Инсульт у лиц молодого возраста. Особенности патогенеза и диагностики

Размещено на http://www.allbest.ru/

14.00.16 - патологическая физиология

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ИНСУЛЬТ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА. ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА И ДИАГНОСТИКИ

Назаров Вячеслав Владимирович

Санкт-Петербург 2009

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

доктор медицинских наук профессор Колчев Александр Иванович

доктор медицинских наук профессор Лобзин Сергей Владимирович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук профессор Митрейкин Владимир Филиппович

доктор медицинских наук профессор Клочева Елена Георгиевна

доктор медицинских наук профессор Зайчик Альберт Михайлович

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится на заседании диссертационного совета Д 215.002.03 в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Дергунов Анатолий Владимирович

Общая характеристика работы

ишемия инсульт молодой медикаментозный

Актуальность исследования. В течение последних десятилетий проблема острого церебрального инсульта приобретает все большую значимость в связи с высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией перенесших его пациентов (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2004). Диагностика и лечение острых нарушений мозгового кровообращения является важнейшей медико-социальной проблемой (Фейгин В.Л.,1991; Скоромец А.А., 1998; Яхно Н.Н., Валенкова В.А., 1999, Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Верещагин Н.В., 2002; Одинак М. М., Вознюк И. А., 2002; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2004). По данным VII Всемирного конгресса неврологов (Лондон 2001 г.), ежегодно в мире регистрируется более 50 млн. человек, перенесших острое нарушение мозгового кровообращение (Быков Ю.Н., 2006).

В России наблюдается неуклонный рост цереброваскулярных заболеваний (Акимов Г.А., 1990). По данным Национальной ассоциации борьбы с инсультом, в России ежегодно мозговой инсульт поражает до 500 тысяч человек, более половины из которых умирают, а из оставшихся в живых лишь 18-20% возвращаются к ограниченному труду (Исмагилов М.Ф., 2005). По своей масштабности проблема нарушения мозгового кровообращения сопоставима с проблемой инфаркта миокарда (Яхно Н.Н., Валенкова В.А., 1999; Исмагилов М. Ф., 2000). В большинстве стран инсульт занимает второе, третье место в структуре общей смертности населения (Скворцова В.И., 2002), уступая лишь показателю смертности от заболеваний сердца и опухолей всех локализаций, а в некоторых странах он занимает вторую и даже первую позицию (Одинак М.М., 1997). Ранняя (30 дневная) летальность после инсульта составляет 35%, в течение года умирают около 50% больных (Скворцова В.И., 2002; Быков Ю.Н., 2006). В среднем по популяции летальность в остром периоде инсульта составляет 41,9%: при геморрагическом инсульте - 79,5%, при ишемическом инсульте - 28,7% (Варакин Ю.Я., 2005).

Растущий интерес к выяснению причины инсульта у больных молодого возраста, на высоте творческого и профессионального взлета связан с тем, что этиология инсульта у значительной части больных молодого возраста отличается от этиологии инсульта у больных старших возрастных групп, и часто остается невыясненной. Почти повсеместно выявляется тенденция к увеличению числа лиц с инсультом и преходящими нарушениями мозгового кровообращения (ПНМК) в возрасте до 45-50 лет, причем не только у мужчин, но и у женщин (Доу Л., 1999; Деев, А.С., 2000; Кадыков А.С., 2006). Частота инсульта в молодом возрасте, колеблется по данным разных исследователей, от 2,5 до 10% всех инсультов в популяции. Определенное место среди ишемических инсультов у больных молодого возраста занимают наследственные сосудистые заболевания (Иллариошкин С.Н., 2005). Летальность в острой стадии ишемического инсульта в молодом возрасте колеблется от 1,5 до 7% (Kappelli L.J., 1994), при геморрагическом инсульте от 17 до 26% (Bevan H., 1990). Среди больных молодого возраста перенесших ишемический инсульт возвращаются к труду свыше 40% (Кадыков А.С., 2006; Kappelli L.J., 1994) и это связано с более лучшим восстановлением двигательных и речевых функций, по сравнению с больными старших возрастных групп.

Широкое распространение цереброваскулярных заболеваний, возникновение их в молодом возрасте, определяют медицинскую и социальную значимость исследований, посвященных изучению генетических аспектов ишемического инсульта. Генетические факторы принадлежат к основным немодифицируемым факторам риска. В настоящее время особый интерес представляют изучение молекулярно-генетических основ развития ишемического повреждения мозга (Скворцова В.И., 2003).

За последние годы отмечена высокая частота сочетания острого нарушения мозгового кровообращения и клинически выраженных депрессий (Гехт А.Б., 2002; Левина А.Ю., 2004). Депрессия после инсульта, как правило, отличается стойкостью, она регистрируется через год у 30-60% пациентов (Гусев Е.И., 2000; Гехт А.Б., 2001; Morris P.L., 1993; Sharpe M., 1994). Многие авторы отмечают значительный рост инвалидизации и летальности среди больных с выраженной депрессией после инсульта (Концевой В.А., 2004; Kotila M., 1998; Ghika-Schmid F., 1999). Кроме того, депрессия определяется не только как наиболее частое, но и как недиагностируемое и потому нелеченное осложнение инсульта.

Известно, что более 50% пациентов, перенесших инсульт, страдают тревожно-депрессивными расстройствами, но только треть больных получает антидепрессантную терапию (Гехт А.Б., Боголепова А.Н., 2000; Гусев Е.И., 2000; Путилина М.В., Федин А.И., 2005). По данным исследователей (Лапин И.П., 1997; Дамулин И.В., 2003, 2005) у 20-60% больных спустя 2-6 месяцев после инсульта развиваются разнообразные непсихотические депрессивные состояния, которые могут нарастать и длиться 8-9 месяцев. У 2-3% пациентов постинсультная депрессия является маскированной. Показано также, что депрессия оказывает негативное влияние на продолжительность восстановительного периода и функциональную реабилитацию (Путилина М.В., 2005; Парфёнов В.А., 2006).

Проблема сосудистой заболеваемости головного мозга крайне актуальна и для военнослужащих. Повышение социальной напряженности жизни несомненно, способствует более частому возникновению основных факторов риска сосудистого поражения головного мозга - гипертонической болезни, заболеваний сердца, повышению вязкости крови, курению (Виленский Б.С., 1995; Одинак М.М., 1997; Скоромец А.А., 1998; Вознюк И.А., 1999). Профилактика, ранняя диагностика и лечение сосудистых заболеваний головного мозга представляют одну из самых актуальных проблем и составляют наиболее приоритетное направление современной неврологии (Верещагин Н.В., 2001; George J., 1997).

Цель исследования изучить патогенетические особенности острой церебральной ишемии у лиц молодого возраста, основные факторы риска, психопатологические синдромы острого и раннего восстановительного периодов.

Задачи исследования.

1. Выявить основные факторы риска развития острой церебральной ишемии у лиц молодого возраста.

2. Исследовать динамику неврологических и когнитивных нарушений у лиц молодого возраста в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.

3. Изучить влияние гипергомоцистеинемии, инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ на частоту развития инсульта у лиц молодого возраста.

4. Оценить эффективность медикаментозной терапии аффективных расстройств в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение проблемы острой церебральной ишемии у лиц молодого возраста путем анализа инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), содержания гомоцистеина в плазме крови как предикторов развития инсульта. Выявлено, что степень экспрессии гена АПФ и гипергомоцистеинемия являются предикторами атеросклероза у лиц молодого возраста. Получены новые данные, характеризующие динамику аффективных расстройств в остром и раннем восстановительном периодах инсульта.

Практическая значимость. Диагностирование умеренной гипергомоцистеинемии на фоне артериальной гипертензии позволяет прогнозировать раннее развитие церебрального атеросклероза и требует медикаментозной коррекции. Выявленные в работе закономерности изменения эмоционально-волевой сферы позволяют оптимизировать схему лечения больных в остром и раннем восстановительном периодах инсульта, повысить эффективность реабилитации. Диагностирование умеренной гипергомоцистеинемии, атеросклероза сосудов головного мозга, выявление делеционных гомозигот по гену АПФ (DD), на фоне некоррегируемой артериальной гипертензии, позволяет прогнозировать развитие инсульта у лиц молодого возраста.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Основными факторами риска инсульта у лиц молодого возраста являются: некоррегируемая, недиагностированная артериальная гипертензия, хронический стресс, сопровождающийся церебральным атеросклерозом, гиперлипидемией, гипергомоцистеинемией, нарушением цереброваскулярной реактивности.

2. У пациентов, отнесенных к группе делеционных гомозигот по гену АПФ (DD), острая церебральная ишемия сопровождается умеренной гипергомоцистеинемией. Наличие у делеционных гомозигот по гену АПФ (DD) умеренной гипергомоцистеинемии является независимым фактором риска развития ишемического инсульта.

3. Острый период ишемического инсульта приводит к формированию аффективных расстройств, требующих медикаментозной коррекции с первых суток заболевания. Степень выраженности аффективных нарушений коррелировала с тяжестью неврологического дефицита, биологическая терапия антидепрессантами приводит к снижению уровня тревоги и депрессии.

Публикации и внедрения.

По теме диссертации опубликовано 23 работы, из них 8 статей в рецензируемых журналах. Основные положения диссертационного исследования были доложены на VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебно-профилактическом учреждении» (Санкт-Петербург, ВМА, 2007), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебно-профилактическом учреждении» (Санкт-Петербург, ВМА, 2009). Отдельные разделы работы выполнялись в концепции проблемного плана ГВМУ МО РФ НИР-3 03.12.08.0811/0303 «Деменция. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной патологии (особенности патогенеза, морфологии, клиники, диагностики и лечения)». На Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования (МАПО), 2009).

Личный вклад автора.

Составление плана, программы исследования, формулировка его цели и задач, разработка структуры базы данных, изучение клинико-неврологического статуса больных, экспериментальное исследование осуществлены автором лично. Часть данных получена при непосредственном (до 80%) участии автора. Во всех совместных исследованиях по теме диссертации автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, а также анализ полученных данных.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и описания методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы изложенных в шести главах. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 401 источника, из них 191 работ отечественных и 210 зарубежных авторов.

Содержание работы

Материал и методы исследования. В комплексном клинико-экспериментальном исследовании приняло участие 159 пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения. Исследование проводилось с 2003 г. по 2008 г. в неврологическом отделении Главного клинического и гарнизонного госпиталей Тихоокеанского флота (ТОФ).

Первая группа - 70 пациентов молодого возраста (до 45 лет), из них мужчины составляли 57 (81%) человек (средний возраст - 39±2,8 лет), женщины 13 (19%) человек (средний возраст - 38±2,4 лет).

Вторая группа - 89 пациентов трудоспособного возраста (до 60 лет), из них мужчины составляли 72 (81%) человек (средний возраст - 54±3,5 лет), женщины 17 (19%) человек (средний возраст - 51±2,8 лет).

Обследование проводилось в 4 этапа. Пациентам обеих групп обследование выполнялось на 1-е, 10-е, 21-е и 60-е сутки от момента инсульта. В большинстве случаев пациенты выписывались из стационаров в связи с завершением курса лечения на 22-24-е сутки от момента инсульта. На 60-е сутки пациенты прибывали в отделение для контрольного обследования.

Пациенты обеих групп в течение острейшего периода инсульта получали базисную терапию, включавшую в себя антиагреганты, антикоагулянты, препараты нейрометаболического действия.

Группа пациентов молодого возраста была разделена на две подгруппы («1» - 32 пациента; «2» - 38 пациентов). С первых суток лечения пациенты подгруппы «1» на фоне базисной терапии получали антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в течение 2 месяцев. Пациенты подгруппы «2» получали базисную сосудистую терапию. Группа пациентов работоспособного возраста была разделена на две подгруппы («b» - 41 пациент; «c» - 48 пациентов). С первых суток лечения пациенты подгруппы «b» на фоне базисной терапии получали антидепрессанты группы СИОЗС в течение 2 месяцев. Пациенты подгруппы «с» получали базисную сосудистую терапию.

Диагноз инсульта устанавливался на основании общепринятых критериев диагностики в соответствии с Международной классификацией болезней X пересмотра. Характер инсульта и наличие ишемических очагов подтверждено с помощью КТ головного мозга.

Критериями включения являлись:

- пациенты обоего пола от 25 до 60 лет;

- установленный диагноз ОНМК по типу ишемии верифицированный с помощью компьютерной томографии головного мозга;

- острый период заболевания (в течение первых 10 суток от момента заболевания);

- тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS?2 и ?20 баллов

Критериями исключения являлись:

- тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS ?2 или более 20 баллов;

- глубокая степень двигательного дефицита (гемиплегия);

- тотальная афазия;

- имеющиеся заболевания опорно-двигательного аппарата со значительным ограничением двигательной активности до развития инсульта;

- другие (не сосудистые) заболевания ЦНС в стадии декомпенсации, эпилепсия;

- психические заболевания в стадии декомпенсации;

- острая психотическая продуктивная симптоматика (психоз, галлюцинация, бред);

- больные в терминальных состояниях;

Для установления тяжести повреждения головного мозга, объективизации неврологических проявлений использовали дополнительные методы неврологического исследования, включавшие: компьютерную томографию головного мозга, ультразвуковую допплерографию (УЗДГ), дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, исследование спинномозговой жидкости. Все пациенты осматривались окулистом для оценки состояния глазного дна.

Компьютерную томографию головного мозга проводили на спиральном компьютерном томографе "Somatom - 2" фирмы "Siemens" (Германия) по стандартной программе. Для визуализации структур задней черепной ямки, цистерн основания мозга и его ствола выполнены томографические исследования на уровне моста, среднего мозга и в зоне третьего желудочка. Для получения изображения структур большого мозга томографическое исследование выполняли на уровне базальных ядер конечного мозга, тел боковых желудочков. Толщина срезов при изучении супратенториальных структур составляла 5 мм, а при исследовании субтенториальных отделов мозга - 2 мм (Черемисин В.М., 2002).

Состояние церебральной гемодинамики оценивали по результатам транскраниальной допплерографии, выполненной в остром периоде ишемического инсульта (первые 5 суток) на аппарате «Labadop» (Франция) датчиками 2, 4, 8 мГц с использованием стробируемого объема 10-18 мм, по общепринятой методике (Гайдар Б.В., 1994; Михайленко А.А., 1994; Никитин Ю.М., 1995; Aaslid R., 1987; Hennerici M., 1987; Niedercorn К., 1987).

Помимо клинических и биохимических анализов крови, результатов компьютерной томографии головного мозга, для оценки характера острого нарушения мозгового кровообращения и исключения геморрагического типа инсульта выполняли спинно-мозговую пункцию по общепринятой методике. Полученный ликвор направлялся в лабораторию госпиталя. Результаты обследования пациентов заносились в разработанную специальную карту, в которой отражались основные сведения о пациентах, данные неврологического осмотра, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования. Молекулярно-генетическое исследованияе проводилось: методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) был определён инсерционно-делеционный полиморфизм (ИДП) в гене АПФ у 109 пациентов: у 51 пациентов основной и 58 обследуемых контрольной группы.

Объем проведенных диагностических исследований представлен в таблице 1.

Таблица 1. Объем диагностических исследований используемый для обследования пациентов обследуемых групп

Инструментальные методы исследования	1 группа (n=70)	2 группа (n=89)	Всего (n=159)
КТ головного мозга	70	89	159
Дуплексное сканирование	18	28	46
Ультразвуковая допплерография	52	61	113
Спинно-мозговая пункция	6	11	17

Амплификацию фрагмента 16-го интрона гена проводили при помощи полимеразной цепной реакции в термоциклере фирмы Techne (Великобритания). В качестве матрицы в ПЦР использовали геномную ДНК пациентов, выделенную из сухих пятен крови. Забор крови осуществляли из кубитальной вены. Каплю крови наносили на фильтровальную бумагу и высушивали на воздухе. Материал, полученный в результате ПЦР, высушивали на центрифужно-вакуумном испарителе SpeedVac фирмы Savant для того, чтобы сконцентрировать ДНК, а затем подвергали разделению при помощи вертикального гель-электрофореза в 8% полиакриламидном геле (ПААГ). Напряженность электрического поля составляла 12,5 В/см. В качестве буфера использовался буфер TBE (89 мМ трис-борат, 89 мМ борная кислота). По окончании разделения гель окрашивали при помощи интеркалирующего вещества - бромистого этидия, который флюоресцирует под действием ультрафиолетового света. Таким образом, осуществлялась визуализация разделенных фрагментов ДНК. Результаты электрофореза наблюдали при помощи трансиллюминатора фирмы “LKB” в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм. Размер амплифицированного фрагмента определяли при помощи маркера, в качестве которого использовали лигированные стонуклеотидные фрагменты ДНК, произведенные фирмой Gibco BRL.

Для подтверждения морфологических предпосылок церебрального атеросклероза проводилось определение количественного содержания в плазме крови холестерина, триглицеридов, гомоцистеина. Определение содержания гомоцистеина в крови проводилось 85,7% пациентам 1-й группы и 77,5% обследуемым 2-й группы. Материалом для исследования служила сыворотка крови, которую забирали из кубитальной вены у пациентов. Биохимические исследования крови и ликвора проводилось на базе лаборатории главного клинического госпиталя ТОФ, г. Владивосток и гарнизонного госпиталя ТОФ, г. Фокино, в стандартных условиях. Исследование методом ПЦР и ИДП в гене АПФ производилось в институте цитологии Российской академии наук г. Санкт-Петербург.

Для объективизации нарушений со стороны центральной нервной системы, установления топического диагноза, а так же степени компенсации применялось неврологическое обследование по общепринятой методике (Триумфов А.В., 1959; Одинак М.М., 1997; Михайленко А.А., 2000, Скоромец А.А., 2007) предусматривающее исследование уровня расстройств сознания, состояние черепно-мозговых нервов, двигательной, рефлекторной и координаторной сфер. Выраженность неврологической симптоматики, степень поражения головного мозга определялись с использованием шкалы инсультов американского Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scal - NIHSS). Оценка восстановления элементарных двигательных и коммуникативных функций проводилась по шкале Оргогозо, нарушений жизнедеятельности проводилась по шкале RANKIN, уровня социальной адаптации с использованием индекса Бартел.

Для выделения феноменологической структуры психических нарушений в остром периоде инсульта пациенты проходили клинико-психопатологическое обследование. В процессе психопатологического обследования применялся комплекс методик: уровень тревоги и депрессии оценивался при помощи госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), оценка депрессии - шкалой Гамильтона (HDRS). Объективизацию когнитивных расстройств у пациентов проводили с помощью шкалы Краткого исследования психического состояния - Mini Mental State Examination (MMSE).

Основные результаты исследования и их обсуждение

Клинико-неврологическое обследование 159 пациентов перенесших острую церебральную ишемию выявило основные «факторы риска» способствующие развитию заболевания. Этиологическими и патогенетическими предпосылками развития инсульта у большинства пациентов являлись: некоррегируемая артериальная гипертензия, хронический стресс, атеросклероз брахиоцефальных артерий, гиперлипидемия.

В группе пациентов молодого возраста, в 74,3% случаев больные связывали развитие инсульта с хроническим интенсивным стрессом воздействующим на службе, работе. Вторым по значимости «фактором риска» являлась некоррегируемая артериальная гипертензия диагностированная у 55,7% пациентов, которая в большинстве случаев протекала без адекватной медикаментозной терапии. Число больных, у которых по данным УЗДГ, дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий диагностировано атеросклеротическое изменение сосудистой стенки, составило 38,6% случаев. Гиперлипидемия диагностирована у пациентов в 21,4% случаев. Отсутствие прямой зависимости между атеросклеротическим изменением сосудов головного мозга и гиперлипидемией свидетельствует о многофакторности этиопатогенеза острой церебральной патологии у лиц молодого возраста. Основные факторы риска развития острой церебральной ишемии у пациентов исследуемых групп представлены рисунком 2.

Рис. 2. Основные факторы риска развития острой церебральной ишемии.

Во многих наблюдениях у пациентов имело место сочетание двух и более факторов риска. Наиболее значимые факторы риска, выявленные в результате исследования согласуется с данными Симоненко В.Б., Широкова Е.А., Виленского Б.В., 2006; Yoon S.S., Beyles J., 2002.

При проведении УЗДГ, дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, у пациентов исследуемых групп диагностировано: начальные проявления атеросклероза брахиоцефальных артерий, признаки нестенозирующего, стенозирующего атеросклероза, изменения цереброваскулярной реактивности. Изменение цереброваскулярной реактивности выражалось в снижении резерва вазоконстрикции и вазодилатации.

Начальные проявления атеросклероза брахиоцефальных артерий выявлялись в обеих группах пациентов, достоверных различий между пациентами по данному признаку не выявлено (р?0,05). Нестенозирующий атеросклероз, диагностирован в 25,7% случаев в группе обследуемых молодого возраста, в группе пациентов работоспособного возраста в 57,3% случаев, различия между группами были достоверны (p?0,05). Частота встречаемости допплерографических признаков стенозирующего атеросклероза в исследуемых группах достоверных различий не имела (p?0,05). Характер изменения брахиоцефальных артерий и цереброваскулярной реактивности у пациентов обследуемых групп представлен на рисунке 3.

Рис. 3. Изменения брахиоцефальных артерий и цереброваскулярной реактивности у пациентов обследуемых групп.

Необходимо отметить, что в группе больных молодого возраста острая церебральная ишемия развилась на фоне отсутствия атеросклеротического изменения сосудистой стенки в 30% случаев, различия между группами были достоверны (p?0,001). Предрасполагающими факторами острой церебральной ишемии в группе пациентов молодого возраста являлись не только изменения свойств сосудистой стенки, но и изменения цереброваскулярной реактивности. Среди пациентов молодого возраста, выявлялись изменения цереброваскулярной реактивности за счет снижения резерва вазодилатации, различия между группами были достоверны (p?0,05), тогда как в группе пациентов работоспособного возраста преимущественно выявлялось снижение резерва вазоконстрикции, различия между группами были достоверны (p?0,05).

В группе пациентов молодого возраста в 91,4% случаев диагностирован ишемический инсульт, в 8,6% случаев транзиторная ишемическая атака (ТИА). В 38,6% случаев при возникновении симптомов острого нарушения мозгового кровообращения обследуемые проигнорировали их, считая проявления болезни как недомогание, которое должно было «само собой пройти», это явилось причиной несвоевременного обращения за медицинской помощью. Следствием позднего обращения за медицинской помощью, явилось формирование в течение 24 часов от момента заболевания очага церебральной ишемии, пареза той или иной степени выраженности.

Наиболее уязвимым бассейном церебральной гемодинамики явилась система сонных артерий. В 51,4% случаев у пациентов молодого возраста диагностировано острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в бассейне левой средней мозговой артерии, в 35,7% случаев в бассейне правой средней мозговой артерии, в 4,3% случаев в бассейне правой передней мозговой артерии, в 8,6% случаев в вертебрально-базилярном бассейне. У 54% пациентов работоспособного возраста диагностирован инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии, в 30,3% случаев в бассейне правой средней мозговой артерии, в 6,7% случаев в бассейне правой передней мозговой артерии, в 9% случаев в вертебрально-базилярном бассейне. Достоверных различий в уязвимости сосудистого бассейна между пациентами обеих групп не выявлено (p?0,05).

Объективные неврологические нарушения у пациентов исследуемых групп характеризовались наличием: нарушений уровня сознания, нарушений речи, пирамидными, вестибулярными, патопсихологическими нарушениями, нарушениями чувствительности. Характер неврологических симптомов у пациентов исследуемых групп на первом этапе обследования (1-е сут. лечения) представлен в таблице 4.

Таблица 4. Сравнительная частота неврологических симптомов у пациентов исследуемых групп

Неврологические нарушения	Группа I (n=70)	Группа II (n= 89)
	%	%
Ясное сознание	81,4	79,7
Оглушение умеренное	18,6	20,3
Нарушения речи	15,7	21,4
Вестибулярно-атаксический синдром	31,4	31,5
Повышение мышечного тонуса по пирамидному типу	88,6	79,7
Повышение мышечного тонуса по смешанному типу	7,1	20,2
Отсутствие пареза	0	0
Незначительный парез	37,5	44,9
Умеренный парез	48,6	37,1
Выраженный парез	15,7	18
Патологические рефлексы	72,9	80,9
Чувствительные нарушения	70	76,4

По выраженности неврологических нарушений обследуемые группы были сопоставимы, достоверных различий между группами не выявлено (р?0,05).

Распределение внутри групп пациентов по степени выраженности парезов на момент госпитализации имело сходную картину. В 1-е сутки обследования, число пациентов с глубоким парезом в группах обследуемых было примерно равным: 15,7% пациентов в 1-й группе (группа пациентов молодого возраста) и 18% пациентов во 2-й группе (группа пациентов работоспособного возраста). Достоверных различий по выраженности пареза между группами не выявлено (р?0,05).

На момент выписки (21-е сутки) число больных 1-й группы с выраженными двигательными нарушениями не превышало 2,9%, во 2-й группе обследованных выраженный парез сохранялся в 5,6% случаев. Число пациентов с полным восстановлением силы в конечностях в 1-й группе составляло 31,4% случаев, во 2-й группе 11,2%. Различия между группами достоверны (р?0,05). Динамика регресса двигательных нарушений у пациентов исследуемых групп на этапах лечения представлена таблицами 5 и 6.

Таблица 5. Динамика выраженности двигательных нарушений в группе пациентов молодого возраста

Сила в баллах	Этапы обследования (сутки) n=70
	1	10	21	60
1-2 балла	15,7%	10%	2,9%	2,9%
3 балла	48,6%	33,1%	21,4%	5,7%
4 балла	35,7%	48,3%	44,3%	40%
5 баллов	0%	8,6%	31,4%*	51,4%*

Примечание: * - межгрупповые различия достоверны р<0,05.

К 60-м суткам обследования в группе пациентов молодого возраста, полное восстановление силы в конечностях выявлено у 51,4% пациентов, тогда как во 2-й группе число пациентов с полным восстановлением силы в конечностях составило 25,8% человек. Различия между группами достоверны (р?0,05).

Таблица 6. Динамика выраженности двигательных нарушений в группе пациентов работоспособного возраста

Сила в баллах	Этапы обследования (сутки) n=89
	1	10	21	60
1-2 балла	18%	10,1%	5,6%	4,5%
3 балла	44,9%	39,4%	34,8%	15,7%
4 балла	37,1%	40,4%	48,3%	54%
5 баллов	0%	10,1%	11,2%	25,8%

Для оценки восстановления неврологического дефицита использовалась шкала NIHSS. Полученные результаты по шкале NIHSS соответствовали динамике клинической картины восстановления двигательных функций в исследуемых группах пациентов. С 10-х по 60-е сутки лечения отмечался регресс неврологической симптоматики. Характер восстановления неврологического дефицита в группе пациентов молодого возраста, свидетельствовал о большем резерве нейропластичности в данной группе пациентов. Характер восстановления неврологического дефицита по шкале NIHSS у пациентов исследуемых групп представлен на рисунке 4.

Рис. 4. Характер восстановления неврологического дефицита в группах исследуемых пациентов по шкале NIHSS.

Оценку восстановления нарушений двигательных и коммуникативных функций проводили с использованием шкалы Оргогозо. У пациентов 1-й группы, в первые сутки обследования в 43,1% случаев отмечены умеренные нарушения и в 48,3% случаев незначительные нарушения. На 21-е сутки обследования в 24,3% случаев выявлены умеренные и в 44,3% случаев незначительные нарушения двигательных и коммуникативных функций. К 60-м суткам обследования в 8,6% случаев диагностированы умеренные и в 40% случаев незначительные нарушения. В 51,4% случаев отмечено полное восстановление двигательных и коммуникативных функций.

У пациентов 2-й группы, в первые сутки обследования в 62,9% случаев наблюдались умеренные нарушения и в 37,1% случаев незначительные нарушения. На 21-е сутки обследования в 40,4% случаев выявлены умеренные и в 48,3% случаев незначительные нарушения двигательных и коммуникативных функций. На 60-е сутки в 20,2% случаев отмечены умеренные и в 54% случаев незначительные нарушения. В 25,8% случаев диагностировано полное восстановление двигательных и коммуникативных функций. Характер восстановления двигательных и коммуникативных функций представлен на рисунке 5.

Рис. 5. Регресс умеренных нарушений двигательных и коммуникативных функций в исследуемых группах.

Пациентам исследуемых групп проводилась оценка содержания гомоцистеина в плазме крови. Каждая группа пациентов была разделена на две подгруппы. Первую подгруппу пациентов молодого возраста составили больные с содержанием гомоцистеина в плазме крови в пределах нормы (норма до 14,9 ммоль/л). В данной подгруппе пациентов, по результатам ультразвуковых методов исследования брахиоцефальных артерий в 39,1% случаев диагностировано утолщение комплекса интима-медиа до 1,0 мм, в 11% случаев утолщение комплекса интима-медиа до 1,7 мм и в 4,3% случаев полное нарушение дифференцировки комплекса интима-медиа.

Вторую подгруппу составили пациенты с гипергомоцистеинемией (>15 ммоль/л). В группе обследованных молодого возраста гипергомоцистеинемия диагностирована в 22,9% наблюдений. В данной подгруппе пациентов по результатам ультразвуковых методов исследования брахиоцефальных артерий диагностировано: в 43,7% случаев утолщение комплекса интима-медиа до 1,0 мм, в 43,7% случаев утолщение комплекса интима-медиа до 1,7 мм, а в 12,4% случаев полное нарушение дифференцировки комплекса интима-медиа. В подгруппе пациентов работоспособного возраста гипергомоцистеинемия диагностирована у 16,9% больных. Характер изменения комплекса интима-медиа в исследуемых подгруппах имел сходные черты. Различия между подгруппами пациентов молодого и работоспособного возраста не значимы (р?0,05).

В процессе работы, среди пациентов исследуемых групп было выявлено следующее распределение инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ: в 1-й группе исследуемых 10 (10%) человек - инсерционные гомозиготы (II), 27 (38,6%) пациентов - инсерционные гетерозиготы (ID), 13 (18,6%) - делеционные гомозиготы (DD). Во 2-й группе пациентов 14 (15,7%) человек - инсерционные гомозиготы (II), 32 (36%) пациентов - инсерционные гетерозиготы (ID) и 12 (13,5%) делеционные гомозиготы (DD).

Анализируя распределения инсерционно-делеционного полиморфизма, среди пациентов молодого возраста выявлена неслучайная связь между встречаемостью делеционных гомозигот и содержанием гомоцистеина в плазме крови. Выявленная умеренная гипергомоцистеинемия встречалась достоверно чаще (р?0,05), у делеционных гомозигот (DD), тогда как у инсерционных гетерозигот (ID) и инсерционных гомозигот (II) достоверной связи между с гипергомоцистеинемией не выявлено. Связь между распределением инсерционно-делеционного полиморфизма и содержанием гомоцистеина в плазме крови у пациентов исследуемых групп представлена на рисунке 6.

Рис. 6. Распределение инсерционно-делеционного полиморфизма и содержание гомоцистеина у пациентов исследуемых групп.

У инсерционных гетерозигот (ID) достоверно чаще выявлено нормальное содержание гомоцистеина (р?0,001). В группе пациентов работоспособного возраста достоверной связи у делеционных гомозигот (DD), инсерционных гетерозигот (ID), инсерционных гомозигот (II) с гипергомоцистеинемией не выявлено. Сохранялась связь инсерционных гетерозигот (ID) с нормальным содержанием гомоцистеина (р?0,001).

В течение острого периода инсульта у пациентов 1-й группы в 68,6% случаев, во 2-й группе в 78,7% случаев выявлялись когнитивные нарушения разной степени выраженности. Данные нарушения были обусловлены как истощением внимания, замедлением мыслительных процессов, превалированием процессов охранительного торможения в коре головного мозга, так и изменением уровня сознания различной степени выраженности.

В течение острого периода инсульта у пациентов молодого возраста в 68,6% случаев выявлялись когнитивные нарушения, которые оценивались при помощи шкалы MMSE. В группе пациентов работоспособного возраста в 78,7% случаев выявлялись более грубые когнитивные нарушения, достигавшие уровня деменции легкой степени. Динамика восстановления нарушенных когнитивных функций по шкале MMSE представлена на рисунке 7.

Рис. 7. Динамика восстановления нарушенных когнитивных функций в исследуемых группах по шкале MMSE.

В течение острого периода, достоверных различий между пациентами обеих групп по степени выраженности когнитивных нарушений не выявлено. На фоне проводимого лечения, у пациентов молодого возраста, получавших антидепрессанты группы СИОЗС было отмечено полное восстановление нарушенных когнитивных функций к 21-м суткам лечения в 71% случаев, в то время как у пациентов работоспособного возраста когнитивные нарушения преддементного уровня диагностировались в 45% случаев. К 60-м суткам лечения восстановление когнитивных функций в группе пациентов молодого возраста было более полноценным, мнестические нарушения выявлялись в 8,6% случаев, а у пациентов 2-й группы в 27% случаев, различия между группами достоверны (р?0,05).

В обеих группах пациентов после острой церебральной ишемии диагностировалась тревожно-депрессивная симптоматика. В зависимости от схемы медикаментозного лечения эмоциональные нарушения претерпевали изменения. На первом этапе обследования (10-е сут.), вне зависимости от схемы лечения, достоверных различий в выраженности депрессивных проявлений между подгруппам пациентов не выявлено. Характер депрессивных проявлений у пациентов молодого возраста, получавших базисную медикаментозную терапию и антидепрессанты группы СИОЗС представлен на рисунке 8.

Рис. 8. Динамика депрессивной симптоматики на этапах лечения в обследуемых группах по шкале HDRS.

В подгруппе пациентов молодого возраста (1) получавших с 1-х суток пребывания в стационаре антидепрессанты группы СИОЗС умеренные депрессивные расстройства выявлялись в 11,4% случаев, к 21-м суткам лечения отмечалось увеличение числа пациентов с депрессивной симптоматикой до 20%, а к 60-м суткам лечения отмечено уменьшение числа пациентов с клинически выраженной депрессией до 12,9%. В подгруппе молодого возраста не принимавших антидепрессанты (2), отмечалось увеличение числа пациентов с депрессивными проявлениями на всех этапах обследования до 32,8%. Данные внутригрупповые различия в выраженности депрессивных проявлений, между пациентами молодого возраста были статистически достоверны (р?0,05).

В исследовании проводилась оценка тревожно-депрессивной симптоматики с помощью шкалы HADS. В подгруппе пациентов молодого возраста (2), получавших базисную медикаментозную терапию, на 10-е сутки обследования число пациентов с субклинически выраженными тревожными проявлениями составляло 40%. Наличие депрессивной симптоматики выявлено в 11,4% случаев.

К 21-м суткам обследования отмечалось нарастания уровня тревоги, число пациентов с тревожными проявлениями составляло 45,7% случаев. Оценивая показатели уровня депрессивных проявлений отмечено, что в 27,1% случаев у пациентов наряду с повышением уровня тревоги, отмечено наличие депрессивной симптоматики.

На 60-е сутки исследования, сохранялось нарастание как уровня тревоги, так и депрессии. Число пациентов с повышенным уровнем тревоги составило 48,6%, с субклинически и клинически выраженными депрессивными нарушениями 34,3%. Уровень депрессивных проявлений оцениваемый с использовании госпитальной шкалы тревоги (HADS) и шкалы Гамильтона (HDRS), существенно не отличался, достоверных различий не выявлено (р?0,05).

В подгруппе пациентов молодого возраста (1), в которой наряду с базисной медикаментозной терапией применялись антидепрессанты группы СИОЗС, на 10-е сутки обследования в 28,6% случаев выявлялись субклинически выраженные тревожные проявления, в 4,3% случаев выявлялись клинически выраженные тревожные проявления. Наличие депрессивной симптоматики выявлено в 17,1% случаев.

К 21-м суткам обследования отмечено уменьшение числа пациентов с субклинически выраженными тревожными проявлениями до 18,6%, с клинически выраженными тревожными проявлениями до 11,4%. На фоне приема антидепрессантов, отмечено незначительное увеличение числа пациентов с депрессивной симптоматикой до 21,5% случаев. На данном этапе обследования достоверных различий между группой пациентов не получавших антидепрессанты не выявлено (р?0,05).

На 60-е сутки исследования диагностировано снижение уровня тревоги и депрессии в данной подгруппе пациентов (1). Субклинически выраженные тревожные проявления диагностированы в 17,1% случаев, клинически выраженные тревожные проявления в 5,7% случаев. Наличие депрессивной симптоматики выявлено в 18,5% случаев. Различия между пациентами с тревожными проявлениями в подгруппах (1) и (2) были достоверны (р?0,05).

Таким образом, на 10-е сутки обследования, в группе пациентов молодого возраста, частота встречаемости субклинически выраженных и клинически выраженных тревожных проявлений, не имела достоверных различий, вне зависимости от схемы лечения пациентов. На 21-е сутки лечения в подгруппе пациентов получавших антидепрессанты отмечалось уменьшение числа пациентов с наличием тревожных проявлений и депрессивных проявлений. На 60-е сутки лечения уровень тревоги подвергался меньшему регрессу, преимущественно отмечено снижение уровня депрессии. В подгруппе пациентов получавших базисную сосудистую терапию отмечено нарастание тревожно-депрессивной симптоматикой с 10-х по 60-е сутки обследования. Хочется отметить, что простота использования шкалы HADS по сравнению со шкалой HDRS, в течение острого периода инсульта является более предпочтительной в оценке эмоциональных нарушений у пациентов.

Выводы

1. У пациентов молодого возраста, перенесших инсульт к основным факторам риска следует отнести: хронический стресс, встречавшийся в 74,3% случаев, некоррегируемую артериальную гипертензию диагностированную в 55,7% случаев, церебральный атеросклероз выявленный в 38,6% наблюдений, гиперлипидемию выявленную в 21,4% случаев и гипергомоцистеинемию диагностированную в 22,9% случаях. При этом у пациентов молодого возраста выявлено нарушение цереброваскулярной реактивности за счет снижения резерва вазодилатации в 65,7% случаев и снижения резерва вазоконстрикции в 34,3% случаев. Патогенетическими предпосылками развития инсульта является сочетание церебрального атеросклероза, снижение резерва цереброваскулярной реактивности на фоне некоррегируемой артериальной гипертензии.

2. У пациентов молодого возраста, в 8,6% случаев диагностировалась транзиторная ишемическая атака, в 38,6% случаев пациенты проигнорировали симптомы острого нарушения мозгового кровообращения. Это явилось причиной несвоевременного обращения за медицинской помощью, отсутствия адекватного лечения, в результате чего острая церебральная ишемия завершилась ишемическим инсультом. К 60-м суткам лечения, число пациентов с полным восстановлением двигательных функций составляло 51,4% случаев. Характер восстановления нарушенных функций свидетельствует о лучшем восстановлении нарушенных функций в группе пациентов молодого возраста, о большем резерве нейропластичности в данной группе пациентов.

3. По данным дуплексного сканирования, у пациентов молодого возраста, перенесших ишемический инсульт в 30% наблюдений не выявлена патология сосудов головного мозга. Число случаев стенозирующего атеросклероза брахиоцефальных артерий встречалось достоверно реже (р?0,05) в сравнении с группой пациентов работоспособного возраста: в 4,9% случаев у пациентов молодого возраста, и в 26,3% случаев у пациентов работоспособного возраста.

4. У пациентов перенесших ишемический инсульт распределение генотипа по гену АПФ соответствовало распределению в усредненной популяции жителей Европы: в 19,6% наблюдений выявлялись - инсерционные гомозиготы (II), в 47,1% наблюдений - инсерционные гетерозиготы (ID) и в 33,3% наблюдений выявлялись - делеционные гомозиготы (DD). Умеренная гипергомоцистеинемия встречалась достоверно чаще (P<0,05), у делеционных гомозигот (DD), тогда как у инсерционных гетерозигот и инсерционных гомозигот достоверной связи между с гипергомоцистеинемией не выявлено. В группе пациентов молодого возраста в 22,9% наблюдений диагностирована умеренная гипергомоцистеинемия сопровождавшаяся утолщением комплекса интима-медиа брахиоцефальных артерий до 1,7 мм. Делеционные гомозиготы (DD) с умеренной гипергомоцистеинемией более подвержены риску развития ишемического инсульта, а генотип (DD) по гену АПФ в сочетании с умеренной гипергомоцистеинемией следует рассматривать как независимый фактор риска развития ишемического инсульта.

5. В течение острого периода ишемического инсульта у пациентов молодого возраста в 68,6% наблюдений выявлены мнестические нарушения в виде снижения кратковременной памяти, которые сохранялись в течение 20 суток, затем редуцировались и к 60 суткам лечения определялись в 11,4% наблюдений от общего числа больных. Среди пациентов молодого возраста, принимавших антидепрессанты группы СИОЗС на 10-е сутки лечения отмечалось повышение как уровня тревоги так и уровня депрессии. К 60-м суткам лечения уровень тревоги подвергался меньшему регрессу, преимущественно отмечено снижение уровня депрессии.

Практические рекомендации

1. Для выбора оптимального лечения больных перенесших острую церебральную ишемию необходимо осуществлять диагностический алгоритм, который должен предусматривать, наряду с классическим неврологическим осмотром, проведение дополнительных методов исследования, включающих оценку мнестических нарушений при помощи шкалы MMSE, эмоциональных нарушений с использованием шкал HADS, HDRS, дуплексного сканирования БЦА, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии. Целью указанных методов должно служить выявление признаков повышения уровня тревоги и депрессии, выявление показаний к приему антидепрессантов группы СИОЗС влияющих на срок восстановления двигательных нарушений, длительность реабилитации.

Трудоемкость предполагаемых методик значительно усложняет возможность их осуществления в полном объеме. В связи с этим, с учетом полученных в работе корреляций результатов, возможно проведение оценки эмоциональных нарушений при помощи госпитальной шкалы тревоги-депрессии (HADS), а также других методик наиболее удобных для использования в каждом конкретном стационаре.

2. Определение уровня гомоцистеина в плазме крови, инсерционно-делеционного полиморфизма с целью выявления делеционных гомозигот (DD), у военнослужащих целесообразно включить в перечень лабораторных исследований при ежегодной диспансеризации для ранней диагностики церебрального атеросклероза, с последующей медикаментозной коррекцией. Данная группа военнослужащих должна быть взята на диспансерное динамическое наблюдение невролога и терапевта поликлиники.

3. У пациентов перенесших ОНМК необходимо исследовать когнитивные функции в целях выявления группы лиц с мнестическими нарушениями преддементного уровня и проведения медикаментозной коррекции.

4. Пациентам перенесших ОНМК, необходимо начинать медикаментозную терапию аффективных нарушений в течение первых десяти суток с момента острой церебральной ишемии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Назаров, В.В. Организация неврологической помощи военнослужащим в условиях гарнизонного госпиталя приморской флотилии /В.В. Назаров, Г.В. Дроздов, П.Г. Сливко //Дальневосточный медицинский научно-практический журнал. - 2005. - № 4/5. - С. 16-19.

2. Сливко, П.Г. Эффективное купирование головокружения с помощью методов мануальной терапии /П.Г. Сливко, Е.В. Кипаренко, В.В. Назаров //Дальневосточный медицинский научно-практический журнал. - 2005. - № 4/5. - С. 22-23.

3. Калинский, П.П. Опыт применения фенотропила при лечении астенического синдрома и психических дисфункций в остром периоде ишемического инсульта /П.П. Калинский, В.В. Назаров //Дальневосточный медицинский научно-практический журнал. - 2006. - № 6. - С 35-39.

4. Калинский, П.П. Терапевтический аспект использования антидепрессантов (рексетина) в терапии депрессивных расстройств у пациентов в остром периоде ишемического инсульта /П.П. Калинский, В.В. Назаров //Дальневосточный медицинский научно-практический журнал. - 2006. - № 6. - С - 25-28.

5. Калинский, П.П. Лечение цереброваскулярных заболеваний и связанных с ними тревожно-депрессивных расстройств /П.П. Калинский, А.С. Кузяева, В.В. Назаров //Военно-медицинский журнал. - 2007. - Т.328, № 9. С. 47-50.

6. Калинский, П.П. Значение ИРТ в комплексном лечении двигательных нарушений при ишемическом инсульте /П.П. Калинский, Е.С. Мандрон, В.В. Назаров //Военно-медицинский журнал. - 2007. - Т. 328, № 9. - С. 74-75.

7. Калинский, П.П. Особенности лечения астенического синдрома в остром периоде ишемического инсульта /П.П. Калинский, М.Н. Улитина, Н.А. Самарец, В.В. Назаров //Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 6. - С. 72-74.

8. Сливко П.Г. Использование методов мануальной терапии в лечении вертебрально-базилярной недостаточности /П.Г. Сливко, В.В. Назаров //Вестник Российской Военно-медицинской академии (приложение) Часть. 1. - 2007. - № 1. - С. 315-316.

9. Калинский, П.П. Гипертоническая болезнь как причина снижения функциональных возможностей головного мозга /П.П. Калинский, В.В. Назаров //Вестник Российской Военно-медицинской академии (приложение) Часть 1. - 2007. - № 1. - С. 316.

10. Калинский, П.П. Целесообразность использования антидепрессантов в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни /П.П. Калинский, В.В. Назаров //Вестник Российской Военно-медицинской академии (приложение) Часть 1. - 2007. - № 1. - С. 317.

11. Калинский, П.П. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития инсульта /П.П. Калинский, М.Н. Улитина, В.В. Назаров //Вестник Российской Военно-медицинской академии (приложение) Часть 1. - 2007. - № 1. - С. 317.

12. Калинский, П.П. Использование кавинтона и рексетина в комплексном лечении ишемического инсульта /П.П. Калинский, В.В. Назаров //Вестник Российской Военно-медицинской академии (приложение). - Часть 1. - 2007. - № 1. - С. 318.

13. Давидович, И.М. Избыточная масса тела и артериальная гипертония у военнослужащих молодого и среднего возраста /И.М. Давидович, О.В. Афонасков, П.П. Калинский, В.В. Назаров //Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - № 4. - С. 28-31.

14. Калинский, П.П. Когнитивные нарушения вследствие острой гипоксической энцефалопатии /П.П. Калинский, К.В. Раймуев, Е.В. Кипаренко, В.В. Назаров, О.В. Фёдорова //Вестник Российской Военно-медицинской академии (приложение) часть II. - 2009. - № 1 (25). - С. 643.

15. Калинский, П.П. Взаимосвязь между инсерционно-делеционным полиморфизмом в гене ангиотензинпревращающего фермента и тяжестью развития ишемического инсульта у лиц проживающих в Приморском крае /П.П. Калинский, К.В. Раймуев, В.И. Казаков, В.В. Назаров, Т.Н. Киреева, П.Г. Сливко //Вестник Российской Военно-медицинской академии (приложение) часть II. - 2009. - № 1 (25). - С. 642.

16. Лобзин, С.В. Взаимосвязь инсерционно-делеционного полиморфизма в гене ангиотензинпревращающего фермента и уровня гомоцистеина в плазме крови с вероятностью развития ишемического инсульта /С.В. Лобзин, А.И. Колчев, П.П. Калинский, К.В. Раймуев, В.В. Назаров, Е.А. Казакова //Вестник Российской Военно-медицинской академии 2009. - № 2. - С. 154-158.

17. Назаров, В.В. Влияние гипергомоцистеинемии на выраженность атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий у больных ишемическим инсультом /В.В. Назаров //Вестник Российской Военно-медицинской академии (приложение) часть II. - 2009. - № 1(25). - С. 643.