Опухоли с периневральной дифференцировкой

Группа опухолей с комбинацией периневриомы и нейрофибромы представлена двумя разновидностями. Их морфологические различия выявляются уже на светооптическом уровне. Один вариант - биморфная периневриома-нейрофиброма - сочетает дифференцированные участки типичной или ретикулярной периневриомы и типичной нейрофибромы, что подтверждается иммуногистохимически и ультраструктурно. Впервые опухоль с аналогичной структурой была описана M. Zamecnik с соавт., 2001 г., в работе, посвященной исследованию периневральноклеточной дифференцировки в нейрофибромах [223]. Одна опухоль была изучена под электронным микроскопом. Периневральные клетки были идентифицированы по наличию тонких длинных би- или мультиполярных цитоплазматических отростков, содержащих пиноцитозные пузырьки, и плотных контактов между отростками соседних клеток. Цитоплазма этих клеток содержала шероховатый эндоплазматический ретикулум, небольшое количество митохондрий, гликоген и промежуточные филаменты. Форма шванновских клеток варьировала от округлой до веретеновидной. Короткие переплетающиеся цитоплазматические отростки этих клеток взаимодействовали при помощи десмосомо-подобных структур. Оба типа клеток были окружены наружной пластинкой. Фибробласты имели длинные тонкие цитоплазматические отростки, выраженный шероховатый эндоплазматический ретикулум, но были лишены пиноцитозных пузырьков и наружной пластинки. Межклеточный матрикс составляли аморфное вещество и пучки коллагена.

Вторую разновидность периневриом-нейрофибром составили опухоли, которые имели мономорфный рисунок и были похожи на периневриому или нейрофиброму. Однако при детальном изучении выявлялись 3 популяции клеток с периневральной, шванновской и фибробластической дифференцировкой, тесно расположенных, не имевших топографического разграничения. В этих гибридах клетки с периневральной дифференцировкой составляют значительную часть опухоли, что исключает связь их с остатками оболочек нерва. Принадлежность к периневриомам-нейрофибромам подтверждена ИГХ и ультраструктурным исследованием. Описания такой разновидности периневриом-нейрофибром в литературе не найдено.

Выявление мутации в гене NF2 было предпринято в 2 наблюдениях. Экзоны 1-15 были проанализированы, включая экзон-интрон сочленения. ДНК гена в биморфной нейрофиброме-периневриоме имела нормальную структуру (wild type). В случае мономорфной нейрофибромы-периневриомы была обнаружена точечная мутация G>A в позиции 85982 (экзон 15). Эта мутация вызывает замену глютаминовой кислоты на лизин в кодоне 547.

Патогенез смешанных новообразований гипотетически можно связать либо с дивергентной дифференцировкой клетки-предшественника, либо с метаплазией периневральной клетки. Установленные особенности морфологии и дифференциальной диагностики обосновывают целесообразность выделения среди смешанных опухолей из оболочек периферических нервов с периневральной дифференцировкой самостоятельных гистологических подвариантов. Данная описанная группа опухолей и их вариантов значительно расширяет морфологический спектр ООПН.

На основании данных катамнеза можно утверждать, что интраневральная, разновидности экстраневральной, менинготелиоматозная (ЭМ) периневриомы, гибриды периневриомы-шванномы и периневримы-нейрофибромы имеют доброкачественное течение.

Опухоли с периневральной дифференцировкой и проявлениями атипии. Клеточная, атипическая периневриомы и атипические гибриды с периневральной дифференцировкой по результатам проведенного исследования отнесены в опухолям с неясным биологическим потенциалом. В 2-х случаях из 6 имели место рецидивы в течение 1 года после первичной операции. Однако для более точного определения потенциала этих новообразований необходимы длительные сроки наблюдения.

Клеточная периневриома выделена по аналогии с клеточными шванномами и нейрофибромами. Она является самостоятельной формой с существенными особенностями морфологии. От типовой периневриомы эта форма отличается выраженной, равномерной гиперклеточностью. Пухлые веретеновидные клетки с овоидными ядрами, нежным хроматином и неотчетливыми ядрышками формируют длинные или короткие перемежающиеся пучки или завитки. При этом полиморфизм, гиперхромазия, атипические митозы, лимфоидная инфильтрация отсутствуют, митотический индекс низкий.

При ИГХ исследовании имела место экспрессия ЕМА, виментина, клаудина 1, glut 1. Десмин, белок S100, SMA, САМ 5.2, AE1/AE3, CEA, CK 7, CK5/6, CK14, CK19 были негативные. По результатам электронно-микроскопического исследования, преобладала популяция клеток с характерными признаками периневральной дифференцировки.

Клеточные формы периневриом описаны в серии J. L. Hornick и C. D. Fletcher, 2005, а также C. W. Pitchford с соавт., 2006. Однако авторы не отводят ей самостоятельной классификационной позиции.

Атипические периневриомы и атипические гибриды выделены на основании сочетания гиперклеточности и/или чередования гипо- и гиперклеточных зон, с фокальным полиморфизмом клеток, ядерным гиперхроматозом. Значение MIB1 не превышает 20%, атипические митозы отсутствуют. Все опухоли экспрессировали виментин и EMA. В 3 случаях имело место окрашивание клаудином 1 и в 2 -х - glut 1. Одна опухоль фокально экспрессировала CD34. Реакция с белком S100, AE1/AE3, СК14, CAM5.2, десмином и SMA была негативная во всех случаях.

Клеточная шваннома по своему потенциалу общепризнано считается доброкачественной опухолью, не дающей рецидивов и метастазов. Клеточные и атипические нейрофибромы, в отличие от шванномы, являются формами риска трансформации в ЗООПН. В отношении потенциала злокачественности клеточной периневриомы и атипических опухолей с периневральной дифференцировки однозначного мнения в литературе нет.

ЗООПН с периневральной дифференцировкой. Было выявлено 6 новообразований, имеющих морфологические черты периневральной дифференцировки, признаки злокачественности и иммунофенотип EMA+/S100-. Соотношение мужчин и женщин составило 2:1. Возраст пациентов варьировал от 20 до 72 лет (средний - 51±17,8). Средний размер опухолей составил 6±2,8 см. Пять опухолей имели фиброзную псевдокапсулу: в 2х из них целостность пседокапсулы была нарушена в результате инвазии в окружающие ткани, 3 опухоли были четко очерчены, инвазивный рост не выявлялся. Одна опухоль широко инвазировала окружающие мышцы.

При световой микроскопии новообразования состояли из веретеновидных или овоидных клеток, формировавших длинные, короткие пучки, местами муаровый рисунок, местами хаотично распределенные. Клетки имели длинные преимущественно биполярные отростки, овоидные ядра с неотчетливыми ядрышками. Иногда встречались завитки или периваскулярные концентрические структуры, формируемые опухолевыми клетками. В 2 случаях строма была преимущественно коллагенизированная, в 4 наблюдениях имели место миксоидные зоны разной степени выраженности. Плотность распределения клеток была неравномерной. Во всех случаях чередовались гипо- и гиперклеточные зоны. Количество митозов варьировало от 13 до 73 на 50 полей зрения х40. Митотический индекс (MIB1) - 20-40 %.

На основании общего подхода к градированию сарком выявленные злокачественные аналоги были разделены на 2 степени гистологической злокачественности: низкой и высокой. Новообразования низкой степени гистологической злокачественности сочетали чередование гипо- и гиперклеточных зон, диффузный и выраженный характер гиперхромазии и полиморфизма, увеличение размера ядер в 3 раза и более, отчетливый инвазивный рост.

Саркомы высокой степени гистологической злокачественности характеризовались наличием участков некроза, многочисленных митозов, в том числе и атипических.

Все опухоли экспрессировали виментин и EMA. В 3 случаях клетки окрашивались клаудином 1 и в 2 -х - glut 1. Четыре опухоли фокально экспрессировали CD34, а одна - СК14. Реакция с белком S100, цитокератинами AE1-AE3, СD117, CD57, NSE, GFAP, десмином и SMA была негативная.

Во всех случаях было проведено электронно-микроскопическое исследование. Обращала внимание неоднородность клеточного состава опухолей. Были обнаружены веретеновидные клетки с длинными биполярными или мультиполярными отростками, клетки овоидной формы с многочисленными филоподиоподобными цитоплазматическими выпячиваниями. Встречались клетки, окруженные фрагментированной наружной пластинкой. В других клетках по ходу цитолеммы располагался осмиофильный материал, напоминавший наружную пластинку. Встречались клетки, полностью лишенные какого-либо материала снаружи клеточной мембраны. В цитоплазме клеток располагались промежуточные филаменты (в отдельных из них они были очень плотно упакованы преимущественно в перинуклеарной зоне), митохондрии, редкие лизосомы, цистерны гладкого и/или шероховатого эндоплазматического ретикулума. Клеточные контакты типа полудесмосом или плотных соединений были выявлены во всех случаях. В части клеток присутствовали пиноцитозные пузырьки вдоль мембраны.

Нуклеотидная последовательность гена NF2 1 саркомы была исследована на наличие мутаций. Генетический анализ не выявил нарушения структуры.

Результаты работы не позволяют решить вопрос об агрессивности поведения этой разновидности опухолей в сравнении с ЗООПН, поскольку катамнез не был известен ни в одном случае.

Данные собственного исследования позволяют считать, что периневральные ЗООПН целесообразно рассматривать как разновидность всех ЗООПН, а не как отдельный вариант (злокачественную периневриому) в рубрике периневриом, что имеет место в «Классификации ВОЗ опухолей ЦНС» 2007 года. Эта рекомендация определяется данными ультраструктурного исследования, при котором была отмечена гетерогенность клеточного состава периневральных ЗООПН, характерная для типичных ЗООПН. Помимо клеточной популяции с периневральной дифференцировкой, были выявлены клетки с признаками шванновской, фибробластической дифференцировки, имели место клетки, дифференцировка которых соответствовала «менинготелиоматозной».

Несмотря на морфологическое разнообразие, во всех опухолях с периневральной дифференцировкой был установлен одинаковый иммунный профиль, что в целом совпадает с данными литературы. В 100% случаев клетки экспрессировали виментин и EMA и не экспрессировали белок S100. При этом экспрессия ЕМА варьировала от слабой, различимой лишь под большим увеличением микроскопа, до выраженной. В большинстве случаев (59/64, 92% случаев) окрашивалось от 26% и более клеток, но в ряде опухолей (5/64, 8%) и меньшее количество клеток экспрессировало данный антиген.

В связи с важностью и нередкой сложностью диагностической оценки результатов ИГХ исследования, особое значение приобретает сравнительное изучение иммунофенотипов в опухолях с периневральной дифференцировкой и новообразованиях различного генеза, подлежащих дифференциальной диагностике. Комбинация ЕМА+/ S100- была выявлена только в 10 случаях из 206 опухолей других гистогенетических групп. Оценка этого критерия показала абсолютную чувствительность (SE=1) и высокую специфичность для периневральной дифференцировки (SP=0,951).

По данным настоящего исследования, 92% (46/50) периневриом экспрессировало клаудин 1, при этом в большинстве случаев (80%) окрашивалось более 26% клеток, что согласуется с результатами, полученными Folpe А. et al., 2002. Коэкспрессия ЕМА и клаудина 1 при негативной реакции с белком S100 была выявлена в 59 из 72 наблюдений опухолей с периневральной дифференцировкой и только в 2 случаях из 185 новообразований других гистогенетических групп. Этот признак оказался менее чувствительным (SE=0,819), но более специфичным для периневральной дифференцировки (SP=0,99) и приближающимся к уровню патогномоничности.

Частота экспрессии антигена glut1 относительно невысокая и составила 38%. В 29% случаев периневримы экспрессировали CD34. В 5% была слабая фокальная (1-25% клеток) реакция с SMA. Полученные данные значительно ниже таковых в работе Hornick и Fletcher, 2005, установивших экспрессию CD34 в 64%, а SMA в 21% типичных периневриом. Фокальную экспрессию SMA клетками 2-х типичных периневриом сложно объяснить. Проведенное ультраструктурное исследование в этих случаях не выявило актиновых миофиламентов в цитоплазме клеток.

Факт экспрессии СК14 в 13% опухолей с периневральной дифференцировкой, выявленный в проведенной работе, свидетельствует о присутствии в структуре цитоплазмы клеток эпидермального кератина с молекулярным весом 50 кD. Экспрессия СК14 также возможна в небольшом проценте случаев монофазной синовиальной саркомы, при этом чаще имеет место фокальное окрашивание СК7 и СК19. Предыдущие работы [Fetch J.F. et al., 1997; Graadt van Roggen J.F. et al., 2001] и настоящее исследование показали отсутствие экспрессии данных антигенов клетками опухолей с периневральной дифференцировкой, что в ряде случаев может иметь диагностическое значение. Кроме вышесказанного, экспрессия СК14 не характерна для других новообразований, требующих дифференциальной диагностики с периневриомами, таких как доброкачественные и злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов, фибромиксоидная саркома низкой степени злокачественности, миксофибросаркома низкой степени злокачественности.

Фокальное окрашивание АЕ1/АЕ3 и САМ5.2 в 8% и 3% периневриом согласуется с данными других авторов [Fetch J.F. et al., 1997; Graadt van Roggen J.F. et al., 2001]. Антитело САМ5.2 реагирует с кератинами 8 и 18, которые нередко экспрессируются в некоторых мезенхимальных тканях в норме и мезенхимальных опухолях, таких как синовиальная саркома, эпителиоидная саркома, опухоли из оболочек периферических нервов, лейомиосаркома.

Периневриомы негативны в отношении десмина, MSA, CEA, CK 5/6, 7, 8, 10, 13, 18, 19 и 20.

В сомнительных случаях необходимо дополнительное применение трансмиссионной электронной микроскопии, а для диагностики ЗООПН с периневральной дифференцировкой она является обязательным методом. Обнаружение клеток с длинными тонкими би-, мультиполярными отростками, контактирующих при помощи плотных соединений и/или десмосом; наличие в цитоплазме промежуточных филаментов и многочисленных пиноцитозных пузырьков вдоль цитолеммы; выявление прерывистой наружной пластинки позволят достоверно подтвердить периневральную дифференцировку.

Молекулярно-генетическое исследование гена NF2 в различных морфологических вариантах периневриом позволило впервые выявить нарушения его структуры в интраневральной периневриоме, гибридах с периневральной дифференцировкой, ЭМ (менинготелиоматозной периневриоме), а также подтвердить наличие мутаций в типичной периневриоме. Результатом альтераций этого гена является аномалия синтеза мерлина (шванномина), что считается одним из ключевых звеньев туморогенеза ряда спорадических ООПН.

Гистологическая классификация опухолей с периневральной дифференцировкой.

На основании проведенного исследования морфологического спектра новообразований с периневральной дифференцировкой предлагается следующая классификационная схема, составленная с учетом биологического поведения опухолей, локализации и тканевой архитектуры. Данная классификация отражает основные направления дифференцировки «клетки-предшественника» соответственно анатомо-эмбриологическому спектру нормальных аналогов, в частности, периневральной клетке и арахноидэндотелию, что позволяет объяснить морфологическое разнообразие этих новообразований.

Таблица 3

Дифференциальная диагностика. В связи с морфологическим разнообразием опухолей с периневральной дифференцировкой и их сходством с образованиями других гистогенетических групп было предпринято определение диагностически значимых признаков, помогающих установлению корректного диагноза, из множества второстепенных. Был выполнен расчет чувствительности (SE), специфичности (SP) и прогностической ценности (PV+/-) признаков опухолей с периневральной дифференцировкой в дифференциальной диагностике с другими новообразованиями кожи и мягких тканей. Для этого проанализировано 7 интраневральных шванном, 6 интраневральных нейрофибром, 4 травматические невромы, 20 фиброматозов, 9 солитарных фиброзных опухолей, 18 выбухающих дерматофибросарком, 10 лейомиом кожи/мягких тканей и высокодифференцированных лейомиосарком, 12 миксофибросарком низкой степени злокачественности (G1), 6 фибромиксоидных сарком низкой степени злокачественности, 17 нейрофибром, 19 фибром влагалища сухожилия, 4 склерозирующие фибромы кожи, 10 теносиновиальных гигантоклеточных опухолей, 12 гломусных опухолей, 5 склерозирующих эпителиоидных фибросарком, 6 миоэпителиом мягких тканей, имеющих ретикулярный гистологический рисунок, 7 оссифицирующих фибромиксоидных опухолей, 4 миксоидные синовиальные саркомы, 9 межмышечных миксом, 4 миксоидные солитарные фиброзные опухоли, 7 клеточных шванном, 8 случаев эпителиоидной гемангиоэндотелиомой, 16 меланом, 1 параганглиома, 15 типичных ЗООПН, 3 злокачественные солитарные фиброзные опухоли, 10 лейомиосарком, 15 злокачественных фиброзных гистиоцитом, 5 фибросарком, 1 саркома из фолликулярных дендритических клеток экстранодальной локализации, 1 веретеноклеточная карцином, 6 миксоидных липосарком и 2 миксоидные монофазные синовиальные саркомы. Высокочувствительные (?0,8) и высокоспецифичные (?0,8) диагностические признаки сведены в схемы диагностики (схемы 1-7). Сравнительный анализ показал, что в дифференциальной диагностике ЗООПН с периневральной дифференцировкой важное место принадлежит иммуногистохимии (табл. 3) и ультраструктурной микроскопии.

Схема 1 Дифференциальная диагностика интраневральной периневриомы

Схема 2 Дифференциальная диагностика типичной периневриомы мягких тканей

Схема 3 Дифференциальная диагностика ретикулярной периневриомы мягких тканей

Схема 4 Дифференциальная диагностика склерозирующей периневриомы мягких тканей

Схема 5 Дифференциальная диагностика экстракраниальной менингиомы (менинготелиоматозной периневриомы)

Схема 6 Дифференциальная диагностика клеточной и атипичной периневриомы

Схема 7 Дифференциальная диагностика смешанных опухолей с периневральной дифференцировкой

Таблица 4 Дифференциальная диагностика злокачественных опухолей из оболочек периферических нервов с периневральной дифференцировкой по результатам иммуногистохимического исследования

Примечание: (+) позитивны ?90% случаев, (+/-) - 50-89% случаев, (-/+) - 11-49%, (-) - ?10%. 0 - нет окрашивания, 1+ - окрашивание <5% клеток, 2+ - 5-25% клеток, 3+ - 26-50% клеток, 4+ - >50% клеток.

Выводы

1. Периневриомы - опухоли из клеток с периневральной дифференцировкой, - составляют 1,1% опухолей мягких тканей и 2% опухолей из оболочек периферических нервов. Они характеризуются морфологическим разнообразием при сходном иммунофенотипе и ультраструктурных признаках.

2. Интраневральная периневриома составляет 4,3% в структуре опухолей с периневральной дифференцировкой и 1,7% интраневральных опухолей из оболочек периферических нервов; сопровождается двигательными и/или чувствительными нарушениями, характеризуется интраневральной локализацией, формированием концентрических структур клетками с периневральной дифференцировкой вокруг аксона и шванновских клеток.

3. Экстраневральные периневриомы (мягких тканей) составляют 2% от опухолей из оболочек периферических нервов, 1% от опухолей мягких тканей и 58% в структуре опухолей с периневральной дифференцировкой. Основными морфологическими вариантами являются типичная, склерозирующая и ретикулярная периневриомы. Фокальный инфильтративный рост не имеет самостоятельного прогностического значения.

4. Спектр образований с менинготелиальным фенотипом, локализующихся в коже и мягких тканях, неоднороден и включает нозологические единицы с различной морфологией и патогенезом. Экстракраниальная менингиома (менинготелиоматозная периневриома) является редким клинико-морфологическим вариантом периневриом, состоит из клеток с менинготелиоматозной и/или периневриоматозной дифференцировкой. Ее диагностика требует исключения пороков развития, включающих менинготелиоциты, - рудиментарного менингоцеле и гамартомы с менингеальными элементами.

5. Смешанные опухоли из оболочек периферических нервов, сочетающие участки шванномы или нейрофибромы с типичной или ретикулярной периневриомой расширяют спектр как доброкачественных ООПН в целом, так и опухолей с периневральной дифференцировкой, в частности, и составляют 0,4% и 18 %, соответственно. На основании особенностей морфологии и дифференциальной диагностики целесообразно различать дигитальные и экстрадигитальные шванномы-периневриомы и биморфные и мономорфные нейрофибромы-периневриомы.

6. Клеточная, атипическая периневриомы и атипические гибриды с периневральной дифференцировкой - клинико-морфологические формы с неопределенным биологическим поведением. Диагностическими морфологическими признаками клеточной периневриомы являются повышенная, но равномерная клеточность, отсутствие полиморфизма, гиперхромазии, низкий индекс митотической активности.

Атипические периневриомы и гибриды с периневральной дифференцировкой диагностируют при сочетании гипо-, гиперклеточных участков, слабого/умеренного полиморфизма, единичных клеток с гиперхромными ядрами, низкой митотической активности.

7. Злокачественные аналоги характеризуются смешанным (гетерогенным) клеточным составом (с периневральной, фибробластической, шванновской, менинготелиоматозной дифференцировкой). Диагностическими признаками злокачественной опухоли из оболочек периферических нервов с периневральной дифференцировкой являются сочетание диффузной и выраженной гиперхромазии и полиморфизма, увеличение размера ядер в 3 и более раза, гипо- гиперклеточности, опухолевых некрозов и периневральной дифференцировки клеток, подтвержденной иммуногистохимически и ультраструктурно.

8. В спорадических новообразованиях с периневральной дифференцировкой происходят повреждения гена-супрессора NF2, представляющие собой раннюю генетическую альтерацию, участвующую в туморогенезе.

9. Предложенная классификация опухолей с периневральной диффе-ренцировкой отражает гистологическое многообразие спектра этих новообразований, определяет их биологическое поведение и раскрывает групповое и вариантное значение возможных направлений дифференцировки опухолевых клеток.

10. Дифференциальная диагностика опухолей с периневральной дифференцировкой основывается на комплексной оценке клинических, гистологических данных, результатов иммунофенотипирования и анализа ультраструктуры. Иммунопрофиль ЕМА+, S100- является характерным (чувствительность 1), но не абсолютно специфичным (специфичность 0,95). Коэкспрессия ЕМА и клаудина 1 при отрицательной реакции с белком S100 является для периневральной дифференцировки более специфичной (0,99), но менее чувствительной (0,82). Периневриомы экспрессируют glut-1 в 38%, CD34 в 29%, CK14 в 13%, AE1/AE3 в 8%, CAM5.2 в 3%, SMA в 5% случаев. В сомнительных случаях необходимо применение электронной микроскопии для достоверного подтверждения периневральной дифференцировки.

Практические рекомендации

1. Классификация опухолей с периневральной дифференцировкой, отвечающая требованиям клинико-морфологического диагноза, может быть использована в работе патологоанатомов и онкологов.

2. Рекомендуется использовать способ дифференциальной диагностики опухолей из оболочек периферических нервов в патологоанатомической практике.

3. Рекомендуется использовать диагностические схемы для дифференциальной диагностики опухолей и опухолеподобных процессов кожи и мягких тканей.

4. Фокальный инфильтративный рост в периневриомах как самостоятельный признак не следует расценивать в качестве проявления злокачественности.

5. Минимальный объем панели иммунологических маркеров для диагностики опухолей с периневральной дифференцировкой включает ЕМА, клаудин 1 и S100.

6. Трансмиссионная электронная микроскопия является обязательным методом для достоверной диагностики ЗООПН с периневральной дифференцировкой.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Shelekhova, K. V. Infiltrating retiform perineurioma: a case report / K. V. Shelekhova, D. V. Kazakov, M. Michal // Annals of Diagnostic Pathology. - 2005. - Vol. 9, N. 5. - P. 293-294.

2. Kazakov, D.V. Hybrid peripheral nerve sheath tumors: schwannoma-perineurioma and neurofibroma-perineurioma. A report of three cases in extradigital locations / D. V. Kazakov, J. Pitha, R. Sima, T. Vanecek, K. V. Shelekhova, P. Mukensnabl, M. Michal // Annals of Diagnostic Pathology. - 2005. - Vol. 9. - P. 16-23.

3. Шелехова, К.В. Тератома яичка с менинготелиальными элементами / К. В. Шелехова, Д. В. Казаков, М. Михал // Архив патологии. - 2005. - № 5. - С. 37-38.

4. Шелехова, К. В. Подход к диагностике опухолей из оболочек периферических нервов / К. В. Шелехова, А. Ю. Орлов // Сборник научных трудов, посвященный памяти О.К. Хмельницкого. - 2005. - С.

5. Kazakov, D.V. Benign schwannoma with perineurioma-like areas: a clinicopathologic study of 11 cases / D. V. Kazakov, G. Magro, A. Ju. Orlov, K. V. Shelekhova, D. E. Matsko, D. V. Spagnolo, M.Michal // Intern J Surg Pathol. - 2006. - Vol. 14, N 4. - P. 320-325.

6. Шелехова, К. В. Периневриомы и другие опухоли с периневральной дифференцировкой / К. В. Шелехова, Д. В. Казаков, А. Ю. Орлов, М. Михал // Архив Патологии. - 2006. - №6. - С. 49-54.

7. Шелехова, К. В. Опухоли периферических нервов с истинной периневральной и периневральноподобной дифференцировкой / К. В. Шелехова, Д. В. Казаков, M. Michal // Современные проблемы патологии. Сборник научных трудов. - 2007. - С. 177-184.

8. Мацко, Д. Е. Современные методы в практической морфологии / Д. Е. Мацко, К. В. Шелехова // Практическая онкология. - 2007. - Т.8, №1. - С. 182-187.

9. Шелехова, К. В. Дифференциальный диагноз типичной периневриомы / К. В. Шелехова // «Современные проблемы клинической цитоморфологии» Сборник научных трудов, посвященный памяти О.К. Хмельницкого. - 2007. - С. 128-129.

10. Shelekhova, K. V. Hybrid neurofibroma-perineurioma: an additional example of an extradigital tumor / K. V. Shelekhova, A. B. Danilova, M. Michal, D. V. Kazakov // Ann Diagn Pathol. - 2008. - Vol. 12, N 3. - P. 233-234.

11. Шелехова, К. В. Интраневральная периневриома: клинико-морфологическая характеристика и молекулярно-генетическое исследование гена нейрофиброматоза типа 2 / К. В. Шелехова, Р. Шима, А. Ю. Орлов, Д. В. Казаков, М. Михал // Архив Патологии. - 2008. - № 4. - С. 20-22.

12. Shelekhova, K. V. Biphasic peripheral nerve sheath tumors with perineurial and perineurial-like differentiation as a component / K. V. Shelekhova, D.V. Kazakov, M.Michal // Am J Dermatopathol. - 2008. - Vol.30, N5. - P. 529.

13. Shelekhova, K. V. Hybrid tumors with closely intermingled neurofibroma-perineurioma morphology / K. V. Shelekhova, D.V. Kazakov, M.Michal // Histopathology. - 2008. - Vol.53, Suppl. 1. - P. 419.

14. Шелехова, К. В. Особенности морфологии ретикулярной периневриомы / К. В. Шелехова // Вопросы онкологии. - 2009 - №1 - C. 79-82.

15. Шелехова, К. В. Морфология и дифференциальный диагноз склерозирующей периневриомы / К. В. Шелехова, Д. В. Казаков, Д. Е. Мацко, М. Михал // Вопросы онкологии. - 2009 - N2. - С. 210-214.

16. Шелехова, К. В. Нервные гетеротопии и связанные с ними опухоли: вопросы классификации и патогенеза / К. В. Шелехова, Д.В.Казаков, М.Михал // Архив Патологии. - 2009. - №3. - С. 52-56.

17. Шелехова, К. В. Морфология и дифференциальный диагноз менингеальных гетеротопий и эктопических менингиом / К. В. Шелехова, Д.В.Казаков, М.Михал // Архив Патологии. - 2009. - №3. - С. 56-59.

18. Шелехова, К. В. Экспрессия цитокератинов в опухолях с периневральной дифференцировкой / К. В. Шелехова, А. Б. Данилова // Архив Патологии. - 2009. - №6. - С. 12-15.

19. Шелехова, К. В. Морфологический спектр опухолей с периневральной дифференцировкой / К. В. Шелехова // «100-летие Российского общества патологоанатомов» Материалы Всероссийской конференции с международным участием. - 2009. - С 350-351.

20. Шелехова, К. В. Смешанные опухоли из оболочек периферических нервов с периневральной дифференцировкой / К. В. Шелехова // «100-летие Российского общества патологоанатомов» Материалы Всероссийской конференции с международным участием. - 2009. - С. 351-352.

21. Шелехова, К. В. Морфологический спектр и молекулярно-генетическое исследование менингеальных гетеротопий и экстракраниальных менингиом / К. В. Шелехова // «Актуальные вопросы патологической анатомии» Материалы III Съезда Российского общества патологоанатомов. - 2009. - С. 573-575.

22. Шелехова, К. В. Периневральные злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов: клинико-морфологические особенности / К. В. Шелехова // Конференция памяти Перова Юрия Ливерьевича: Сборник научных трудов / Под ред. акад. РАН и РАМН В.А. Ткачука. - М.: Изд-во МГУ, 2009.- С. 81-83.

23. Шелехова, К. В. Периневриома: морфологические аспекты / К. В. Шелехова, Д. В. Казаков, А. Ю. Орлов, M. Mихал, Д. Е. Мацко // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А. Л. Поленова. - 2009. - № 3. - С. 24-33.

24. Пат. 2371099 РФ, МПК А 61 В 10/00, А 61 В 10/02, G 01 № 1/28 Способ дифференциальной диагностики опухолей из оболочек периферических нервов / К. В. Шелехова; ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий». - № 2008128730/14; заявл. 14.07.2008; опубл. 27.10.2009, Бюл. № 30. - 11 с.

25. Шелехова, К. В. Дифференциальная диагностика опухолей мягких тканей с ретикулярной гистологической архитектурой / К. В. Шелехова // «Роль коммуникационных систем в развитии опухолевых процессов» Материалы Российско-Белорусской конференции. - 2009. - С. 202-207.

Размещено на Allbest.ru