Хроническая дисфункция трансплантированной почки: морфологическая картина, особенности течения, подходы к профилактике и лечению

Одним из возможных объяснений этому факту могут быть значительные различия во времени достижения пика концентрации СуА (Tmax) у исследованных нами реципиентов. Время достижения максимальной концентрации СуА в крови колебалось от 1 до 8 часов, и лишь в 45% случаев оно составляло 2 часа. У 15% реципиентов максимальная концентрация препарата достигалась в течение первого часа после приема препарата, у 22% пациентов - через 3 часа и у 12% - через 4 часа после приема.

Таким образом наши наблюдения не подтверждают исключительное значение С₂ для характеристики максимальной концентрации циклоспорина в крови, что могло быть связано с применением не только оригинального, но и генерических препаратов циклоспорина. Использование же AUC для оценки экспозиции препарата также невозможно в клинической практике из-за крайней трудоемкости и дороговизны этого метода. Поэтому для уточнения вопроса об оптимальных фармакокинетических параметрах мы проанализировали корреляцию между значениями концентрации СуА в различных точках фармакокинетической кривой и измеренной AUC. Наиболее тесная связь была получена для С₃. Еще более точные значения были получены при определении нескольких точек и расчете AUC по формулам, предложенным различными авторами. Как видно из таблицы наилучшие результаты были получены при определении 3 точек фармакокинетической кривой (С0, С1 и С3) и расчетом AUC по формуле, предложенной F.Gaspari [Gaspari F. 1997) (Табл.5, Рис 13).

Таблица 5. Корреляция между измеренными либо вычисленными параметрами фармакокинетической кривой и AUC, определенной в полном фармакокинетическом исследовании

Рис.13. Корреляция между AUС, вычисленной по формуле (а) и С2 (б) с AUC, полученной в полном фармакокинетическом исследовании.

С целью определения оптимальных значений расчетной AUC мы изучили частоту возникновения кризов отторжения и СуА-нефротоксичности при различных значениях этого параметра. Выяснилось, что при величине AUC<3500нг/мл/ч возрастала частота поздних кризов отторжения (38%), а при AUC более 4500 нг/мл/ч - частота СуА-нефротоксичности (46%), тогда как в при значениях этого показателя от 3500 до 4500 нг/мл/мин кризов отторжения не наблюдалось вообще, а стабильная функция трансплантата имела место в 85% случаев.

Таким образом, оптимальным для поздних сроков после АТП представляется уровень AUC от 3500 до 4500 нг/мл/ч, при котором стабильная функция отмечалась у подавляющего числа пациентов (Рис.14).

Таким образом наши данные свидетельствуют о преимуществах определения AUC по 3 точкам фармакокинетической кривой перед мониторингом по С2 в поздние сроки после АТП. Это исследование может быть рекомендовано всем пациентам с дисфункцией трансплантата, а у пациентов со стабильной функцией трансплантата оно может использоваться 1-2 раза в год в качестве профилактики как острого отторжения, так и нефротоксичности циклоспорина, особенно в условиях использования не только оригинального, но и генерических препаратов циклоспорина.

Рис 14 Функционально-морфологическое состояние трансплантатов при различных значениях AUC

Таким образом наши данные свидетельствуют о преимуществах определения AUC по 3 точкам фармакокинетической кривой перед мониторингом по С2 в поздние сроки после АТП. Это исследование может быть рекомендовано всем пациентам с дисфункцией трансплантата, а у пациентов со стабильной функцией трансплантата оно может использоваться 1-2 раза в год в качестве профилактики как острого отторжения, так и нефротоксичности циклоспорина, особенно в условиях использования не только оригинального, но и генерических препаратов циклоспорина.

Значение препаратов микофеноловой кислоты для профилактики и лечения поздней дисфункции трансплантата

Другим направлением в изучении путей повышения эффективности иммуносупрессии был анализ отдаленных результатов АТП в зависимости от применения в схеме ИСТ препаратов микофеноловой кислоты, который выявил их существенные преимущества перед азатиоприном. Частота поздних кризов отторжения у пациентов, получавших азатиоприн составила 7,8%, а поздняя дисфункция трансплантата - в 26%, тогда как на фоне приема микофенолатов эти показатели были равны 3,6% и 11% соответственно (p<0.05).

В случае уже имеющейся дисфункции трансплантата микофенолаты оказались высоко эффективны для торможения темпов прогрессирования нефропатии у пациентов с поздним кризом отторжения (2х-летняя выживаемость составила 66% против 30% у получавших азатиоприн) (Рис 15).

Рис. 15 Выживаемость трансплантатов с момента верификации диагноза у пациентов с острым отторжением трансплантата, получавших терапию микофенолатами либо азатиоприном

Однако в случаях, когда дисфункция трансплантата была вызвана другими причинами (хроническое отторжение трансплантата, хроническая CNI-нефротоксичность, возвратная патология и др.) преимуществ микофенолатов перед азатиоприном выявить не удалось: выживаемость трансплантатов в этих группах составила 65% и 61% у получавших азатиоприн либо микофенолаты соответственно.

В целом на фоне приема препаратов микофеноловой кислоты показатели выживаемости трансплантатов оказались более высокими по сравнению с таковыми у пациентов, получавших азатиоприн (94% vs 89%к четырем годам наблюдения). Эти различия оказались статистически не значимыми, что вероятно связано с небольшим количеством анализируемых случаев и относительно короткими сроками наблюдения.

Однако описанные преимущества в эффективности терапии микофенолатами в составе 3-компонентной иммуносупрессивной терапии относились лишь к тем случаям, когда препарат был применен в полной дозе, составляющей 2г/сут для селлсепта и 1,44г/сут для майфортика. У 167 пациентов, получавших препарат нерегулярно либо в неполной дозе, никаких преимуществ перед азатиоприном не отмечалось. Частота поздних кризов отторжения в этой группе оказалась даже несколько более высокой, чем на фоне приема азатиоприна и составила 9,6% vs 7,8%. При этом в многофакторном анализе было выявлено самостоятельное независимое значение этого фактора: вероятность развития позднего отторжения была в 2,6 раз выше, чем при использовании полной дозы ММФ (p=0,01), тогда как у пациентов, получавших азатиоприн этот показатель был равен 2,2.

Среди всех случаев непереносимости препарата наиболее частой причиной снижения дозы либо его отмены оказались вирусные инфекции (прежде всего ЦМВ и герпес-вирусной) - 30% случаев, гематологические осложнения (лейкопения, анемия) - 21% пациентов, осложнения со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота, боли в животе) - 10%, и онкологические заболевания - в 3% случаев. Еще В 36% случаев причины отмены не были связаны с истинной непереносимостью препарата.

Подходы к лечению хронической дисфункции трансплантата

Иммуносупрессивная терапия у пациентов с хронической CNI-нефротоксичностью

Нефротоксичность игибиторов кальцинейрина является наиболее частой причиной изменения ИСТ, направленного на снижение дозы этих препаратов вплоть до полной их отмены. Однако снижение дозы ингибиторов кальцинейрина без усиления других компонентов ИСТ ведет к ослаблению иммуносупрессивного эффекта в целом и увеличению риска развития острого отторжения. Возможными мерами передупреждения острого отторжения в таких случаях является терапия препаратами микофеноловой кислоты в полной дозе, либо перевод пациентов на ИСТ на базе ингибиторов пролиферативного сигнала (ИПС), что позволяет значительно снизить дозу CNI и даже отказаться от их применения, сохраняя при этом высокую эффективность иммуносупрессии.

В группе пациентов, получавших низкую дозу CNI в очетании с микофенолатами, положительный эффект (повышение СКФ на 10% и выше) непосредственно после коррекции дозы циклоспорина (первые 3 месяца) был достигнут в 49% случаев. В 32% случаев отмечалась стабилизация функции на уровне начальной ХПН и у 19% (12 из 63) пациентов отмечалось прогрессирующее снижение СКФ в том числе потребовавшее возобновления лечения ГД у 9 из них в течение первых 3 месяцев после коррекции дозы CNI. За 3 года наблюдения потери РАТ составили 38% (23 пациента). Одной из причин быстрого прогрессирования дисфункции была ТМА как основное проявление нефропатии - она наблюдалась у 5 пациентов из 23 (22%). Однако у пациентов со стабилизацией функции ее частота была лишь незначительно более низкой (6 из 40 -15%). Еще в 6 случаях (26%) причиной неблагоприятного исхода, по-видимому было выявление нефропатии на поздней стадии, характеризующейся распространенным фиброзом интерстиция (более 50% площади партенхимы). В группе со стабилизацией функции таких пациентов было лишь 4 (10%). Острое отторжение на фоне снижения дозы циклоспорина было зафиксировано в 4 случаях. Однако судить об истинной частоте острого отторжения в данной группе не представляется возможным, поскольку повторные биопсии выполнялись редко даже в случае прогрессирующего снижения функции РАТ.

У 36 пациентов с морфологически верифицированной CNI-нефротоксичностью была выполнена конверсия на ИСТ на базе ИПС (17 человек получали рапамицин и 19 - сертикан). Срок наблюдения составил от 4 до 24 месяцев (в среднем 12,5 ± 5,2 мес). Доза циклоспорина снижалась до достижения целевой концентрации 30-50 нг/мл, с 214,5 ± 55,8 мг/сут до 95,0 ± 36,7 мг/сут, в среднем на 55,7%. У 5 пациентов ингибиторы кальцинейрина были полностью отменены. Целевая концентация ИПС составляла 3-8 нг/мл для пациентов, получавших низкие дозы циклоспорина, и 12-15 нг/мл в случаях полной отмены ингибиторов кальцинейрина. Эффективность конверсии оценивали по динамике креатинина крови и СКФ. В целом перевод на ИПС оказался эффективным у 25 пациентов, с улучшением либо стабилизацией функции РАТ (69% от всех случаев). Случаев морфологически верифицированного острого отторжения трансплантата не отмечалось, однако в 11 случаях отмечалось прогрессирование дисфункции. Потери трансплантата составили 19,4% (7 случаев из 36). В 5 случаях отмечались побочные эффекты - нарастание протеинурии.

Рис 16 Частота встречаемости ТМА (А) и элементов отторжения (Б) по данным биопсии на момент конверсии на ИПС у пациентов с положительной и отрицательной динамикой клиренса креатинина

При проведении однофакторного анализа выяснилось, что у пациентов с прогрессирующим течением значительно чаще отмечалась ТМА как основное проявление нефротоксичности (6 случаев из 11 - 54,5%), а также сочетание признаков CNI-нефротоксичности с элементами острого либо активного хронического отторжения ( 4 из 11 - 36,4%), тогда как в группе пациентов с положительной динамикой клиренса креатинина эти признаки встречались значительно реже: 12% для ТМА; и 4% для признаков отторжения (р=0,012 и р=0,023 соответственно) (Рис.16).

Распространенность интерстициального склероза также оказалась значительно большей у пациентов с прогрессированием нефропатии где ее медиана составила 40(25;40) % почечной паренхимы, тогда как в группе с положительной динамикой этот показатель был равен 25% (10; 40) (р=0,034).

В целом перевод пациентов с признаками CNI-нефротоксичности на терапию на базе ИПС привела к стабилизации функции РАТ у большинства пациентов: средние значения уровня креатинина снизились с 0,22 (0,17; 0,31) ммоль/л до 0,175 (0,15; 0,21) ммоль/л через месяц после конверсии и 0,17 (0,15; 0,28) ммоль/л к концу наблюдения. СКФ повысилась с 36,4(23,1; 48,5) мл/мин до 47,6 (32,2; 63,4) мл/мин и 45,2 (25,4; 69,2) мл/мин соответственно (Рис.17).

Рис 17 Уровень креатинина (А) и СКФ (Б) у пациентов с CNI-нефротоксичностью после конверсии на ИПС

При сравнении результатов вышеописанных подходов к лечению СуА-нефротоксичности, оказалось,что 2-летняя выживаемость трансплантатов после снижения дозы СуА на фоне продолжавшейся терапии ММФ либо конверсии на ИПС не различалась составляя 77,3% и 74,1% соответственно р=0,87) (Рис 18А).

Рис 18. Выживаемость трансплантов при СуА-нефротоксичности в целом (А) и при СуА-ассоциированной ТМА (Б) в зависимости от режима иммуносупрессии.

Наиболее тяжелым был прогноз в случаяхСуА-токсичности, проявлявшейся ТМА. При этом из 17 пациентов с ТМА, получавших ММФ - 10 потеряли трансплантат в течение 2 лет с момента развития дисфункции, у 7 отмечалась стабилизация функции трансплантата, тогда как из 6 пациентов с ТМА, перведенных на ИПС, лишь в одном случае удалось сохранить функцию трансплантата. Таким образом 2-летняя выживаемость составила 44,6% и 16,7% у получавших ММФ и ИПС соответственно. Несмотря на то, что эти различия статистически не достоверны (р=0,25), перевод пациентов с ТМА на терапию ИПС представляется нецелесообразным.

С другой стороны в случаях СуА-нефротоксичности, не сопровождавшейся прогностически неблагоприятными факторами, такими как ТМА, сопутствующее острое отторжение и распространенный ТИС (более 50% паренхимы), 2-летняя выживаемость трансплантатов после снижения дозы СуА составила 100% независимо от режима ИСТ. Темпы прогрессирования нефропатии, оцененные по углу наклона величины обратной креатинину крови (1/Pcr) у этих пациентов были минимальными и не различались между группами (0,045±0,13 и 0,067±0,17; р=0,59).

Таким образом, создается впечатление, что конверсия на ИПС эффективна у пациентов с CNI-ассоциированной нефропатией без признаков ТМА и сопутствующего отторжения, не сопровождающейся распространенным фиброзом интерстиция и атрофией канальцев. В случаях, когда CNI-нефротоксичность проявляется ТМА, более оправданным представляется снижение дозы CNI на фоне поддерживающей терапии препаратами микофеноловой кислоты.

Тем не менее, для оценки влияния конверсии на ИПС на темпы прогрессирования нефропатии за счет торможения формирования нефросклероза необходимо более длительные сроки наблюдения.

Подходы к лечению позднего острого и хронического отторжения

Для оценки эффективности конверсии на такролимус при остром и активном хроническом отторжении были проанализированы отдаленные результаты АТП у пациентов с этой патологией в зависимости режима ИСТ. В исследуемую группу были включены 44 пациентов с морфологически верифицированным отторжением, переведенные на ИСТ на базе такролимуса, находившихсяпод наблюдением не менее 6 мес (либо до наступления «почечной смерти»). Контрольную группу составили 84 пациента, продолжавших терапию СуА после морфологической верификации отторжения и наблюдавшиеся не менее 6 месяцев. Средняя длительность наблюдения составляла 10,5 ± 7,5 мес в группе такролимуса и 22,5 ± 21,2 мес. Группы были сопоставимы по основным демографическим и клиническим показателям. Средний уровень креатинина плазмы на момент биопсии значимо не различался и составлял 0,34±0,19 ммоль/л (медиана 0,29ммоль/л) в группе Циклоспорина и 0,28±0,19 ммоль/л (медиана 0,25ммоль/л) в группе Такролимуса (р=0,13). Морфологическая структура острого отторжения в обеих группах была сопоставима. Не различались группы и по морфологическим характеристикам трансплантата, непосредственно не связанными с отторжением, но отражающими состояние пересаженной почки, на фоне которого отторжение произошло и потенциально имеющими значение для прогноза: так распространенность ТИС составляла 27,2±19,7% vs 33,1±20,4% а выраженность гломерулосклероза - 11,1±14,4% vs 11,3±17,0% для циклоспорина и такролимуса соответственно.

В течение первых 6 месяцев наблюдения в группе пациентов, переведенных на такролимус, отмечалось улучшение функции трансплантата - снижение уровня креатинина с 0,25(0,18;0,3) ммоль/л до 0,19 (0,15;0,25)ммоль/л и 0,17(0,14;0,27) моль/л через 1 и 6 месяцев после конверсии (р=0,02).

У пациентов, продолжавших терапию циклоспорином, отмечалась лишь кратковременная тенденция к улучшению функции трансплантата: снижение креатинина 0,30 (0,2; 0,41) ммоль/л до 0,26(0,17;0,72) ммоль/л в течение первого месяца, с последующим прогрессированием дисфункции и повышением креатинина до 0,30(0,2;0,8) ммоль/л через 6 месяцев. (Рис 19 ).

При анализе отдаленных результатов, у пациентов, находившихся под наблюдением не менее 12 мес (81 человек в группе циклоспорина и 24 человека в группе такролимуса), сохранялись те же закономерности: стабилизация функции в исследуемой группе по сравнению с прогрессированием дисфункции в контрольной группе. В целом, динамика функции трансплантата за все время наблюдения, оцененная как по углу наклона величины, обратной уровню креатинина (1/Pcr/мес) так и по динамике СКФ (мл/мин/мес) носила разнонаправленный характер (P=0,009) (Рис.19).

В целом данные однолетней выживаемости свидетельствуют о тенденции к улучшению прогноза в случаях конверсии: этот показатель составлял 84,2% на такролимусе и 63,2% на циклоспорине соответственно

Рис.19 Динамика функции трансплантата, оцененная по изменению уровня креатинина крови (А) и величины, обратной креатинину (1/Pcr) (Б) у пациентов с поздним отторжением трансплантата в зависимости от режима ИСТ

(р=0,01). (Рис.20)

Рис 20 Выживаемость трансплантатов при позднем остром либо активном хроническом отторжении в зависимости от режима ИСТ

При более подробном анализе отдельных частных случаев отторжения, таких как активное хроническое отторжение и пограничные изменения, отмечались сходные закономерности в темпах прогрессирования нефропатии однако статистической значимости эти различия не достигали, возможно, из-за небольшого числа наблюдений.

Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) для торможения прогрессирования поздней дисфункции трансплантата

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) широко применяются в клинической нефрологии для торможения прогрессирования различных нефропатий. Учитывая важнейшее значение активации ренин-ангиотензиновой системы в возникновении и прогрессировании тубуло-интерстициального склероза независимо от его природы, назначение иАПФ считается патогенетически оправданным подходом к нефропротекции как в собственных почках, так и в трансплантате.

Для оценки нефропротективного эффекта иАПФ были проанализированы отдаленные результаты выживаемости трансплантатов у 367 пациентов с поздней дисфункцией трансплантата, сохранявших функцию транспланта через месяц после морфологической верификации диагноза.

Различия в выживаемости трансплантатов, выявлявшиеся уже в течение первого года после верификации диагноза (70,9% vs 91,2%), сохранялись и усугублялись на протяжении последующих лет, к 5 годам наблюдения превышая 25% (45,4% vs 74,2%; р=0,0000) (Рис 21).

При анализе нефропротективного действия иАПФ в зависимости от типа дисфункции, оказалось, что это эффект был наиболее выраженным при CNI-нефротоксичности и (Рис.21Б).

В случаях отторжения (острого и хронического), также как и при неспецифическом нефросклерозе и гломерулонефрите трансплантата, отмечалась лишь тенденция к снижению темпов прогрессирования нефропатии на фоне приема иАПФ (65,3% vs. 53,6% р=0,17; 77,9% vs 56,7%; р=0,1 и 86,7% vs 81,5%; р=0,5 соответственно).

Таким образом, применение ингибиторов АПФ у реципиентов с хроническй дисфункцией почечного трансплантата, позволяет замедлить темпы прогрессирования нефропатии и улучшить отдаленные результаты АТП. Особенно эффективны эти препараты при поражении трансплантата, индуцированном нефротоксическим действием ингибиторов кальцинейрина.

Рис. 21 Темпы прогрессирования поздней дисфункции в целом (А) и CNI- нефротоксичности (Б) в зависимости от применения и АПФ

Выводы:

1. Хроническая дисфункция трансплантата значительно ухудшает отдаленные результаты трансплантации почки, снижая 5-летнюю выживаемость трансплантов с 95% (у пациентов без хронической дисфункции) до 69% при ее наличии. Стойкая дисфункция трансплантата развивается почти у 40% реципиентов к 5 годам после операции, причем примерно у половины из них она наблюдается непосредственно с момента трансплантации (неполное восстановление функции).

2. Основным фактором риска развития дисфункции трансплантата является неадекватность (недостаточность либо избыточность) иммуносупрессивной терапии, которая выявлялена почти в 2/3 всех случаев снижения функции трансплантата в поздние сроки после АТП. Важнейшими причинами хронической дисфункции трансплантата по данным пункционных биопсий оказалась хроническая нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина (27,5% случаев), острое (24,2%) и хроническое (9,4%) отторжение трансплантата. К более редким причинам относятся неспецифический фиброз интерстиция и атрофия канальцев (17,7%) и - хронический гломерулонефрит трансплантата (возвратный либо развившийся de novo) - 15,3%.

3. Темпы прогрессирования дисфункции трансплантата и, соответственно, отдаленный прогноз, определяются прежде всего природой дисфункции и ее морфологическим субстратом. Наиболее тяжелым прогнозом характеризуется дисфункция трансплантата обусловленная активацией иммунного ответа (3-летняя выживаемость трансплантатов составляет 49,6% и 40,2% при остром и хроническом отторжении). Несколько благоприятнее прогноз при хронической CNI-нефротоксичности и неспецифическом нефросклерозе (66,8% и 68,9% соответственно). При острой CNI-нефротоксичности и хронического гломерулонефрите прогрессировние дисфункции было минимальным (100% и 82,3% с момента верификации диагноза соответственно).

4. Основным фактором, определяющим вероятность ответа на терапию и исход острого позднего отторжения является уровень креатинина на момент верификации диагноза, который, в свою очередь определяется характером иммунного ответа (активация предоминантно клеточного либо клеточного и гуморального звена иммунитета), типом отторжения (интерстициальный либо сосудистый его вариант) и распространенностью тубуло-интерстициального склероза. Каждый из перечисленных морфологических факторов имеет самостоятельное статистически значимое влияние на прогноз позднего отторжения.

5. Хроническая нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина может проявляться двумя принципиально различными по своей природе формами - CNI-ассоциированной артериолопатией в сочетании с интерстициальным склерозом и тромботической микроангиопатией. Первая является дозозависимым процессом, морфологические проявления которого тесно коррелируют с экспозицией циклоспорина, оцененной по площади под кривой концентрация-время (AUC), тогда как вероятность развития тромботической микроангиопатии не зависит от фармакокинетических параметров, но может провоцироваться действием других эндотелиотоксических факторов, таких как вирусная инфекция.

6. Традиционно используемый для мониторинга терапии циклоспорином показатель его концентрации в крови натощак (Со) недостаточно четко коррелирует с экспозицией препарата и клинико-функциональным состоянием трансплантата. В условиях использования не только оригинального, но и генерических препаратов циклоспорина оптимальным является мониторинг с определением 3 точек фармакокинетической кривой (С0,С1 и С3) и расчетом AUC по формуле Gaspary. Оптимальные значения для AUC, вычисленной по этой формуле находятся в диапазоне от 3500 до 4500 нг/мл/ч.

7. Использование препаратов микофеноловой кислоты в составе 3-компонентной иммуносупрессивной терапии на основе циклоспорина более эффективно, чем применение азатиоприна как для предупреждения острого отторжения, так и для торможения темпов его прогрессирования, но при условии их регулярного приема в полной дозе (2,0г/сут для ММФ и 1,44г/сут для микофанолата натрия).

8. Конверсия с циклоспорина на такролимус повышает эффективность лечения позднего острого и активного хронического отторжения, обеспечивая повышению 1-летней выживаемости трансплантата на 20% по сравнению с продолжением иммуносупрессии на основе циклоспорина.

9. При хронической CNI-нефротоксичности возможны два подхода к к профилактике и лечению: снижение дозы CNI на фоне поддерживающей терапии препаратами микофеноловой кислоты либо назначение ингибиторов пролиферативного сигнала (сиролимус, эверолимус) с одновременной минимизацией дозы циклоспорина. Однако второй подход противопоказан в случаях CNI-нефротоксичности, проявляющейся ТМА, и при сопутствующем остром отторжении. Эффективность назначения ингибиторов пролиферативного сигнала снижается при распространенном нефросклерозе (более 50% паренхимы).

10. Использование ингибиторов АПФ/блокаторов рецепторов к ангиотензину II тормозит прогрессироваие хронической дисфункции трансплантата, что способствует повышению 5-летней выживаемости трансплантатов на 30%, причем эффект проявляется в максимальной степени при CNI-индуцированной нефропатии.

Практические рекомендации

1. Биопсия почки является единственным методом диагностики причины хронической дисфункции, и должна выполняться во всех случаях развития подобной дисфункции независимо от срока после АТП.

2. Для оценки тяжести острого отторжения и определения оптимальной тактики его лечения помимо изучения светооптической картины необходимо выполнение иммунофлюоресцентного исследоваия с определением С4d-фрагмента комплемента.

3. Морфологические варианты CNI-нефротоксичности (CNI-ассоциированная артериолопатия и тромботическая микроангиопатия) различаются по механизмам развития, клинической картине, сроках и частоте развития, особенностям течения и прогнозу, что требует и различных подходов к терапии.

4. Всем пациентам с дисфункцией трансплантата должно выполняться укороченное фармакокинетическое исследование с определением концентрации циклоспорина натощак и через 1 и 3 часа после приема препарата и расчетом AUC по формуле.

5. В случаях острого и активного хронического отторжения может быть рекомендована конверсия с циклоспорина на такролимус.

6. При развитии хронической дисфункции трансплантата, обусловленной нефротоксическим действием ингибиторов кальцинейрина, конверсия на ингибиторы пролиферативного сигнала может быть рекомендована пациентам, по данным биопсии не имеющим признаков ТМА и сопутствующего отторжения трансплантата, а также при распространенности интерстициального склероза и атрофии канальцев менее 25% площади паренхимы. В случаях CNI-нефротоксичности, проявляющейся ТМА, переход на ингибиторы пролиферативного сигнала нецелесообразен.

7. Фармакологическая блокада РАС целесообразна при всех видах хронической дисфункции трансплантата и особенно в случаях нефросклероза, развившегося в результате нефротоксического действия ингибиторов кальцинейрина. Назначение иАПФ и БРА в этих случаях позволяет добиться значительного снижения темпов прогрессирования нефропатии.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

Томилина Н.А., Ким И.Г., Столяревич Е.С., Бирюкова Л.С., Багдасарян А.Р., Ильинский И.М. Проблема отдаленных результатов трансплантации почки. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2002. - №3. - с. 58

Томилина Н.А., Столяревич Е.С., Багдасарян А.Р., Ким И.Г, Суханов А.В., Тырин В.В., Ильинский И.М. Хроническая трансплантационная нефропатия: патогенетические механизмы, подходы к лечению. // Нефрология. - 2003. - том. 7, приложение 1 - с. 66-67

Bagdasaryan A.R., Stolyarevich E.S., Suckhanov A.V., Iljinsky I.M., Tomilina N.A. Renoprotective effect of enalapril in chronic allograft nephropathy. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. - Vol. 18. - Suppl. 4. - p. 499

Багдасарян А.Р., Столяревич Е.С., Ким И.Г., Суханов А.В., Ильинский И.М., Томилина Н.А. Влияние эналаприла на скорость прогрессирования хронической трансплантационной нефропатии. // Нефрология и диализ. - 2003. - том. 5, №1. - с. 33 - 42

Багдасарян А.Р., Столяревич Е.С, Суханов А.В., Тырин В.В., Федорова Н.Д., Томилина Н.А. Ренопротективный эффект эналаприла при различных клинических вариантах хронической трансплантационной нефропатии. // Нефрология и диализ. - 2003. - том. 5, №3. - с. 287 - 288.

Столяревич Е.С, Суханов А.В.,..Багдасарян А.Р., Томилина Н.А. К вопросу об оптимизации мониторинга терапии препаратами циклоспорина в поздние сроки после аллотрансплантации почки. // Нефрология и диализ. - 2004. - том. 6, №2. - с. 145 - 154

СухановА.В., Столяревич Е.С, Котенко О.Н. Томилина Н.А. Хроническая нефротоксичность циклоспорина А: функционально-морфологическая характеристика и клинические проявления в поздние сроки после аллотрансплантации почки. // Нефрология и диализ. - 2004. - том. 6, №2. - с. 170 - 177

Томилина Н.А, Багдасарян А.Р., Столяревич Е.С., Суханов А.В., Ильинский И.М., Тырин В.В. Ренопротективный эффект эналаприла при хронической трансплантационной нефропатии. Терапевтический.архив Т6. 2004.

E.S. Stolyarevich, A.V. Sukhanov, N.A.Tomilina. «Cyclosporine pharmacokinetics in long-term Kidney graft recipients and relation to renal graft pathology». Abstract book of the XLI ERA-EDTA Congress. Lissbon. May 2004

A.V. Sukhanov, E.S. Stolyarevich, O.N. Kotenco, N.A.Tomilina «Cyclosporine-associated arteriolopathy correlates with blood CsA-levels measured by AUC» Journal of American Society of Nephrology. Vol.15.; Oct.2004; p.754

E.S. Stolyarevich, A.V. Sukhanov, A.R.Bagdasaryan, I.M.Ilyinsky, O.N. Kotenco, N.A.Tomilina.”The relation between the efficacy of enalapril for the prevention of CAN progression and the grade of glomerulosclerosis” Nephrology Dialysis Transplantation Vol.20 (June2005); Suppl.5; p.173

Столяревич Е.С. Симпозиум «Новое в терапии микофенолатами. Майфортик - шаг вперед». // Нефрология и диализ. - 2005. - том. 7, №2. - с. 188 - 192

E.S. Stolyarevich, A.V. Sukhanov, A.R.Bagdasaryan, O.N. Kotenco, N.A.Tomilina “The efficacy of enalapril for the prevention of CAN progression depends on the grade of interstitial fibrosis” Nephrology; Vol.10 (Suppl); June 2005; p. 222.

Stolyarevich E.S., Sukhanov A.V., Bagdasaryan A.R., Kotenko O.N., Tomilina N.A. “Enalapril attenuate the progression of Cyclosporine nephropathy” Transplant international ; Vol 18; Suppl 1: p-137

E.S. Stolyarevich, A.V. Sukhanov, O.N. Kotenko and N.A. Tomilina. Late renal allograft dysfunction: causes and outcome Abstract book of the XLI Ш ERA-EDTA Congress. Glasgow July 2006. p508

E.S. Stolyarevich, A.V. Sukhanov, O.N. Kotenko, N.F. Frolova and N.A. Tomilina. «Thrombotic microanriopathy after kidney transplantation: the prevalence, probable causes and prognosis» Am J Transplant 2006, 6(Suppl2) p.-948

Stolyarevich E.S., Baranova F.S., Kotenko O.N., Tomilina N.A. Pharmacokinetic characteristics and clinical efficacy of generic cyclosporine formulations compared to Sandimmune Neoral// Supplement to American Jornal of transplantation and Transplantation. Am J Transplant 2006, 6(Suppl2)

Столяревич Е.С. «Сандиммун-Неорал и генерические препараты циклоспорина; проблема взаимозаменяемости» // Нефрология и диализ. - 2006. - том. 8, №2. - с. 141-147

E.S. Stolyarevich, A.V. Sukhanov, Rudakova L.Y.,O.N. Kotenko and N.A. Tomilina. Histologic features associated with poor prognosis of late acute rejection Abstract book of the XLI IV ERA-EDTA Congress. Barselona June 2007

Ягудина Р.И Куликов А.Ю, Толкушин А.Г., Столяревич Е.С Фармакоэкономические аспекты иммуносупрессивной терапии Сандиммуном Неоралом и генерическими препаратами циклоспорина при трансплантации почки // Нефрология и диализ. - 2007. - том. 9, №4 - с. 395-401.

Столяревич Е.С., Ведерникова Р.Н, Томилина Н.А. Переносимость препаратов микофеноловой кислоты у пациентов с гастроинтестинальными побочными эффектами на поздних сроках после аллотрансплантации почки. // Нефрология и диализ. - 2007. - том. 9, №2. - с. 180-186

Болезни почечного трансплантата. Нефрология Национальное руководство 2009, стр. 629- 682.// Мойсюк Я.Г., Столяревич Е.С., Томилина Н.А.

Stolyarevich E. S., Artyukhina L.Y., Frolova N. F., Kurenkova L. G., Tomilina N.A. Results of conversion to everolimus in patients presenting with calcineurin inhibitor nephrotoxicity // Abstract book of the XIV ESOT Congress. Paris. September 2007.

Столяревич Е.С., Томилина Н.А. Поздняя дисфункция трансплантированной почки: морфологическая структура, критерии диагностики // Трансплантология. - 2009. -т1, №1 с.- 19

Столяревич Е.С., Томилина Н.А. Поздняя дисфункция трансплантированной почки: причины, морфологическая характеристика, подходы к профилактике и лечению // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2009. - том 11, №3. -с.114-122

Размещено на Allbest.ru