Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

В результате нашего исследования полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 выявлено отсутствие достоверных изменений в распределении частот генотипов и аллелей у больных ХОБЛ по сравнению с популяционным контролем. Вероятно, нарушение функциональной активности CCR5 не является значимым фактором риска заболевания ХОБЛ. Возможно, это связано с тем, что основные патофизиологические изменения при ХОБЛ обусловлены нейтрофильным воспалением (нейтрофилы не экспрессируют CCR5).

Нами, при изучении V64I полиморфизма гена хемокинового рецептора ССR2 у больных ХОБЛ, установлено достоверное повышение частоты встречаемости носителей аллеля 64I в группе больных ХОБЛ в сравнении с контрольной группой (18,7%±3,2 и 11,6%±1,0 соответственно, р = 0,021) (табл. 16). Отношение шансов обнаружить носителя аллеля 64I в группе больных ХОБЛ в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе (95% ДИ: 1,102 - 2,787).

Таблица 16

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена ССR2 у больных ХОБЛ и в контрольной группе

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля

Кроме того, выявлено преобладание числа носителей гомозиготного генотипа 64V/64V гена CCR2 в контрольной группе в сравнении с больными ХОБЛ (78,9% и 66,7% соответственно, ОШ=0,54; 95% ДИ:0,31 - 0,92;р = 0,033) (табл. 16). При изучении распределения генотипов гена CCR2 выявлено достоверное различие между больными с III стадией ХОБЛ и контрольной группой (табл. 17). У больных III стадией ХОБЛ отмечено достоверное повышение частоты встречаемости носителей гетерозиготного генотипа (64V/I) по сравнению с контрольной группой (34,2%±7,7 и 19,0%±1,8; ОШ = 0,411; 95% ДИ 0,206 - 0,817; р=0,03). Частота вариантного аллеля I была достоверно выше у больных III cтадией ХОБЛ, чем у здоровых (22,4±4,8 и 11,6±1,1; ОШ = 0,457; 95% ДИ 0,257 - 0,813; р=0,011).

Таблица 17

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена CCR2 у больных с разными стадиями ХОБЛ и в контрольной группе

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля ; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля

Таким образом, полученные данные, свидетельствуют об ассоциации между наличием редкого аллеля 64I в гене ССR2 и ХОБЛ, а также о том, что носительство гомозиготного генотипа 64V/64V является протективным фактором в отношении развития ХОБЛ.

В развитии ХОБЛ доказана существенная роль TNF-б, являющийся мощными факторами адгезии и хемотаксиса нейтрофилов. Известно, что высокие концентрации TNF-б в мокроте, БАЛЖ и в сыворотке больных ХОБЛ свидетельствуют об участии данного цитокина в местном и в системном воспалении при ХОБЛ (Chung K.F., 2001). При этом, уровень TNF-б детерминирован одноименным геном TNF. Согласно литературным данным, результаты исследования взаимосвязи -308G/А полиморфизма гена TNF с развитием ХОБЛ оказались противоречивыми. Так, Корытина Г.Ф. (2008), Keatings V.M. et al. (1996), Kucukaycan M. et al. (2002) не установили связи по данному маркеру с развитием заболевания. В то же время, Sakao S.et al. (2001), Gao P.S., Huang S.K. (2004), Сеитова Г.Н. (2004, 2006) обнаружили значительные ассоциации аллеля А гена TNF с заболеванием.

Нами, при изучении полиморфизма -308G/A гена TNF, были получены различия между больными ХОБЛ и контрольной группой (табл. 18).

Таблица 18

Распределение частот генотипов и аллелей -G308A полиморфизма гена фактора некроза опухоли TNF у больных ХОБЛ и в контрольной группе

Примечание: * - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты аллелей с показателями группы контроля; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля

Доля носителей «мутантного» гомозиготного генотипа А/А среди лиц с ХОБЛ была значительно выше, по сравнению с контролем (8,1%±3,2 и 1,9%±0,8) и различие достигало уровня статистической достоверности (р=0,003). При изучении распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса -308G>A гена TNF выявлена ассоциация между аллелем А и ХОБЛ.

Среди больных ХОБЛ выявлено значимое преобладание носителей аллеля А в сравнении со здоровыми лицами (ОШ = 0,433; 95%ДИ-0,271 - 0,692; р=0,001). Были получены достоверные различия у больных с различными стадиями ХОБЛ по сравнению с контрольной группой. Доля носителей «мутантного» гомозиготного генотипа А/А среди лиц с III и IV стадиями ХОБЛ значительно выше по сравнению контролем (10,5%±4,9, и 11,2%±0,4 и 1,9%±0,8) и различие достигало уровня статистической достоверности (р = 0,01 и р = 0,024). У больных с II и IV стадиями ХОБЛ суммарное значение частот генотипов G/A и A/A было достоверно выше, чем в контрольной группе (41,75±0,1, 55,6%±6,6 и 20,95±2,5 соответственно; р=0,038 р=0,027).

Таблица 19

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена TNF у больных с различными стадиями ХОБЛ и в контрольной группе

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля

Отмечена ассоциация между наличием мутантного аллеля А и степенью тяжести ХОБЛ. Обнаружено статистически значимое повышение частоты аллеля А гена фактора некроза опухоли TNF в группе больных с II - IV стадиями ХОБЛ, по сравнению с контрольной группой (22,9±6,0; 22,4%±4,8; 33,3%±1,1 и 11,4%±1,4 соответственно, р = 0,036; р = 0,015 и р=0,042) (табл. 19).

При исследовании распространенности генотипов и аллелей полиморфизма -G308A гена фактора некроза опухоли TNF в группах больных БА и ХОБЛ также обнаружены значимые различия (табл. 20). Частота носителей генотипов G/A и A/A среди больных ХОБЛ достоверно превышала частоту носителей этих генотипов среди больных БА (37,8%±5,6 и 20,2%±4,3; ОШ = 0,416; 95%ДИ 0,207 - 0,838; р=0,015). Причем, редкий генотип A/A встречался в 2 раза чаще среди больных ХОБЛ, чем среди больных БА (8,1%±3,2 и 4,5%±2,2 соответственно; р=0,045) (табл. 20).

Таблица 20

Распределение частот генотипов и аллелей -G308A полиморфизма гена фактора некроза опухоли TNF среди больных ХОБЛ и бронхиальной астмы

Примечание: р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей между группами

Частота аллеля А в группе больных ХОБЛ почти в 2 раза выше, чем в группе с БА (23,0%±3,5 и 12,4%±2,5 соответственно; ОШ = 2,115; 95% ДИ 1,174 - 3,808; р=0,012).

Таким образом, при изучении распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса -308G>A гена фактора некроза опухоли TNF выявлена ассоциация между генотипов A/A, аллелем А и ХОБЛ. Полученные данные позволяют сделать предположение, что генотип A/A и аллель А полиморфизма -308 G/A гена фактора некроза опухоли TNF могут являться генетическими предикторами ХОБЛ.

Проведен сравнительный анализ результатов полиморфизма 3'UTR (34293 и 34294 TC>CA) гена макрофаг - колониестимулирующего фактора с-fms у больных ХОБЛ и в контрольной группе. Распределение частот генотипов гена c-fms достоверно не отличалось между выборками больных ХОБЛ и лиц контрольной группы (ОШ = 0,928; 95% ДИ 0,560 - 1,539; р = 0,796).

Таким образом, на примере нашей выборки сравнительный анализ участия генов ССR2, ССR5, TNF и c-fms в развитии БА и ХОБЛ позволил раскрыть некоторые генетические аспекты этих заболеваний. В ходе исследования показана дифференциация исследуемых полиморфных вариантов генов, задействованных в формировании заболеваний: гены ССR5 и c-fms связаны с развитием БА, гены CCR2 и TNF - c развитием ХОБЛ. Полученные результаты свидетельствуют, что наличие определенных полиморфизмов генов, может оказывать влияние на развитие БА, ХОБЛ у жителей г. Красноярска.

В последнее время в медицине уделяется много внимания конституциональным типам больным, их связям с определенными заболеваниями. Но, исследований, посвященных изучению типов конституции при различных заболеваниях бронхолегочной системы, в том числе БА, крайне мало (Бургарт Т.В., 2008; Либердовская Е.Д., 2009; Рыбас А.В., 2007). В настоящей работе оценены конституционально-морфологические фенотипы больных БА и их родственников с применением факторного анализа. Для этого была составлена корреляционная матрица антропометрических показателей и для них выделены значимые и высоко значимые коэффициенты корреляции (r>0,6). Комплексный анализ антропометрических признаков методом главных компонент (факторный анализ) у больных БА и их родственников позволил привести большое число переменных к наименьшему числу независимых влияющих величин и дать им физиологическую интерпретацию. Анализ корреляционной матрицы в группе больных БА показал определенную композиционную структуру трех главных компонент. Первая главная компонента, забирающая на себя максимальную долю изменчивости исходных признаков, отражала жировой компонент веса тела; вторая главная компонента, вклад которой в общую дисперсию системы признаков ниже, отражала мышечный компонент веса тела; третья главная компонента, несущая на себе наименьший вклад в общую дисперсию системы признаков, отражала костный компонент веса тела.

У родственников с аллергическими заболеваниями пробандов БА порядок расположения трех главных компонент по наибольшему вкладу в общую дисперсию был иным: первая главная компонента отражала мышечный компонент веса тела, вторая главная компонента - костный компонент веса тела, третья главная компонента - жировой компонент веса тела.

В группе здоровых родственников пробандов с БА первая главная компонента - жировой компонент веса тела, вторая главная компонента - костный компонент веса тела, третья главная компонента - мышечный компонент веса тела.

Анализ корреляционной матрицы в контрольной группе также показал композиционные отличия трех главных компонент от больных БА. В контрольной группе порядок расположения трех главных компонент по наибольшему вкладу в общую дисперсию был следующим: первая главная компонента - мышечный компонент веса тела, вторая главная компонента - жировая компонента веса тела, третья главная компонента - костный компонент веса тела.

Таким образом, в результате многофакторного анализа антропометрических признаков отмечено, что больные с БА отличаются от лиц контрольной группы преимущественным накоплением жирового компонента веса тела. В группе здоровых родственников также преобладал жировой компонент веса тела. Мышечный компонент веса тела преобладал в группе родственников с аллергическими заболеваниями и в контрольной группе.

В нашем исследовании проведен многомерный статистический анализ антропологических показателей у больных БА в зависимости от генотипов полиморфизма генов ССR5, CCR2, TNF и c-fms. Для этих антропометрических показателей выделены значимые и высоко значимые коэффициенты корреляции (r>0,6). Порядок расположения главных компонент по наибольшему вкладу в общую дисперсию больных БА, носителей различных генотипов полиморфизма генов CCR5, CCR2 и TNF был следующий: первая главная компонента - жировой компонент веса тела, вторая главная компонента - мышечный компонент веса тела, третья главная компонента - костный компонент веса тела.

У больных БА с различными генотипами полиморфизма гена c-fms порядок расположения трех главных компонент по наибольшему вкладу в общую дисперсию таким: у больных БА с pp генотипом гена c-fms первая главная компонента - жировой компонент веса тела, вторая главная компонента - мышечный компонент веса тела, третья главная компонента - костный компонент веса тела. У лиц носителей pq генотипа гена c-fms: первая главная компонента - мышечный компонент веса тела, вторая главная компонента - жировой компонент веса тела, третья главная компонента - костный компонент веса тела. При этом, у лиц, носителей qq генотипа гена c-fms: первая главная компонента - жировой компонент веса тела, вторая главная компонента - костный компонент веса тела и третья главная компонента - мышечный компонент веса тела.

Таким образом, у больных БА наибольшее количество корреляционных связей относится к жировой компоненте веса тела. Но, учитывая, что нами выявлена ассоциация БА с генотипом II гена CCR5, есть основание считать, что жировой дизморфизм является фактором, способствующим проявлению полиморфизма гена, ответственного за развитие аллергической БА. Преобладание жировой компоненты веса тела можно рассматривать как фенотипический предиктор развития аллергической БА, ассоциированной с генотипом II гена CCR5.

Подводя итоги, следует отметить, что в настоящей работе впервые изучен полиморфизм генов CCR5, CCR2, TNF, c-fmc в семьях больных БА, а также у больных ХОБЛ. Впервые показано защитное действие и вклад в развитие БА и ХОБЛ различных полиморфизмов указанных генов. Также впервые оценена композиционная структура главных компонент веса тела у больных БА, их родственников и определена связь между морфологической конституцией больных БА и их генотипами.

ВЫВОДЫ

1. Пенетрантность бронхиальной астмы в семьях г. Красноярска составила 78%, что свидетельствует о высокой экспрессии мутантного аллеля.

2. Выявленное повышение частоты генотипа II гена CCR5 у больных аллергической бронхиальной астмой по сравнению с контрольной группой (90,4%±3,5 и 78,3%±2,6; ОШ=0,383; 95%ДИ 0,167-0,881; р=0,019) может свидетельствовать о значимом вкладе в риск развития аллергической бронхиальной астмы. В то же время у больных аллергической бронхиальной астмой низкая частота встречаемости генотипа ID (7,5%±4,0 и 21,3%±2,5, р =0,034) и редкое носительство аллеля D в сравнении с группой контроля (4,8%±1,8 и 11,0%±1,4, ОШ=0,406; 95%ДИ 0,181-0,91; р=0,026) позволяет рассматривать аллель D гена хемокинового рецептора ССR5 протективным фактором развития аллергической бронхиальной астмы.

3. Достоверное преобладание генотипа 64V/V гена CCR2 среди здоровых родственников пробандов с бронхиальной астмой по сравнению с их родственниками с другими аллергическими заболеваниями (82,8%±4,0 и 67,2%±6,2 соответственно: ОШ 0,4; 95%ДИ 0,2-0,9; р=0,045) позволяет предположить, что носительство гомозиготного генотипа V/V гена CCR2 является протективным фактором в отношении развития аллергических заболеваний. Более частое выявление аллеля 64I в группе родственников с аллергией (р=0,01) по сравнению с группой здоровых родственников позволяет думать, что носительство аллеля 64I является предрасполагающим фактором в отношении развития аллергии.

4. У больных с неаллергической бронхиальной астмой выявлено снижение гомозиготного генотипа рр гена с-fms (35,3%±1,6) в сравнении с контрольной группой (29,3%±2,1;р=0,034) и установлена ассоциация генотипа pq этого же гена (58,8%±1,9, р=0,034) с неаллергической бронхиальной астмой. Учитывая полученные результаты, генотип pq можно рассматривать как генетический предиктор формирования неаллергической бронхиальной астмы, а генотип qq, вероятно, можно рассматривать как протективный фактор в отношении развития неаллергической бронхиальной астмы.

5. В отличие от больных бронхиальной астмой у больных ХОБЛ выявлено значимое снижение частоты генотипа 64V/V гена CCR2 в сравнении с контрольной группой (66,7% и 78,9% соответственно, ОШ=0,54; 95% ДИ 0,31-0,92; р=0,033) и определена ассоциация между наличием редкого аллеля 64I (18,7%±3,2 и 11,6%±1,0 соответственно; ОШ=0;95% ДИ 1,102 - 2,787; р=0,021) и ХОБЛ. Это позволяет предположить, что носительство гомозиготного генотипа 64V/64V является протективным фактором в отношении развития ХОБЛ.

6. Выявлена ассоцияция между -308G/A полиморфизмом гена фактора некроза опухоли и тяжестью течения ХОБЛ. Среди больных ХОБЛ, носителей генотипов G/A, A/A (29,7%±5,3 и 19,0%±2,4; р=0,003 и 8,1%±3,5 и 1,9%±0,8, р=0,003 соответственно) и аллели А гена TNF (23,0%±3,5 и 11,4%±1,4 соответственно, ОШ=1,262; 95%ДИ 1,075 - 1,48; р=0,001) было значимо больше, чем в контрольной группе и среди больных бронхиальной астмой. Полученные данные позволяют сделать предположение, что генотип A/A и аллель А полиморфизма -308 G/A гена фактора некроза опухоли TNF могут являться генетическими предикторами ХОБЛ.

7. Преобладание жирового компонента веса тела, выявленное при изучении морфоконституциональных особенностей больных бронхиальной астмой, можно считать фенотипическим предиктором развития аллергической бронхиальной астмы, ассоциированной с генотипом II гена CCR5.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В соответствии с полученными результатами и приложением №9 приказа №770 «О всеобщей диспансеризации населения» от 1986 г., приказом Минздравсоцразвития России №80н от 20 февраля 2008 г. «О проведении в 2008-2009 годах дополнительной диспансеризации работающих граждан», приложением №1 приказа №47 «Порядок проведения дополнительной диспансеризации граждан, работающих в государственных и муниципальных учреждениях сферы образования, здравоохранения, социальной защиты, культуры, физической культуры и спорта и в научно-исследовательских учреждениях», п. 2 и п. 6 вышеуказанного приказа, постановления Правительства Российской Федерации от 24 декабря 2007 г. №921 разработаны методические рекомендации по обследованию и взятию на диспансерный учет семей больных, страдающих БА и ХОБЛ по следующим группам:

I группа - практически здоровые родственники, не нуждающиеся в диспансерном наблюдении, с которыми проводится профилактическая беседа и даются рекомендации по здоровому образу жизни;

II группа - лица с генетическим риском развития заболевания (носители генотипа II гена CCR5 и генотипа pq гена c-fms), нуждающиеся в проведении профилактических мероприятий. Для них составляются индивидуальные программы профилактических мероприятий;

2. Преобладание жирового компонента веса тела (объем талии > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин) следует рассматривать как фенотипический предиктор развития экзогенной бронхиальной астмы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ изменчивости компонентов сомы в семьях больных бронхиальной астмы / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // Сб. матер. всероссийской научной конф. «Актуальные вопросы и достижения современной антропологии», Новосибирск. - 2008. - С. 105 - 109.

2. Диагностика и лечение тяжелой вирусиндуцированной астмы / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-й: тезисы докладов. - М., 2003. - С. 561.

3. Диагностика и лечение тяжелых форм вирусиндуцированной бронхиальной астмы / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2003. - №1. - С. 47 - 51.

4. Диагностика и терапия тяжелых обострений обструктивной патологии легких // В.А. Шестовицкий, А.В. Кулигина-Максимова, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2001. - №5. - С. 35 - 39.

5. Дифференцированная небулайзерная терапия в лечении обострений бронхиальной астмы / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-й: тезисы докладов. - М., 2003. - С. 561.

6. Изучение полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR2 у больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // Туберкулез и болезни легких. М., 2010. - №5. - С. 60 - 63.

7. Клинико-генетический анализ больных бронхиальной астмой / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Пульмонология. - 2009. - № 2. - С. 77 - 82.

8. Клинико-генетические аспекты больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. М., 2008. - №9. - С.7 - 50.

9. Комбинированная небулайзерная терапия в лечении тяжелых форм бронхиальной астмы / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12: Сб. резюме. - М., 2002. - С. 81.

10. Небулайзерная терапия тяжелых форм бронхиальной астмы/ В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2002. - №5. - С. 42 - 46.

11. Никулина,С.Ю. Клинико-генеалогические и соматотипологические аспекты бронхиальной астмы: метод. рекомендации для последипломного образования врачей / С.Ю. Никулина, И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская. - Красноярск, 2009. - 22 с.

12. Особенности полиморфизма гена TNF-б у больных БА и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Туберкулез и болезни легких. М., 2009. - №8. - С. 51 - 56.

13. Особенности полиморфизма гена TNF-б у больных БА и ХОБЛ / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - №1. - С.16 - 19.

14. Особенности полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 у больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Якутский медицинский журнал. - 2009. - № 21(26). - С.132 - 135.

15. Опыт работы «Астма - школы» в городской клинической больнице / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, А.И. Аристов и др. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12: Сб. резюме. - М., 2002. - С. 79.

16. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных бронхиальной астмой и их родственников/ И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // Сибирский медицинский журнал.- Томск, 2010. - №1. - С. 45 - 49.

17. Полиморфизм генов хемокиновых рецепторов CCR2 и CCR5 у больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // Пульмонология. - 2010. - № 1. - С. 66 - 73.

18. Соматотипологические особенности больных с бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // Актуальные проблемы морфологии: сб. тр., под ред. В.Г. Николаева, Н.С. Горбунова. Красноярск, 2008. - С. 129 - 132.

19. Соматотипологические особенности больных с бронхиальной астмой и их родственников / И.И.Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др.// Актуальные вопросы и достижения современной антропологии: матер. международной научной конф. - Новосибирск, 2006.

20. Соматотипологические особенности больных с бронхиальной астмой / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. - №4. - С. 94 - 96.

21. Соматотипологические особенности больных с бронхиальной астмой / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // сб. трудов научной сессии «Актуальные проблемы респираторной медицины», Зеленогорск, 2008. - С. 60 - 64.

22. Тяжелые формы бронхиальной астмы, диагностика и лечение / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2002. - №1(21). - С. 15 - 17.

23. Фенотипические особенности больных с бронхиальной астмой / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2008. - №1. - С. 38 - 40.

24. Фенотипическая характеристика больных бронхиальной астмой / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // сборник научно-практических статей, посвященных юбилею городской клинической больницы №20. - Красноярск, 2008. - С.133 - 135.

25. Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей-курсантов / В.А. Шестовицкий, И.И. Черкашина, Н.В. Топольская и др. - Красноярск: Изд - во Краснояр. мед. ун - т, 2009. - 80 с.

26.Цитооксидантные маркеры воспаления в оценке эффективности дифференцированной терапии тяжелых форм обструктивных заболеваний легких / Ю.И. Гринштейн, В.А. Шестовицкий, А.В. Кулигина-Максимова, И.И. Черкашина / Клиническая медицина. - 2003. - №7. - С. 28 - 31.

27.Цитологическая характеристика воспаления бронхов при обструктивных заболеваниях легких / Ю.И. Гринштейн, В.А. Шестовицкий, А.В. Кулигина-Максимова, И.И. Черкашина // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12: сб. резюме. - СПб., 2003. - С. 397.

28. Шестовицкий, В.А. Особенности базисной терапии тяжелой астмы / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения, профилактики, этические аспекты: матер. III Сиб. конгр. «Человек и лекарство». - Красноярск, 2009. - Т.2. - С. 287 - 289.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АР - аллергический ринит

АтД - атопический дерматит

БА - бронхиальная астма

ГБ - гипертоническая болезнь

ДИ - доверительный интервал

ДН - дыхательная недостаточность

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИБС - ишемическая болезнь сердца

МОС - мгновенная объемная скорость

МФЗ - мультифакториальное заболевание

OФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

ОФВ1/ФЖЕЛ - отношение объема форсированного выдоха в одну секунду к форсированной жизненной емкости легких, выраженное в процентах

ПОС - пиковая объёмная скорость

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ОШ - отношение шансов

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ ФЛГ - форсированная жизненная емкость флюорография

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

GINA - бронхиальная астма - глобальная стратегия

GOLD - ХОБЛ - глобальная стратегия

МСР - белок хемотаксиса лимфоцитов

MIP-1б,в - макрофагальные воспалительные белки

NO - оксид азота

NO2 - закись (диоксид) азота

RANTES - регулятор активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток

TNF - фактор некроза опухоли

Размещено на Allbest.ru