Нейропротекторные свойства и механизм действия новых производных аналогов гамма-аминомасляной кислоты

На моделях острого и хронического стресса соединение РГПУ-147 способствовало сохранению психоневрологического и морфосоматического статуса у животных, подвергшихся как острому, так и хроническому действию неизбегаемого стрессора. Данное вещество статистически значимо улучшало показатели двигательной и ориентировочно исследовательской активности в ОП (рис. 5), уменьшало выраженность тревожно-невротических реакций в ПКЛ (рис. 6) и нарушений мнестической и когнитивной функций в УРПИ и ТЭИ (таб. 11) у животных в постстрессорном периоде. РГПУ-147 уменьшало выраженность «стрессорной триады» у животных при моделировании как острого, так и хронического стресса, что выражалось в статистически значимом уменьшении степени эрозивно-язвенного поражения слизистой желудка, снижении проявлений инволюции тимуса и гипертрофии надпочечников (таб. 12). В обеих сериях экспериментов по моделированию экстремального стрессового воздействия соединение РГПУ-147 по выраженности нейропротекторного эффекта статистически значимо превосходило по большинству показателей препараты сравнения пирацетам и фенибут и по ряду показателей - фенотропил.

Рис. 5. Влияние курсового профилактического введения РГПУ-147, пирацетама, фенибута и фенотропила на спонтанное поведение животных в «открытом поле» после воздействия острого эмоционально-болевого стресса.

* - p<0,05 - достоверность различий по сравнению со стрессированной контрольной группой животных;

# - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с интактной контрольной группой животных;

^ - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с показателями группы пирацетама;

+- p<0,05 - достоверность различий по сравнению с показателями группы фенибута;

&- p<0,05 - достоверность различий по сравнению с показателями группы фенотропила:

ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений.

Рис. 6. Влияние курсового профилактического введения РГПУ-147, пирацетама, фенибута и фенотропила на эмоциогенное поведение животных в «приподнятом крестообразном лабиринте» после воздействия острого эмоционально-болевого стресса.

Обозначения:

* - p<0,05 - достоверность различий по сравнению со стрессированной контрольной группой животных;

# - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с интактной контрольной группой животных;

^ - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с показателями группы пирацетама;

+- p<0,05 - достоверность различий по сравнению с показателями группы фенибута;

&- p<0,05 - достоверность различий по сравнению с показателями группы фенотропила:

ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений

Таблица 11.

Влияние курсового профилактического введения РГПУ-147, пирацетама, фенибута и фенотропила на выраженность амнезирующего действия острого эмоционально-болевого стресса по результатам тестов «Условная реакция пассивного избегания» и «Экстраполяционного избавления».

Группы	Количество животных в группе с амнезией условного рефлекса избегания аверсивного фактора
	УРПИ	ТЭИ
	N/n	%	N/n	%
Интактный контроль	0/8	0	0/8	0
Контроль+стресс	6/8	75##	7/8	87,5##
Пирацетам+стресс	4/8	50**##	5/8	62.5**##
Фенибут+стресс	2/8	25**##^^	3/8	37,5**##^
Фенотропил+стресс	1/8	12,5**#^^+	2/8	25**#^^+
РГПУ-147+стресс	1/8	12,5**#^^+	1/8	12,5**#^^++
n=8

Обозначения: N/n -количество животных в группе посетивших темный отсек (УРПИ) или не решивших задачу экстраполяционного избавления (ТЭИ) после острого эмоционально-болевого стресса (N) из общего числа (n); % - процент животных в группе, посетивших темный отсек (УРПИ) или не решивших задачу экстраполяционного избавления (ТЭИ) после острого эмоционально-болевого стресса.

Остальные обозначения как на рисунке 57. Использован статистический критерий ч2.

Таблица 12.

Влияние курсового профилактического введения РГПУ-147, пирацетама, фенибута и фенотропила на выраженность стрессобусловленных морфосоматических нарушений («стрессорной триады») у животных после воздействия острого эмоционально-болевого стресса.

Группы	относительный коэффициент массы надпочечников мг/100 г веса животного, (M ± m)	относительный коэффициент массы тимуса мг/100 г веса животного, (M ± m)	степень язвенного поражения слизистой оболочки желудка, (M ± m)
Интактный контроль	16,24±1,15	166,09±9,87	0,41±0,28
Контроль+стресс	38,35±2,53##	92,62±7,25##	2,87±0,20##
Пирацетам+стресс	30,12±2,08* #	125,36±9,05*#	2,20±0,25*##
Фенибут+стресс	21,75±1,68* # ^	137,38±8,06*#	1,8±0,35*## ^
Фенотропил+стресс	19,34±1,88** ^	154,12±9,52** ^+	1,05±0,35**# ^+
РГПУ-147+стресс	18,81±1,57** ^	157,33±10,68** ^+	0,65±0,15** ^+&
n=8

Обозначения: как на рисунке 6.

Морфологическое исследование ткани головного мозга при моделировании эмоционально-болевого стресса продемонстрировало умеренное протекторное действие цитрата фенибута РГПУ-147. Протекторное действие РГПУ-147 было статистически достоверно более выражено, чем у пирацетама и фенибута и выражалось в уменьшении гиперхромных, гидропически измененных нейронов в гиппокампе, гипоталамических ядрах, амигдалярном комплексе, таламической области (передние отделы), ядерных образованиях вентрального отдела продолговатого мозга.

Таблица 13.

Степень поражения нейронов центральной нервной системы у крыс, при моделировании острого эмоционально-болевого стресса, на фоне курсового профилактического применения соединения РГПУ-147, фенибута и пирацетама (Значение показателей M±m)

Область головного мозга	Группы
	контроль	пирацетам	фенибут	РГПУ-147
Кора:
- затылочная	10,3+0,4	11,5+0,5	9,3+ 0,8	2,5+0,7*
- височная	15,8+1,1	16,3+1,6	11,5+ 0,9	9,8+0,6*
- передняя теменная	10,9+0,6	9,3+0,8	10,5+0,7	4,9+0,5*
- собственно теменная	8,7+0,6	8,8+0,6	6,3+0,5	3,8+0,5
- задняя лобная	14,1+0,6	13,3+0,7	12,2+1,1	9,9+0,5*
- собственно лобная	18,1+2,8	19,9+1,4	17,5+1,5	10,6+0,5*
- островковая	12,2+1,0	9,5+0,4	10,1+0,8	4,0+0,7*
- лимбическая	9,6+0,7	5,2+0,3	5,7+0,4	3,9+0,5*
Гиппокамп	17,1+1,3	19,6+1,1	18,3+1,5	10,1+0,9*
Амигдалярный комплекс	17,6+1,2	7,8+0,5	6,3+0,6	10,4+0,5*
Таламус:
- передний	35,7+2,8	20,7+1,5*	18,7+3,1*	15,0+3,4*
- средний	29,5+2,9	18,3+2,5*	16,2+1,5*	9,5+2,0*
- задний	19,0+1,1	15,5+3,3	12,1+2,6	7,5+1,5*
Гипоталамус:
- дорсомедиальное ядро	25,2+2,9	19.4+2,0*	18,8+1,8*	7,7+0,3*
- вентромедиальное ядро	27,9+2,1	22,3+2,0	21,0+1,3*	8,2+0,9*
Продолговатый мозг
- дорсальный отдел	21,3±1,7	15,7+1,5*	14,4±1,3*	6,5±0,3*
- вентральный отдел	18,5±1,6	13,3+1,1*	11,2±0,9*	4,1±0,5*

Обозначения: * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем (непараметрический U-критерий Манна-Уитни)

Проведено морфофункциональное изучение нейропротекторных свойств цитрата фенибута РГПУ-147 с использованием моделей этанолового токсического поражения ЦНС. Установлено, что РГПУ-147 обладает нейропротекторным действием при субхронической алкогольной интоксикации, уменьшает выраженность симптомов абстинентного синдрома: дефицит локомоторного и исследовательского поведения, когнитивная дисфункция и тревога. РГПУ-147 статистически значимо превосходит по эффективности фенибут.

Поскольку субхроническая алкогольная интоксикация не отражает в полной мере клиническую картину алкогольной болезни, которая возникает при длительном хроническом потреблении алкоголя, для детализации нейропротекторного эффекта РГПУ-147 при этаноловом токсическом поражении ЦНС, была использована модель добровольной хронической алкоголизации. Фенибут и, в большей степени, РГПУ-147 снижали негативное влияние хронической алкогольной интоксикации на состояние высших интегративных функций мозга: уменьшали выраженность когнитивной и мнестической дисфункции (таб. 14), депрессивных реакций, невротических и психопатических проявлений (страх, тревога, беспокойство) (таб. 15, 16), что позволяет сделать заключение о наличие у РГПУ-147 нейропротекторного действия в условиях этанолового токсического повреждения ЦНС.

Таблица 14.

Влияние РГПУ-147 и фенибута на динамику сохранности рефлекса пассивного избегания (тест УРПИ) у крыс, в течение хронической 4-месячной добровольной алкоголизации (значения показателей М±m)

Показатели	Контроль+алкоголь	Фенибут+алкоголь	РГПУ-147+алкоголь
Выработка рефлекса в тесте УРПИ (до начала алкоголизации)
ЛП	13,3±1,15	14,9±1,46	13,1±1,83
КЗ	1,6±0,22	1,7±0,26	1,5±0,27
Воспроизведение УРПИ через 24 часа после первого тестирования (до начала алкоголизации)
ЛП	180	175,3±32,16	180
КЗ	0	0,1±0,01	0
ОВ	0	5,6±1,70	0
Воспроизведение УРПИ через 1 мес. после начала алкоголизации
ЛП	71,5±7,78#	105,0±15,12*#	115,1±14,27*#
КЗ	0,8±0,20#	0,8±0,29#	0,8±0,29#
ОВ	106,9±13,71##	68,9±9,33*##	57,4±6,55*##+
Воспроизведение УРПИ через 2 мес. после начала алкоголизации
ЛП	40,5±5,76##	82,5±9,64*#	95,6±10,40*#+
КЗ	2,0±0,15##	1,1±0,28*#	1,0±0,33*#
ОВ	137,3±15,59##	85,7±19,29*##	70,1±20,09*##+
Воспроизведение УРПИ через 3 мес. после начала алкоголизации
ЛП	23,1±2,50##	72,8±8,51*##	92,2±11,99**#+
КЗ	2,2±0,03##	1,6±0,37##	1,3±0,33*#
ОВ	156,9±2,50##	84,3±9,20**##	73,7±5,86**##+
n=10

Обозначения: ЛП - латентный период первого захода в темный отсек (с.); КЗ - количество заходов в темный отсек; ОВ - общее время нахождения в темном отсеке (с.).

* - p<0,05; ** - p<0,01 - достоверность различий по сравнению с группой животных контроль+этанол;

# - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с группой животных интактного контроля (контроль+физ. раствор);

+ - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших фенибут (фенибут+этанол):

ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений.

Таблица 15.

Влияние РГПУ-147 и фенибута на динамику спонтанного поведения в «открытом поле» у крыс, в течение хронической 4-месячной добровольной алкоголизации (значения показателей М±m)

Группа	Показатели
	ДА	ВС	ЗО	ОИА	ЦЗ	БОЛ
Интактный контроль	32,4± 2,67	10,1± 0,64	5,0± 0,56	14,1± 0,53	0,8± 0,25	1,4± 0,16
Показатели после 1 мес. алкоголизации
Контроль+алкоголь	12,22± 1,20#	7,11± 0,56#	2,55± 0,54#	9,04± 0,55#	0,1± 0,1	2,1± 0,42
Фенибут+алкоголь	20,14± 2,03*#	8,12± 0,74#	3,65± 0,22*#	12,25± 0,43*	0,7± 0,12	1,3± 0,08
РГПУ147+алкоголь	28,16± 2,12*	8,88± 0,25#	3,78± 0,11*#	12,05± 0,62*	0,8± 0,18	1,5± 0,22
Показатели после 4 мес. алкоголизации
Контроль+алкоголь	6,9± 1,10##	3,3± 0,67#	1,4± 0,31#	4,7± 0,89##	0#	2,2±0,33
Фенибут+алкоголь	11,4± 2,18*#	5,7± 0,59*	2,7± 0,33*	7,4± 0,62*#	0,6± 0,22*	1,5± 0,22
РГПУ147+алкоголь	18,6± 2,01**#+	6,3± 0,73*	2,9± 0,53*	9,5± 1,01*#+	0,8± 0,20**	1,2± 0,29
n=10

Обозначения: ДА - двигательная активность (число пересеченных квадратов); ВС - вертикальные стойки; ЗО - заглядывания в отверстия; ОИА - ориентировочно-исследовательская активность (сумма количества вертикальных стоек и заглядываний в отверстия); ЦЗ - центральная зона (число заходов); БОЛ - болюсы (вегетативный коррелят тревожного поведения).

* - p<0,05; ** - p<0,01 - достоверность различий по сравнению с группой животных контроль+этанол;

# - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с группой животных интактного контроля (контроль+физ. раствор);

+ - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших фенибут (фенибут+этанол):

ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений.

Таблица 16.

Влияние РГПУ-147 и фенибута на динамику эмоционального поведения в «приподнятом крестообразном лабиринте» у крыс, в течение хронической 4-месячной добровольной алкоголизации (значения показателей М±m)

Группы	Количество заходов животных в открытые рукава	Общее время нахождения животных в открытых рукавах (с.)
Интактный контроль	1,2±0,23	21,1±3,16
Показатели после 1 мес. алкоголизации
Контроль+алкоголь	0,6±0,12#	10,24±1,21#
Фенибут+алкоголь	1,3±0,35*	18,16±1,08*
РГПУ-147+алкоголь	1,1±0,14*	22,54±1,36*
Показатели после 4 мес. алкоголизации
Контроль+алкоголь	0,3±0,15#	3,7±1,92#
Фенибут+алкоголь	1,1±0,28*	14,6±3,89**#
РГПУ-147+алкоголь	1,2±0,29*	19,2±5,46**+
n=10

Обозначения:

* - p<0,05; ** - p<0,01 - достоверность различий по сравнению с группой животных контроль+этанол;

# - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с группой животных интактного контроля (контроль+физ. раствор);

+ - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших фенибут (фенибут+этанол):

ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений.

Кроме того, РГПУ-147 и фенибут сопоставимо снижали алкогольную мотивацию у животных, что выражалось в статистически значимом уменьшении уровня потребления алкоголя у хронически алкоголизированных крыс (таб. 17).

Таблица 17.

Влияние РГПУ-147 и фенибута на динамику потребления этанола и массы тела у крыс со сформированной алкогольной мотивацией, в течение хронической 4-месячной добровольной алкоголизации (значения показателей М±m)

Показатели	Контроль+ алкоголь	Фенибут+ алкоголь	РГПУ-147+ алкоголь
Кол-во потребляемого этанола в период формирования алкогольной зависимости	6,75±0,17	6,60±0,15	6,75±0,15
Вес животных в период формирования алкогольной зависимости	175±5,82	170±6,32	173±6,67
Кол-во потребляемого этанола после 4-х месячной алкоголизации	16,9±0,33##	10,4±0,49*#	9,6±0,53*#
Вес животных после 4-х месячной алкоголизации	159±6,05#	176±3,06*	178±6,29*

Обозначения:

* - p<0,05; ** - p<0,01 - достоверность различий по сравнению с группой животных контроль+этанол;

# - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с показателями периода формирования алкогольной зависимости:

ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений.

Морфологическое изучение нейропротекторных свойств РГПУ-147 при хронической алкогольной интоксикации показало, что данное вещество статистически достоверно снижает выраженность дегенеративных процессов в мозге: дистрофические изменения коры, гиппокампа, таламуса и амигдалярного комплекса (таб. 18).

Таблица 18.

Степень поражения нейронов центральной нервной системы у крыс, склонных к алкоголизации, на фоне применения соединения РГПУ-147 (M+m)

Область головного мозга	Сроки эксперимента
	1 мес	2 мес	4 мес
Кора: - затылочная - височная - передняя теменная - собственно теменная - задняя лобная - собственно лобная - островковая - лимбическая Гиппокамп Амигдалярный комплекс Таламус: - передний - средний - задний Гипоталамус: - паравентрикулярное ядро - супраоптическое ядро Стриопаллидарная система	5,1+0,4 13,8+1,1 6,9+0,6 7,7+0,6 6,1+0,5 10,0+0,8 12,2+1,0 9,6+0,7 18,3+1,5 7,0+0,5 21,4+1,8 12,5+0,9 6,5+0,5 15,7+1,3 14,0+1,1 18,2+1,4	6,2+0,5# 12,0+1,0# 5,8+0,4# 8,4+0,7 6,0+0,4 6,4+0,5*# 4,1+0,3*# 4,0+0,3*# 22,0+0,4* 6,0+0,4# 34,0+3,0* 6,5+0,4*# 8,0+0,7* 40,1+3,3* 32,3+2,9* 36,0+3,4*#	8,3+0,6*# 7,1+0,5*# 5,3+0,4# 6,3+0,4*# 7,0+0,6 6,0+0,4*# 7,5+0,5*# 8,3+0,6# 27,7+2,4* 6,8+0,5# 35,8+3,1* 10,2+0,9 12,5+0,9* 60,5+4,9* 54,2+3,9*# 44,4+3,7*#

Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем: * - p<0,05 (непараметрический U-критерий Мана-Уитни)

Учитывая важную роль нарушения мозгового кровотока и микроциркуляции при всех моделируемых патологиях ЦНС было изучено влияние вещества РГПУ-147 на мозговой кровоток (МК) животных в условиях ишемии-реперфузии головного мозга крыс. Соединение РГПУ-147 способствовало сохранению параметров МК в условиях тотальной ишемии головного мозга, вызванной комбинированным воздействием окклюзии общих сонных артерий и геморрагической гипотонии, а также сглаживало реперфузионные феномены постишемической гипер - и гипоперфузии, по эффективности достоверно превосходило препараты сравнения пирацетам, фенибут и фенотропил (рис. 7). Способность соединения РГПУ-147 улучшать мозговой кровоток и уменьшать выраженность реперфузионных гипер- и гипоперфузии может рассматриваться как один из возможных механизмов нейропротекторного действия вещества.

Рис.7. Влияние соединения РГПУ-147 и фенотропила на параметры МК в норме и в условиях преходящей ишемии головного мозга крыс (*-p<0,05 Данные достоверны по отношению к показателям контрольной группы животных, однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента с поправкой Бонферони для множественных сравнений)

Поскольку такой фактор патогенеза нейродегенеративных заболеваний как нарушение микроциркуляции может являться следствием нарушения реологических свойств крови было изучено влияние РГПУ-147 на данный параметр. Соединение РГПУ-147 вызывало уменьшение агрегации тромбоцитов и эритроцитов, а также вязкости крови при экспериментальном синдроме повышенной вязкости, что может способствовать улучшению тканевой микроциркуляции и являться одним из механизмов его нейропротекторного действия.

Важная роль в патогенезе нейродегенеративных процессов принадлежит гипоксии мозга, в связи с чем было выполнено изучение возможного противогипоксического компонента нейропротекторного действия соединения РГПУ-147. Установлено, что соединение РГПУ-147, проявляет противогипоксические свойства: статистически достоверно увеличивает продолжительность жизни животных в условиях гемической гипоксии (на 56,7%), нормобарической гипоксии с гиперкапнией (на 74,6%), гипобарической гипоксии (на 50,8%) по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы животных.

Так как одним из ключевых неспецифических звеньев патогенеза нейродегенеративных заболеваний различной этиологии является нарушение клеточного дыхания и окислительного фосфорилирования, при дальнейшем исследовании механизмов действия РГПУ-147 было изучено его влияние на состояние процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях головного мозга крыс. Установлено, что данное вещество, улучшает показатели дыхания митохондрий в различных метаболических состояниях, способствует повышению дыхательного коэффициента, улучшает сопряжение в дыхательной цепи, повышает резервные возможности митохондрий к усилению дыхания, увеличивает фосфорилирование добавки АДФ в единицу времени (таб. 19). По влиянию на все перечисленные показатели РГПУ-147 было статистически значимо более активным, чем исходное вещество фенибут. Наиболее выраженный эффект РГПУ-147 отмечался при его курсовом семидневном введении.

Таблица 19.

Влияние однократного и курсового введения соединения РГПУ-147 и фенибута на функциональную активность митохондрий головного мозга при острой черепно-мозговой травме.

Группы животных	V0	V3	V4	VДНФ	ДКЛ	ДКЧ	АДФ/О	ДНФ	АДФ/t
	наног-атом О2/мин/мг белка
Интактный контроль (n=9)	6,87± 0,99	24,43± 3,4	11,67± 1,68	30,32± 3,15	3,57± 1,11	2,11± 0,26	2,83± 0,45	2,62± 0,31	68,97± 7,88
Контроль+ЧМТ (n=10)	4,40± 0,54#	14,12± 0,74##	10,33± 0,90	22,10± 5,21	3,36± 0,73	1,37± 0,08#	2,36± 0,21	2,13± 0,42	37,93± 8,11#
Фенибут+ЧМТ (однократное введение) (n=9)	6,32± 0,63*	22,24± 2,8*	11,73± 1,19	29,39± 4,46	3,54± 0,45	1,92± 0,34	2,73± 0,29	2,52± 0,4	62,66± 8,8
Фенибут+ЧМТ (курсовое 7-дневное введение) (n=10)	6,36± 0,72*	23,60± 3,42*	11,55± 1,33	30,95± 2,6	3,72± 0,50	2,05± 0,38	2,72± 0,29	2,70± 0,22	67,94± 6,16*
РГПУ-147+ЧМТ (однократное введение) (n=10)	6,88± 1,22*	22,34± 3,19*	11,57± 2,7	31,39± 4,66	3,30± 0,53	2,00± 0,47	2,58± 0,5	2,82± 0,64	61,55± 13,25*
РГПУ-147+ЧМТ (курсовое 7-дневное введение) (n=10)	7,36± 1,07*	27,0± 2,87**	12,12± 3,8	35,45± 4,72	3,73± 0,57	2,30± 0,45*	2,90± 0,4	3,03± 0,73	79,33± 9,84*

Обозначения: скорости дыхания митохондрий в различных метаболических состояниях (V0, V3, V4), скорость разобщенного дыхания VДНФ - в наног-атомах кислорода/мин/мг белка; дыхательные контроли по Lardy, Wellman (ДКЛ) и по Chance, Williams (ДКЧ); коэффициент АДФ/О; стимуляцию дыхания 2,4 динитрофенолом (ДНФ); скорость фосфорилирования добавки АДФ (АДФ/t) - в нмолях АДФ/мин/мг белка

* - p<0,05; ** - p<0,01 - достоверность различий по сравнению группой животных контроль+ЧМТ;

# - p<0,05; ## - p<0,01 - достоверность различий по сравнению с группой животных интактный контроль:

ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений.

Важным этапом патогенеза нейродегенеративных процессов является ухудшение энергетического и углеводного метаболизма, интенсификация перекисного окисления липидов, а также уменьшение активности антиоксидантных систем, в связи с этим как вероятный механизм нейропротекторного действия РГПУ-147 было рассмотрено его влияние на указанные параметры. Вещество РГПУ-147 повышает утилизацию глюкозы мозгом в условиях ишемии: уменьшало артерио-венозное соотношение данного метаболического субстрата на 17,83%, что может рассматриваться как один из механизмов его нейропротекторного действия. РГПУ-147 улучшает также показатели анаэробного энергетического обмена в условиях острой ишемии-гипоксии головного мозга, вызванной гравитационными перегрузками: достоверно уменьшало содержание лактата (на 27,16%), увеличивало содержания пирувата (на 17,29%) и уменьшало соотношение лактат/пируват (на 33,64%) в крови крыс по сравнению с показателями у контрольных животных. Кроме того, соединение РГПУ-147 уменьшает выраженность ПОЛ у ишемизированных крыс - содержание конечного продукта ПОЛ МДА под его влиянием статистически достоверно снижалось на 31,53% по сравнению с показателем контрольных крыс. Изучаемое вещество повышает активность антиоксидантных систем, что проявляется в повышении активности каталазы на 20% и супероксиддисмутазы на 83,59% в гомогенате головного мозга ишемизированных крыс по сравнению с контрольными животными. Положительное влияние на показатели углеводного и энергетического метаболизма головного мозга животных, подвергшихся острой ишемии, а также подавление ПОЛ и повышение активности ферментов антиоксидантной защиты, также могут рассматриваться, как компоненты механизма нейропротекторного действия соединения РГПУ-147.

Известно, что эффекты психо- и нейротропных препаратов являются результатом их взаимодействия с центральными системами нейротрансмиттеров, в связи с этим был выполнен нейрофармакологический анализ взаимодействия РГПУ-147 с основными нейромедиаторными системами головного мозга, что позволило определить возможные аспекты механизма его действия. Установлено, что соединение РГПУ-147 стимулирует ГАМК-ергическую нейропередачу и оказывает Н-холиномиметическое действие, что, в определенной мере, объясняет наличие у него выраженных ноотропных и нейропротекторных свойств, поскольку участие данных систем в процессах памяти, адаптации и нейропротекции является доказанным фактом. Выявлено стимулирующее влияние РГПУ-147 на дофаминергическую нейропередачу, что согласуется с данными об интенсификации метаболизма дофамина в ткани головного мозга крыс под действием данного вещества и объясняет его протективное действие на эмоциональный статус в условиях экстремального воздействия стресса и ишемии головного мозга различного генеза, а также алкогольной интоксикации, судорожного повреждения мозга (таб. 20).

Таблица 20 .

Результаты взаимодействия соединения РГПУ-147 с некоторыми нейромедиаторными системами центральной нервной системы по данным нейрофармакологического анализа.

Нейромедиаторная система	Фармакологические зонды	Наличие взаимодействия	Характер взаимодействия
ГАМК-ергическая	Коразол Пикротоксин Бикукуллин	есть	Стимуляция
Дофаминергическая	Апоморфин Галоперидол	есть	Стимуляция
Адренергическая	Клофелин	нет	-
М-холинергическая	Ареколин	нет	-
Н-холинергическая	Никотин	есть	Стимуляция

При сравнительном изучении влияния нового производного ГАМК -соединения РГПУ-147 и фенильного аналога ГАМК фенибута на содержание моноаминов и их метаболитов, а также нейротрансмиттерных аминокислот в структурах головного мозга крыс Вистар, установлено, что РГПУ-147 (50 мг/кг) и фенибут (25 мг/кг) при однократном внутрибрюшинном введении крысам вызывают статистически значимое увеличение содержания метаболита дофамина (ДА) 3,4- диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), соединение РГПУ-147 также вызывало повышение уровня таурина и глицина в стриатуме.

Установлено, что РГПУ-147 (50 мг/кг) и фенибут (25 мг/кг) усиливают межполушарную передачу. РГПУ-147 более выраженно, по сравнению с фенибутом, увеличивает амплитуду транскаллозального ответа (ТКО). Эффект РГПУ-147 возникает быстрее (через 30 минут), чем эффект фенибута (через 90 минут). Полученные данные обосновывают позитивное влияние РГПУ-147 на процессы памяти и объясняют наличие у него ноотропной активности.

Таким образом, при изучении возможных механизмов действия нового производного ГАМК с высокой нейропротекторной активностью РГПУ-147 было показано его нивелирующее влияние на целый ряд звеньев патогенеза нейродегенеративных процессов, что позволяет рассматривать РГПУ-147 как потенциальное средство патогенетической терапии различных нейродегенеративных заболеваний.

Размещено на http://www.allbest.ru//

Выводы

1 Соли и композиции структурных аналогов гамма-аминомасляной кислоты с биологически активными карбоновыми кислотами оказывают выраженноезащитное действиепри экспериментальных нейродегенеративных поражениях ЦНС. Создание таких солей и композиций является перспективным путём разработки эффективных и безопасных нейропротекторных препаратов.

2. Сукцинатсодержащие аналоги - карфедона (РГПУ-138), фепирона (РГПУ-171), мефебута (РГПУ-177), цитратсодержащие аналоги - фенибута (РГПУ-147), баклофена (РГПУ-184), малатсодержащий аналог толибута (РГПУ-159) оказывают наиболее выраженныое нейропротекторное и ноотропное действие в условиях воздействия максимального электроконвульсивного шока, которое проявлялось достоверным уменьшением количества летальных исходов животных после МЭШ по сравнению с контролем, достоверным сокращением продолжительности коматозного периода и периода восстановления двигательной активности животных - показателей отражающих функциональное состояние ЦНС, а также уменьшением степени поведенческих и когнитивных расстройств после МЭШ.

3. Среди 43 изученных производных ГАМК наиболее выраженной нейропротекторной активностью обладает соединение РГПУ-147 - цитрат фенибута, которое по влиянию на выраженность психоневрологических нарушений, вызванных электроконвульсивным шоком, статистически значимо превосходит другие изученные в настоящей работе производные ГАМК, а также уменьшает проявления нейродегенеративных изменений в различных структурах головного мозга.

Нейропротекторные свойства РГПУ-147 отмечаются уже в дозе 10 гм/кг, но наиболее выражены при использовании его в дозе 50 мг/кг (1/30 от LD50.).

4. Выраженное нейропротекторное действие соединение РГПУ-147 оказывает на различных моделях ишемии головного мозга (билатеральная окклюзия общих сонных артерий, гравитационная ишемия), что проявляется в увеличении выживаемости (В группе, получавшей РГПУ-147- 80%,пирацетам - 30%, фенибут - 40%, фенотропил -60%, в контрольной группе-10%), снижении степени неврологического дефицита (РГПУ-147-на 78,7%, пирацетам - на 10,4%, фенибут - на 29,9%, фенотропил - на 68,4 % по сравнению с контролем). У ишемизированных животных РГПУ-147 способствует сохранению мнестической и когнитивной функций, уменьшению патоморфологических изменений в структурах головного мозга. По выраженности нейропротекторного действия в условиях ишемического инсульта соединение РГПУ-147 статистически достоверно превосходит препараты сравнения: пирацетам, фенибут и, по большинству показателей, фенотропил.

5. Цитратсодержащий аналог фенибута РГПУ-147 обладает нейропротекторной активностью на моделях острого (иммобилизационно-болевого) и хронического (длительная депривация сна) стресса, способствуя сохранению психоневрологического статуса, уменьшению проявлений морфосоматических нарушений («стрессорной триады»), а также дегенеративных изменений церебральной ткани у животных. Как при остром, так и при хроническом стрессорном воздействии по выраженности нейропротекторного эффекта РГПУ-147 статистически значимо превосходит по большинству показателей препараты сравнения пирацетам и фенибут и по ряду показателей - фенотропил.

6. Соединение РГПУ-147 проявляет выраженную нейропротекторную активность при субхронической принудительной и хронической добровольной алкоголизации, уменьшает выраженность дефицита локомоторного и исследовательского поведения, когнитивной дисфункции, депрессив реакций, невротических и психопатических проявлений (страх, тревога, беспокойство), а также дегенеративных изменений в структурах головного мозга у алкоголизированных животных. Нейропротекторное действие соединения РГПУ-147 в условиях этанолового токсического повреждения ЦНС проявляется статистически значимо в большей степени, чем у исходного препарата фенибута.

7. Соединение РГПУ-147 улучшает кровоснабжение мозга в условиях нейропатологических воздействий, что проявляется способностью улучшать микроциркуляцию в ткани головного мозга на модели преходящей глобальной ишемии головного мозга, препятствовать снижению мозгового кровотока в период ишемии, сглаживать феномены гипер- и гипоперфузии в постишемическом периоде, уменьшать проявления синдрома повышенной вязкости крови, оказывать антиагрегантный эффектов.

8. Нейрофармакологические и нейрохимические аспекты механизма нейропротекторного действия соединения РГПУ-147 включают способность стимулировать ГАМК-, Н-холин- и дофаминергическую нейропередачу, повышать обмен дофамина в структурах мозга, облегчать межполушарное взаимодействие.

9. Нейропротекторное действие соединения РГПУ-147 в определенной степени связано с его антигипоксическими свойствами, подавлением процессов перекисного окисления липидов и повышением активности антиоксидантных систем, а также с улучшением углеводного и энергетического обмена при ишемии головного мозга; восстановлением нарушенного окислительного фосфорилирования митохондрий головного мозга.

10. Данные о нейропротекторном действии РГПУ-147 и выполненные на нашей кафедре исследования по лекарственной безопасности и фармакокинетике в полном объёме представлены в пакете документов для ОАО «Валента-Фарм» на получение разрешения ФК МЗ РФ на проведение клинических испытаний.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

Бородкина Л.Е., Тюренков И.Н., Ковтун В.В. Нейротропные эффекты новых производных б - пирролидона.// Сб. научн. трудов «Азотосодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение». Астрахань, 2000г., с. 96-98.

Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Бородкина Л.Е., Гречко О.Ю., Ковтун В.В.. Кардио- и церебропротекторное действие новых структурных аналогов ГАМК.// Вестник Волгоградской медицинской академии № 6, Волгоград, 2000г., с. 52-56.

Бородкина Л.Е., Тюренков И.Н., Ковтун В.В. Хроническая алкоголизация и ГАМК-ергическая система (обзор)// ж. «Экспериментальная и клиническая фармакология», М., 2001., № 3, с.75-79.

Бородкина Л.Е., Ковтун В.В., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М. Противосудорожное действие производных карфедона. // Тез. 56-ой региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск, 25-27 января 2001г., с.175.

Бородкина Л.Е., Ковтун В.В., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М. Поиск активных нейропротекторных средств в ряду новых производных фенибута. // Тез. 56-ой региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск, 25-27 января 2001г., с.176.

В.Е.Новиков, Л.А.Ковалева, Е.И.Климкина, Л.Е.Бородкина Влияние фенильных производных ГАМК на функцию митохондрий мозга при острой черепно-мозговой травме.// Сборник научных трудов, посвященных 80-летию кафедры фармакологии СГМА, Смоленск, 2001г., с.39-42.

Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Ковтун В.В., Воронков А.В. Сравнительный анализ спектра психотропной активности фенибута, толибута, карфедона и ноотропила. // Тез, докл. VIII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, РЦ «Фармединфо», 2001.

Воронков А.В, Бородкина Л.Е. Противогипоксичекое действие новых производных ГАМК.// 6 Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области, Волгоград, 13-16 ноября 2001г, с.21-22.

Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Церебропротекторное действие новых производных баклофена при судорожном повреждении мозга.// Вестник Волгоградской Медицинской Академии №8, г. Волгоград, 2002г., с.24-27

Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Сравнительная оценка церебропротекторной активности новых производных толибута на модели ЭКШ. // Научно-теоретический и практический журнал Психофармакология и биологическая наркология. №3-4, 2002г., с.366.

Воронков А.В, Бородкина Л.Е, Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В., Багметов М.Н. Оценка противосудорожной активности новых производных толибута на модели МЭШ.// Научно-теоретический и практический журнал «Психофармакология и биологическая наркология», №3-4 2002, с.377.

Воронков А.В., Бородкина Л.Е., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Изучение антигипоксической активности новых производных ГАМК. // Материалы Конгресса "«Человек и лекарство», 2002г., с.596.

Бородкина Л.Е. Тюренков И.Н., Воронков А.В, Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Изучение противосудорожной активности новых производных фепирона. // Материалы Конгресса "«Человек и лекарство»,2002г., с. 588.

Бородкина Л.Е. Тюренков И.Н., Воронков А.В, Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Изучение антиамнестической активности новых производных фепирона. // Материалы Конгресса "«Человек и лекарство»,2002, с. 596.

Воронков А.В., Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Изучение антиамнестической активности новых производных толибута.// Материалы конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, с. 587-588.

Воронков А.В, Бородкина Л.Е. Поиск веществ с церебропротекторной активностью в ряду производных толибута.// Материалы 60-й юбилейной открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии "Медицина в начале нового века: достижения и перспективы ", 23-26 апреля 2002г., Волгоград, 2002, с.111.

И.Н., Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н., Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Влияние новых производных фенибута на мнестическую функцию и ориентировочно-исследовательское поведение животных в условиях хронической алкоголизации.// Вестник Волгоградской Медицинской Академии №9, г. Волгоград, 2003, с.46-49

Бородкина Л.Е., Воронков А.В. Влияние нового производного толибута на двигательную и ориентировачно-исследовательскую активность животных после острого стресса.// Материалы Конгресса "«Человек и лекарство.»,2003, с.697 .

Воронков А.В., Бородкина Л.Е. Изучение антиамнестической активности нового производного толибута после острого стресса.// Материалы конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2003, с.698 .

Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н., Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Зобачева М.М., Новиков Б.М., Усик Н.В. Нейропротективное действие фенибута и его аналогов.// “Фундаментальные проблемы фармакологии”. Сборник тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов. М., 2003., с.77.

Воронков А.В., Багметов М.Н., Бородкина Л.Е., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С., Новиков Б.М., Усик Н.В. Церебропротекторное действие структурных аналогов фепирона при судорожном и стрессорном повреждении мозга. // «Фундаментальные проблемы фармакологии». Сборник тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов. М., 2003, с.106.

Багметов М.Н., Епишина В.В., Бородкина Л.Е., Воронков А.В. Изучение нового производного ГАМК при ишемии головного мозга, воспроизведенной путем оклюзии общих сонных артерий у крыс. // «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». Материалы 62-ой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ, 19-23 апреля 2004, Волгоград, 2004г., с. 90-91.

Епишина В.В., Багметов М.Н., Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Воловик О.В. «Изучение влияния новых производных ГАМК на когнитивные функции и двигательную активность животных в условиях острого стресса». «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины».// Материалы 62-ой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ, 19-23 апреля 2004, Волгоград, 2004г., с. 97-98.

Тюренков И.Н., Епишина В.В., Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н. Психотропная активность гамма- аминомасляной и глутаминовой кислот в условиях острого эмоционально-болевого стресса. // «Естествознание и гуманизм». Сборник научных работ (Сибирский государственный медицинский университет), том 1, № 1, Томск, 2004, с. 55-58

Тюренков И.Н., Епишина В.В., Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н. Нейропротекторная активность производных гамма- аминомасляной кислоты и глутаминовой кислоты в условиях острого эмоционально-болевого стресса. // «Естествознание и гуманизм». Сборник научных работ (Сибирский государственный медицинский университет), том 1, № 1, Томск, 2004, с. 58-61.

Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Воронков А.В. Нейропротекторное действие новых толильных производных ГАМК при судорожном повреждении мозга.// Вестник Волгоградского государственного Медицинского университета, 11, 2004г., с. 24-27

Багметов М.Н., Епишина В.В., Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Воронков А.В. Изучение противоишемического действия Влияние соединения РГПУ-147 на мнестическую функцию, двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность крыс в условиях ишемии головного мозга.// Материалы Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике». Москва, 2004, ж. «Ангиология и сосудистая хирургия», том 10, № 3, 2004., С. 75.

Багметов М.Н., Епишина В.В., Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Воронков А.В. Изучение противоишемического действия соединения РГПУ-147 в условиях одно- и двусторонней ишемии головного мозга крыс.// Материалы Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» Мсква, 2004, ж. «Ангиология и сосудистая хирургия», том 10, № 3, 2004., С. 75.

Тюренков И.Н., Воронков А.В., Багметов М.Н., Бородкина Л.Е. Влияние нового производного фенибута на церебральное кровообращение в условиях модификации синтеза оксида азота на фоне ишемии мозга.// ж. «Регионарное кровообращение и микроциркуляция», № 1 (13), 2005, с. 139-141.

Тюренков И.Н., Воронков А.В., Бородкина Л.Е. Влияние фенибута на поведение животных в условиях добровольной хронической алкоголизации.// ж. «Эксперииентальная и клин. фармакология» М.,2005, №3, с.42-45.

Багметов М.Н., Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Епишина В.В. Влияние нового производного ГАМК РГПУ-147 на выживаемость животных и на скорость мозгового кровотока в условиях гипоксии и глобальной ишемии головного мозга крыс. // Материалы научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» 15 - 25 января 2005г., г.Паттайя, (Тайланд), ж. «Успехи современного естествознания», Москва «Академия естествознания», .№12., 2005., С. 34 - 35.

Бородкина Л.Е.,. Тюренков И.Н., Воронков А.В., Епишина В.В. Багметов Материалы научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины», 15 - 25 января, 2005г., Паттайя, (Тайланд), ж. «Успехи современного естествознания», Москва «Академия естествознания», .№12., 2005., с. 41.

Воронков А.В., Тюренков И.Н., .Бородкина Л.Е., Багметов М.Н., Епишина В.В. Эффективность влияния мефебута на скорость церебрального кровотока по результатам доплерографического исследования у крыс с острой ишемической патологией головного мозга. // Материалы научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины», 15 - 25 января, 2005г., Паттайя, (Тайланд), ж. «Успехи современного естествознания», Москва «Академия естествознания», .№12., 2005., с.41.

Тюренков И.Н., .Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н., Епишина В.В. Перспектива поиска нейропротекторных средств для лечения ишемического инсульта в ряду новых производных ГАМК. // Материалы научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины», 15 - 25 января, 2005г., Паттайя, (Тайланд), ж. «Успехи современного естествознания», Москва «Академия естествознания», .№12., 2005., с.79.

Епишина В.В., Тюренков И.Н., .Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н. Влияние имидазольных производных ГАМК и глутаминовой кислоты на стрессобусловленные изменения поведения животных, вызванные депривацией сна.// Материалы научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины», 15 - 25 января, 2005г., Паттайя, (Тайланд), ж. «Успехи современного естествознания», Москва «Академия естествознания», .№12., 2005., с. 44-45.

L.E.Borodkina, M.N.Bagmetov, V.V.Epishina, A.V.Voronkov, I.N.Tyurenkov. Experimental study of stress-conditioned changes in animal behavior caused by sleep deprivation after administration of gaba imidazole derivative. // European neuropsychopharmacology volume 15 supplement2 april 2005, S.200.

A.V.Voronkov, M.N.Bagmetov, V.V.Epishina, L.E.Borodkina, I.N.Tyurenkov. Comparative study of psychotropic activity of pyridine derivatives of -aminobutyric and glutamic acids. // European neuropsychopharmacology volume 15 supplement2 april 2005, SS. 200-201.

I.N.Tyurenkov, L.E.Borodkina, M.N.Bagmetov, V.V.Epishina, A.V.Voronkov. Search for neuroprotective substances among the derivatives of gaba for treating ischemic stroke. // European neuropsychopharmacology volume 15 supplement2 april 2005, S.202.

Тюренков И.Н., .Бородкина Л.Е., Перфилова В.Н., Воронков А.В. Защитное действие фенильных производных кислоты гамма-аминомасляной в условиях тотальной и региональной ишемии. // «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». Сборник научных трудов (Пятигорская государственная фармацевтическая академия), Вып. 60, Пятигорск, 2005, С.429-431.

Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С. Нейропротекторное действие фепирона и его новых производных при судорожном и стрессорном повреждениях мозга. // Материалы международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье», 9-12 ноября 2005г., Пермь, 2005, с.208.

Бородкина Л.Е., Воронков А.В. Перспективы применения фенильных производных ГАМК для лечения нейродегенеративных патологий мозга. // Материалы электронной конференции «Диагностика и лечение наиболее распространенных заболеваний человека». ж. «Фундаментальные исследования», Москва, № 4, 2005, с. 40.

Багметов м.н., Тюренков и.н., Бородкина Л.е., Воронков А.В. Изучение нейропротекторного действия нового производного фенибута в условиях ишемии головного мозга крыс на модели гравитационной перегрузки. Материалы 12-ого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 18-22апреля 2005г., Москва, 2005, С.640.

Воронков А.В., Бородкина Л.Е. Влияние блокады и активации синтеза эндогенного оксида азота на мозговой и печеночный кровоток. // Материалы научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии», Тунис, 12-19 июня 2005г., ж. «Фундаментальные исследования», Москва «Академия Естествознания», № 5, 2005., С.44.

Бородкина Л.Е., Тюренков И.Н., Епишина В.В., Багметов М.Н., Берестовицкая В.М., Остроглядов Е.С. Результаты изучения психотропных свойств производных глутаминовой и гамма-аминомасляной кислот. // Материалы научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии», Тунис, 12-19 июня 2005г., ж. «Фундаментальные исследования», Москва «Академия естествознания», № 5, 2005., с.44.

Бородкина Л.Е., Тюренков И.Н., Епишина В.В., Васильева О.С., Берестовицкая В.М. Сопоставление психотропных свойств фенильного и метилбензимидазольного производных гамма-аминомасляной кислоты // Материалы научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии», Тунис, 12-19 июня 2005г., ж. «Фундаментальные исследования», Москва «Академия естествознания», № 5, 2005., с.44.

Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Епишина В.В. Экспериментальное сравнение нейропротекторных свойств фенильного, имидазольного и пиридинового производных гамма-аминомасляной кислоты после острого стрессорного воздействия.// Материалы научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии», Тунис, 12-19 июня 2005г., ж. «Фундаментальные исследования», Москва «Академия естествознания», № 5, 2005., с.44.

Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Багметов М.Н. Влияние фенотропила и его нового производного на степень неврологического дефицита и выживаемость животных в условиях экспериментальной ишемии мозга. // Материалы научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии», Тунис, 12-19 июня 2005г., ж. «Фундаментальные исследования», Москва «Академия естествознания», № 5, 2005., с.44.

Епишина В.В., Багметов М.Н, Воронков А.В., Бородкина Л.Е. Сравнительное изучение спектра психотропной активности ряда новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты и оценка их нейропротективного действия. // 11-ая Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тезисы докладов/ Под ред. В.Б.Писарева, М.Ю. Стаценко/ ВолГМУ - Волгоград, 2005. - с. 41-46.

Воронков А.В., Писарев В.Б., Гуров Д.Ю., Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е. Морфологические изменения в мозгу хронически алкоголизированных крыс на фоне введения соединений РГПУ-147, Ргпу-189. // 13-ый Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. Москва, 2006, с. 95.

Воронков А.В., Бородкина Л.Е., Тюренков И.Н. Церебропротекторное действие фенибута и новых производных ГАМК в условиях добровольной хронической алкоголизации животных, склонных к употреблению алкоголя// 4-ая Международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» Материалы конференции, Москва, 2006, с.20.

И.Н.Тюренков, М.Н. Багметов, В.В. Епишина, Л.Е. Бородкина, А.В Воронков. Сравнительная оценка нейропротекторного действия фенибута и пирацетама в условиях экспериментальной ишемии мозга у крыс. // ж. «Экспериментальная и клин. фармакология» М.,2006, с.19-22.

Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Тюренков И.Н. Изучение влияния новых производных фенибута - веществ РГПУ-189 и РГПУ-147 на уровень потребления этанола. //Здоровье и образование в 21 веке: Материалы VII Международной научно-практической конференции. -М.: Изд-во РУДН, 2006, с. 86

Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Тюренков И.Н. Влияние фенибута и его новых производных РГПУ-147 и РГПУ-189 на проявление острой алкогольной интоксикации. // Здоровье и образование в 21 веке: Материалы VII Международной научно-практической конференции. -М.: Изд-во РУДН, 2006, с.87

Бородкина Л.Е.. Изучение антигипоксического действия новых производных фенибута - веществ РГПУ-147 и РГПУ-189. // Здоровье и образование в 21 веке: Материалы VII Международной научно-практической конференции. -М.: Изд-во РУДН, 2006, с.85

Бородкина Л.Е. Влияние новых производных фенибута - веществ РГПУ-147 и РГПУ-189 на судороги, вызванные введением пикротоксина. // Здоровье и образование в 21 веке: Материалы VII Международной научно-практической конференции. -М.: Изд-во РУДН, 2006, с.86

Бородкина Л.Е., Епишина В.В., Багметов М.Н. Сравнительное изучение противогипоксических свойств новых производных гамма- аминомасляной кислоты на моделях гиперкапнической и гемической гипоксий. // Материалы научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии», Доминиканская республика, 10-20 апреля 2007г., ж. «Современные наукоемкие технологии», Москва «Академия естествознания», № 5, 2007, с.63

Бородкина Л.Е., Багметов М.Н., Епишина В.В., Тюренков И.Н. Результаты изучения противоишемических свойств нового производного ГАМК соединения РГПУ-189 и фенибута в сравнительном аспекте. // Материалы научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии», Доминиканская республика, 10-20 апреля 2007г., ж. «Современные наукоемкие технологии», Москва «Академия естествознания», № 5, 2007, с.64

Бородкина Л.Е., Епишина В.В., Багметов М.Н. Влияние нового производного ГАМК соединения РГПУ-189 на изменения поведения животных, вызванные острым стрессом, в сравнении с пирацетамом. // Материалы 2-ой научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии», Варадеро (КУБА), 20-30 марта 2007г./ ж. «Фундаментальные исследования», Москва «Академия естествознания»,-2007.- №4.-С.68-69.

Бородкина Л.Е., Багметов М.Н., Епишина В.В. Влияние нового производного ГАМК соединения РГПУ-189 на выживаемость и мозговой кровоток животных в условиях ишемии головного мозга.// Материалы 2-ой научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии», Варадеро (КУБА), 20-30 марта 2007г./ ж. «Фундаментальные исследования», Москва «Академия естествознания»,-2007.- №4.-С.69

Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Багметов М.Н., Епишина В.В. Церебропротекторное действие ГАМК-ергических средств при ишемии головного мозга.// ж. «Психофармакология и биологическая наркология» - Санкт-Петербург, 2007. Т.7, Ч.2, с.1982

Бородкина Л.Е., Молодавкин Г.М., Тюренков И.Н. Влияние фенибута на межполушарное взаимодействие мозга крыс.// ж. «Эксперииентальная и клин. фармакология» М.,2009, № 1, с.57-60.

Бородкина Л.Е., Кудрин В.С., Клодт П.М., Наркевич В.Б., Тюренков И.Н. Влияние фенибута на содержание моноаминов и их метаболитов, а также нейротрансмиттерных аминокислот в структурах мозга крыс.// ж. «Эксперииентальная и клин. фармакология» М.,2009, № 1, с.60-64.

Размещено на Allbest.ru