические особенности сифилиса нервной системы нейросифилиса / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 36-37

22. Родиков, М.В. Новые представления о прогрессивном параличе / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 38

23. Родиков, М.В. О классификации нейросифилиса / М.В. Родиков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 39-40

24. Родиков, М.В. О клинике спинной сухотки / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 41-42

25. Родиков, М.В. Менингиты и энцефалиты (алгоритмы и критерии диагностики, дифференциальная диагностика) / М.В. Родиков, С.А. Шетекаури // Учеб.-метод. пособие для студентов, интернов, ординаторов, курсантов ФПК и ППС, врачей-неврологов. - Красноярск. - 2004.- 22 с.

26. Родиков, М.В. Рациональная терапия менингитов и энцефалитов / М.В. Родиков, С.А. Шетекаури // Методические рекомендации для врачей-неврологов, инфекционистов, нейрохирургов. - Красноярск.- 2004.- 25 с.

27. Родиков, М.В. Сифилис нервной системы / М.В. Родиков // Нейрохирургия и неврология: Юбил. сб. науч. тр., посвящ. 25-летию каф. нейрохирургии и неврологии ФПК КрасГМА.- Красноярск, 2005.- С. 44-49

28. Rodikov, M.V. Condition of a cerebral haemodynamic of a patients with syphilis / M.V. Rodikov // The XII Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange.-Krasnouarsk: Pub. by the Krasnouarsk State Medical Academy.- 2005.- Р. 129-130

29. Rodikov, M.V. Experience of diagnostic of the early and late forms of neurosyphilis / M.V. Rodikov // The XII Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange.-Krasnouarsk: Pub. by the Krasnouarsk State Medical Academy.- 2005.- Р. 131-132

30. Родиков, М.В. Восстановительная терапия больных с васкулярным сифилисом центральной нервной системы / М.В. Родиков // Актуальные проблемы цереброваскулярной патологии. Материалы Сибирской научно-практической конференции неврологов.- Иркутск.- 2005.- С. 42-44

31. Родиков, М.В. Ранняя диагностика артериальных тромбозов у больных васкулярным сифилисом / М.В. Родиков // Актуальные проблемы цереброваскулярной патологии. Материалы Сибирской научно-практической конференции неврологов.- Иркутск.- 2005.- С. 45-46

32. Родиков, М.В. Нейросифилис: вопросов больше, чем ответов / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы краевой научно-практической конференции.- Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2005.- С. 127-128

33. Родиков, М.В. Современные клинические формы сифилиса нервной системы Актуальные вопросы дерматовенерологии / М.В. Родиков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы краевой научно-практической конференции.-Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2005.- С. 130

34. Родиков, М.В. Концентрация пенициллина в спинномозговой жидкости при поздних формах нейросифилиса / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Тезисы научных работ II Всероссийского конгресса дерматовенерологов.- СПб, 2007.- С. 144-145

35. Родиков, М.В. Раннее выявление васкулярных изменений при сифилисе / М.В. Родиков // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии. Тезисы Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф.- СПб.- 2007.- С. 47

36. Родиков, М.В. Нейросифилис в настоящее время / М.В. Родиков // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии. Тезисы Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф.- СПб.- 2007.- С. 48-49

37. Родиков, М.В. Когнитивные и вегетативные нарушения у больных нейросифилисом / М.В. Родиков // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии. Тезисы Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф.- СПб.- 2007.- С. 50

38. Родиков, М.В. Состояние гематоэнцефалического барьера при поздних формах сифилиса / М.В. Родиков // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии. Тезисы Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф.- СПб.- 2007.- С. 51-52