Интероцептивные эффекты психотропных препаратов

3.2 Сравнительное изучение механизмов интероцептивных эффектов феназепама и лоразепама

Известно, что интероцептивные эффекты лоразепама, как и других изученных БД препаратов, полностью и дозозависимым образом ингибируются при их совместном применении с инверсными агонистами БД рецепторов (в частности, флумазенилом). Вместе с тем, роль других модуляторных участков ГАМК_А-рецепторов в реализации интероцептивных эффектов лоразепама остается не изученной. В связи с этим был проведен сравнительный анализ воспроизведения интероцептивных эффектов лоразепама (2 мг/кг, в/б) у крыс, обученных различать инъекции феназепама (2 мг/кг, в/б) от контрольного раствора или инъекции лоразепама (2 мг/кг, в/б) от контрольного раствора, при совместном введении лоразепама с бикукуллином (1 мг/кг) или пикротоксином (2 мг/кг). Дополнительной задачей данного пункта работы явилось продолжение сравнительного анализа экспериментальных результатов, полученных при формировании ЛкД в двух режимах оперантого обучения - FR1 и FR10.

Установлено, что при комплексном введении лоразепама и бикукуллина крысам, обученным различать инъекции феназепама (2 мг/кг) и контрольного раствора в условиях оперантных режимов FR1 и FR10, интероцептивные эффекты тренировочного БД воспроизводились лишь частично, что свидетельствует о зависимости заместительной способности лоразепама от состояния ГАМК_А-рецептора (Табл. 7). Эти результаты согласуются с тем, что бикукуллин нарушает успешно сформированный навык различения инъекций лоразепама и контрольного раствора, что непосредственно свидетельствует о зависимости интероцептивных эффектов лоразепама от функциональной активности ГАМК_А-рецепторов (Табл. 7).

Совместное применение лоразепама (2 мг/кг) и пикротоксина (2 мг/кг) не оказывало значимого влияния на способность лоразепама вызывать генерализацию ЛкД феназепама, что согласуется с данными о независимости стимульных эффектов феназепама от состояния пикротоксинового сайта ГАМК_А-рецепторов (Табл. 7).

Таким образом, полученные данные свидетельствует о сходстве ГАМК_А-рецепторного звена в механизме интероцептивных эффектов лоразепама и феназепама, что отличает эти препараты от других БД и согласуется с высокой специфичностью их стимульных свойств, выделяющей феназепам и лоразепама среди веществ БД структуры.

Табл. 7. Влияние бикукуллина и пикротоксина на интероцептивные стимульные эффекты феназепама (2 мг/кг) и лоразепама (2 мг/кг) у крыс, обученных ЛкД в оперантных режимах FR1 и FR10

3.3 Изучение роли дофаминовой системы и активности кальциевых каналов в реализации интероцептивных эффектов диазепама

Указания на взаимодействие между системой Ca-каналов L-типа и ГАМК и дофаминовую регуляцию ГАМК_А-ергической системы (Garibova, 1998; De Vry, 1999; Negus, 2000; Gatch, 2003; Romieu, 2006; Aburawis, 2007) обусловили изучение роли дофаминовой системы и активности Ca-каналов в реализации интероцептивных эффектов диазепама при выработке у крыс навыка различения двух доз препарата (5 мг/кг и 0, 5 мг/кг) в условиях оперантного режима FR10. В качестве тест-препаратов использовали блокатор Ca-кальциевых каналов флунаризин (5 мг/кг), нейролептики карбидин (5 мг/кг, в/б), обладающий свойствами антагониста дофаминовых D₃ - рецепторов (Кудрин, 1999), и галоперидол (0,1 мг/кг), а также комбинации диазепама (1-5 мг/кг) и карбидина (20 мг/кг), диазепама (5 мг/кг) и галоперидола (0,1 мг/кг).

В данных экспериментальных условиях стимульный контроль диазепама носил дозозависимый характер. Замена диазепама на физиологический раствор вызывала у крыс генерализацию рефлекса, адекватного введению диазепама в дозе 0,5 мг/кг (Рис. 8, Табл. 8).

Совместное введение карбидина (1 мг/кг) с диазепамом (0,5 мг/кг или 5 мг/кг) не изменяло генерализационный профиль БД. Увеличение дозы карбидина до 5 мг/кг при совместном применении с малой дозой диазепама вызывало значимое увеличение% выборов рычагов, адекватных инъекции большей дозы БД, что свидетельствует о потенциации интероцептивных эффектов малой дозы диазепама. Вместе с тем, применение карбидина (5 мг/кг) вместо диазепама вызывало у животных условную реакцию, соответствующую инъекции диазепама (0,5 мг/кг). Следует отметить, что в условиях заместительного тестирования и при совместном с диазепамом применении карбидин (1,5 мг/кг) оказывал депримирующее в отношении частоты оперантных реакций действие (Табл. 8). Независимо от дозы, карбидин при комплексном применении с диазепамом (5 мг/кг) уменьшал долю крыс, выбирающих ассоциируемый с диазепамом (5 мг/кг) рычаг. При использовании с диазепамом (0,5 мг/кг) карбидин в дозе 5 мг/кг приводил к увеличению% крыс, выбирающих диазепам в большей дозе (Табл. 8).

Совместное применение галоперидола и диазепама (5 мг/кг) у крыс, обученных различать две дозы диазепама, вызывало условную реакцию, адекватную инъекции большей дозе тренировочного БД (Рис. 9). Вместе с тем, отмечалось существенное снижение частоты оперантных реакций тестируемых животных и уменьшение доли крыс, выбирающих ассоциируемый с большей дозой диазепама рычаг (Табл. 8). Таким образом, по-видимому, следует сделать вывод об отсутствии модулирующих влияний на интероцептивные эффекты диазепама со стороны активности дофаминовых рецепторов типа D₁/D₂ и наличии определенной степени зависимости механизмов его интероцептивных свойств от функциональной активности дофаминовых D₃ рецепторов.

Интероцептивные свойства диазепама (5 мг/кг) ослаблялись при совместном применении с кальциевым блокатором флунаризином (5 мг/кг) (Рис. 9). Вместе с тем, частота оперантных реакций при совместном применении диазепама и флунаризина не изменялась (Табл. 8). Полученные результаты свидетельствуют, что блокада кальциевых каналов оказывает существенное ингибирующее влияние на интероцептивные эффекты БД препаратов и носит специфический характер именно в отношении интероцептивных свойств, поскольку не оказывает влияния на частоту оперантных реакций.

3.4 Изучение влияния афобазола на генерализационный профиль интероцептивных эффектов диазепама

На основе гипотезы о новой мишени фармакологического воздействия, направленного на коррекцию мембранных изменений, развивающихся при стресс-реакции, был создан селективный анксиолитик афобазол. В опытах «ин витро» препарат проявляет антирадикальные свойства, в условиях «екс виво» - предотвращает падение БД рецепции в нейрональных мембранах, полученных от животных с выраженной реакцией страха и нарушение эндогенной регуляции связывания лиганда БД рецептора ионами Cl и ГАМК (Середенин, 2006). Цель настоящего раздела работы состояла в сравнительном изучении интероцептивных свойств афобазола и диазепама.

При заместительном тестировании афобазол (1; 20 мг/кг) у половины крыс вызывал выбор рычага, соотнесенного с инъекциями диазепама в дозе 0,5 мг/кг, но не с диазепамом в дозе 5 мг/кг. Вместе с тем, при замене диазепама на афобазол (1; 20 мг/кг) частота оперантных реакций животных значимо уменьшалась в 2-6 раз по сравнению с инъекциями диазепама (0,5; 5 мг/кг). Полученные результаты свидетельствуют, что афобазол (20 мг/кг) лишь частично воспроизводит дифференцировочные свойства низких доз диазепама (0,5 мг/кг) и не замещает диазепам в дозе 5 мг/кг, что в целом характеризует афобазол как препарат не способный к генерализации ЛкД диазепама. При совместном применении афобазол (20 мг/кг) не изменяет генерализационный профиль диазепама, что свидетельствует об отсутствие общих звеньев в механизме психотропных эффектов этих веществ ин виво, что согласуется с ранее сделанным выводом об отсутствии у афобазола интероцептивных эффектов.

Таблица 8. Влияние афобазола, карбидина, галоперидола и флунаризина на лекарственную дифференцировку «диазепам (5 мг/кг) - диазепам (0,5 мг/кг)» у крыс в режиме FR10

4. Интероцептивные эффекты атипичных нейролептиков

Исследование дифференцировочных стимульных свойств антипсихотических препаратов, прежде всего, адресовано вопросу о принципиальной возможности использования метода ЛкД для изучения механизмов действия этих веществ «ин виво». В настоящей работе исследование интероцептивных стимульных свойств осуществлялось у нового нейролептика дилепта и препарата сравнения сульпирида в условиях методики лекарственной дифференцировки при использовании оперантных режимов FR1 и FR10.

Новый отечественный пептидный нейролептик дилепт (2-6 мг/кг) не проявляет интероцептивных эффектов после продолжительного обучения ЛкД. Вместе с тем, дилепт в изученных дозах не обладает и седативным действием, чем отличается от сульпирида, выбранного в качестве препарата сравнения. Сульпирид (25-60 мг/кг), в свою очередь, характеризуется средней дифференцируемостью в режимах FR1 и FR10.

Установлено, что интероцептивные эффекты сульпирида (40 /кг) носят дозозависимый характер и максимально выражены в дозах 40-80 мг/кг, в которых регистрируют снижение частоты оперантных реакций (Рис. 10). При использовании в условиях заместительного тестирования дилепта (6 мг/кг, в/б) наблюдали поведение, адекватное инъекциям физиологического раствора. Комбинация сульпирида (60 мг/кг, в/б) и психостмулятора d-амфетамина (0,1 мг/кг, в/б) не оказывала влияния на интероцептивные эффекты нейролептика.

5. Изучение соотношения интероцептивных дифференцировочных свойств и других психотропных эффектов веществ

Сопоставимый по степени выраженности «стимульный контроль» могут вызывать вещества, обладающие разной направленностью эффектов. Так, одинаково высокая дифференцируемость БД препаратов сочетается с выраженным депримирующим действием на ОИР крыс при введении феназепама, лоразепама и диазепама и с отсутствием такового при инъекции гидазепама. Буспирон (5 мг/кг) не оказывает влияния на ОИР животных в «открытом поле», а в дозе, вызывающей подавление поведенческой активности животных, ухудшает и способность к оперантному обучению. Пентобарбитал (10 мг/кг) вызывает высокий «стимульный контроль», стимулируя ОИР крыс в открытом поле». Вместе с тем, в условиях конфликтной ситуации БД, барбитурат и буспирон достоверно увеличивали количество наказуемых взятий воды. Однако если в ряду позитивных модуляторов ГАМК_А-рецепторов анксиолитический эффект характеризовался десятикратным превышением контрольных показателей, то при использовании буспирона регистрировали увеличение наказуемых реакций всего в 2 раза по сравнению с контрольным раствором. Известно, что этанол является высоко дифференцируемым фармакологическим агентом (Jackson, 2003). В то же время известно, что в зависимости от временного интервала между введением и тестированием животных этанол вызывает стимулирующее (в течение 10 мин после инъекции) или депримирующее влияние (через 20-30 мин после применения) на поведение крыс. Кроме этого, животных можно научить различать ранние и поздние интероцептивные эффекты этанола в условиях оперантной методики ЛкД (Krimmer, 1992). Таким образом, можно было бы сделать заключение, что в ряду позитивных модуляторов ГАМК_А-рецепторов (БД и барбитуратов), а возможно и ГАМК-позитивных нейростероидов, именно выраженность анксиолитического компонента будет коррелировать с выраженностью интероцептивных эффектов. И изменяя в результате фармакологических воздействий дифференцируемость тренировочного препарата, можно говорить о вмешательстве в механизмы именно анксиолитических свойств конкретного вещества.

Полученные в настоящем исследовании экспериментальные результаты также могут свидетельствовать о том, что дифференцируемым компонентом может служить и определенный уровень анксиогенеза, что было продемонстрировано при выработке ЛкД коразола (Табл. 9).

Менее выраженный (по сравнению с БД и пентобарбиталом) анксиолитический эффект буспирона (5 мг/кг) сочетается с дифференцируемостью, приближающейся к таковой позитивных ГАМК_А-модуляторов. Известно, что буспирон обладает сложным спектром психотропной активности, сочетающим нейролептические, антидепрессантные и противотревожные свойства (Blier, 1998). Учитывая данные о слабой, в лучшем случае, средней дифференцируемости веществ с нейролептической активностью, следует предположить, что, скорее всего высокий «стимульный контроль» буспирона (5 мг/кг) может обусловливаться его антидепрессантными свойствами, что согласуется с экспериментальными данными.

Следует отметить, что отсутствие интероцептивных эффектов или средняя дифференцируемость препаратов с ноотропной активностью сочетается с меньшей выраженностью у них (по сравнению с классическими БД) анксиолитических свойств отсутствием влияния на ОИР и двигательные реакции интактных животных (Табл. 9). В основе способности психотропных веществ вызывать ЛкД и диссоциированное обучение лежат так называемые «субъективные эффекты» («subject effects»). Чем глубже степень выраженности субъективных эффектов, тем выше дифференцируемость веществ. Данная точка зрения в настоящее время получает подтверждение в клинических исследованиях (Kelly, 2003). Таким образом, следует сделать вывод о том, что отсутствие интероцептивных эффектов у препаратов с ноотропным и / или нейропротекторными свойствами у большей части обучаемых ЛкД особей объясняется тем, что эти вещества не вызывают у интактных животных измененного «субъективного» состояния. Для выявления потенциально существующих дифференцировочных стимульных свойств ноотропных препаратов следует разрабатывать методы, в условиях которых животные обучались бы отличать эффекты этих веществ не от состояния нормы, а от какого-либо умеренного патологического состояния, которое, однако, не должно препятствовать процессам ассоциативного обучения.

Табл. 9. Соотношение выраженности интероцептивных эффектов веществ и их специфической психотропной активности

Заключение

Проведенный анализ особенностей динамики текущего процесса выработки и воспроизведения условнорефлекторного навыка различения веществ позволяет выделить следующие критерии, на основе которых возможна классификация веществ по их степени дифференцируемости в условиях оперантной модели поведения у крыс:

1) период достижения первого критерия обучения (на фоне каждого из дифференцируемых состояний) составляет не более 7-ми сеансов обучения, уровень точности выполнения реакции альтернативного выбора 80 и более%, период, необходимый для демонстрации стабильного выполнения рефлекса - не более 26-30 дней, средний по группе уровень воспроизведения ЛкД - 80 и более%, что должно быть характерно для 80-100% тестируемых животных;

2) период, необходимый для достижения первого критерия обученности, от 1 до 30 дней, уровень точности выполнения ЛкД в течение сеанса обучения может составлять 75-90%, период, необходимый для демонстрации стабильного выполнения рефлекса - от 14 дней (возможно только при обучении в простом оперантном режиме) до нескольких месяцев, средний по группе уровень воспроизведения ЛкД - 50-80%, доля тестируемых животных, способных к воспроизведению ЛкД - 8-80%;

3) первое достижение критерия обученности возможно в любой период обучения, но вместе с тем носит эпизодический характер, уровень точности выполнения ЛкД в течение сеанса обучения составляет 40-60%, период, необходимый для демонстрации стабильного выполнения рефлекса - от 50 дней или не определяется в течение всего периода тренировок, средний по группе уровень воспроизведения ЛкД - 40-60%, доля тестируемых животных, способных к воспроизведению ЛкД - 0%.

Расширенная классификация психотропных веществ по степени их дифференцируемости

На Рис. представлено распределение изученных веществ в соответствии с вышеприведенной классификацией и сравнение этого распределения с единственной существующей в настоящее время классификацией Овертона (1982), разработанной им по результатам тестирования веществ в условиях формирования ЛкД у крыс в Т-образном лабиринте при электроболевом наказании. Можно отметить, что по ряду позиций эти две классификации совпадают. В частности, в соответствии с обеими классификациями в группу высоко дифференцируемых веществ помещены БД, анестетики (пентобарбитал натрия), в группу средне дифференцируемых веществ помещены агонисты опиатных рецепторов (в нашем случае - дерморфин) и судорожный агент (коразол). Однако имеют место и расхождения. В первую очередь, это касается нейролептиков, помещенных Овертоном в группу слабо дифференцируемых препаратов. В нашем исследовании, использование атипичного нейролептика сульпирида сопровождалось формированием высокого «стимульного контроля» у 8% обучаемых крыс, что явилось основанием для того, чтобы отнести препарат к группе средне дифференцируемых веществ. А новый пептидный нейролептик дилепт оказался абсолютно не эффективным при выработке у крыс способности отличать его от инъекций контрольного раствора. В группу недифференцируемых препаратов также был отнесен новый селективный анксиолитик афобазол.

Таким образом, эмпирически установленные критерии для классификации психотропных веществ по степени их дифференцируемости в условиях оперантной модели поведения у крыс на основе питьевой мотивации в значительной степени совпадают с таковыми, установленными при формировании ЛкД в Т-образном лабиринте при отрицательном подкреплении, главным образом в части фармакологических агентов, вызывающих сильный «стимульный контроль».

Способность среднедифференцируемых веществ проявлять интероцептивные эффекты, характеризуемые как высокий «стимульный контроль» у отдельных особей, в значительной степени сочетается со способностью этих веществ облегчать процесс условнорефлекторного обучения у этих животных. Наиболее ярко данная закономерность прослеживается при использовании в качестве стимулов препаратов, составивших группу высоко дифференцируемых веществ.

Принципиальное сходство динамики формирования ЛкД «феназепам-норма» и «лоразепам-норма» в разных режимах оперантного поведения, их генерализационных профилей и данные перекрестного заместительного тестирования позволяют предположить высокую степень сходства интероцептивных эффектов феназепама и лоразепама. Общим свойством интероцептивных эффектов феназепама и лоразепама является высокая специфичность в ряду позитивных модуляторов ГАМК_А-рецептора, что согласуется с данными о неспособности барбитуратов и ГАМК_А-позитивных нейростероидов вызывать генерализацию итероцептивных эффектов лоразепама (Ator, 2000). Гидазепам частично и феназепам полностью воспроизводят стимульные свойства лоразепама, в то время как стимульные свойства феназепама воспроизводятся только лоразепамом. Это свидетельствует о большей специфичности стимульных свойств феназепама, по сравнению с таковыми у лоразепама. Дифференцировочные свойства этих веществ в значительной степени зависят от функциональной активности собственно ГАМК_А-рецепторов, что отличает их от других БД (диазепама, гидазепама, мидазолама), и полностью ингибируются при снижении функциональной активности БД модулирующего участка ГАМК_А-рецепторов, что объединяет их с другими БД препаратами, в частности с гидазепамом. Вместе с тем, непосредственная активация ГАМК_А-рецепторов не является достаточным условием генерализации интероцептивных эффектов феназепама, что согласуется с установленными в отношении других лигандов БД рецепторов данными (Rowlett, 1999). Несмотря на определенную степень качественного сходства интероцептивных эффектов БД и барбитуратов (Lelas, 2000), механизмы их интероцептивных эффектов различаются. Воспроизведение ЛкД БД в меньшей степени зависит от пикротоксинового сайта ГАМК_А-рецептора, а эффекты барбитуратов более значимо ослабляются при инъекциях пикротоксина и не изменяются при снижении активности БД участка.

Определенное значение в механизме интероцептивных эффектов БД модуляторов ГАМК_А-рецепторов имеет активность Са-каналов, блокада которых специфически ослабляла ЛкД диазепама, и дофаминовых рецепторов D₃, блокада которых потенцировала интероцептивные свойства малых доз диазепама. Эти результаты в совокупности с данными о способности позитивной ГАМК_А-модуляции оказывать контролирующее влияние в отношении интероцептивных эффектов психостимуляторов, агонистов дофаминовой системы, и участии системы Са-каналов в реализации стимульных эффектов ГАМК_А-позитивных модуляторов могут свидетельствовать о реципрокных функциональных взаимодействиях между этими системами в генезе субъективных эффектов БД, психостимуляторов и алкоголя. Отчасти эти межмедиаторные взаимодействия могут объяснять эффективность БД препаратов при заместительной терапии симптомов лекарственной зависимости к психостимуляторам, а блокаторов Са каналов - при алкогольной абстиненции в эксперименте.

Интероцептивные стимульные эффекты нейролептиков остаются мало изученными. В данном исследовании, только по 8% крыс из каждой группы успешно обучались ЛкД сульпирида. Источники литературы, посвященные дифференцировочным свойствам антипсихотиков-антагонистов дофамина, также свидетельствует о том, что лишь у небольшой доли обучаемых животных при использовании этих веществ возможно формирование ЛкД в соответствии со стандартными критериями воспроизведения ЛкД (Sanger, 1999). В настоящем исследовании было показано, что на крысах, способных к усвоению ЛкД сульпирида, возможен адекватный анализ механизмов дифференцировочных свойств нейролептиков и сравнительное изучение их интероцептивных эффектов. Данные об успешной выработке ЛкД сульпирида при использовании нейролептика в дозах, в которых отмечается развитие седативного действия, также согласуется с данными литературы в отношении препарата тиаприда и родственных ему соединений (Cohen, 1997). Известно, что нейролептики вызывают затруднение выработки условных рефлексов, в частности оперантного поведения при формировании ЛкД в тех дозах, в которых могут и не проявлять седативного действия (Coehen, 1997). Одним из объяснений подобного влияния на условнорефлекторный процесс может являться предположение о том, что нейролептики влияют на мотивационную компоненту условнорефлекторного процесса, «блокируя контроль условных реакций со стороны подкрепления» (Colpaert, 2007).

Как правило, вещества с высоким риском развития лекарственной зависимости, обладающие положительными подкрепляющими свойствами (барбитураты, опиаты), являются наиболее эффективными при формировании ЛкД (Ator, 2000; Carey, 2001). При длительном применении БД анксиолитиков, развитие лекарственной зависимости также сочетается с их высокой дифференцируемостью (Kelly, 2003; Lelas, 2001, 2003). Однако более жесткой является закономерность, в соответствии с которой низкая дифференцируемость вещества является прогностическим признаком отсутствия наркогенного потенциала или небольшой (минимальной) вероятности развития лекарственной зависимости. Результаты настоящего исследования позволяют прогнозировать отсутствие развития лекарственной зависимости при длительном применении селективного анксиолитика афобазола и атипичного нейролептика дилепта. Средняя дифференцируемость мексидола, дерморфина и ЦПГ не позволяет исключить вероятность развития лекарственной зависимости у этих препаратов. Однако развитие таковой следует ожидать лишь у отдельных пациентов.

Рекомендуемая схема экспериментального анализа интероцептивных эффектов нового вещества в условиях оперантной модели поведения у крыс

Установленные в данном исследовании особенности формирования и воспроизведения ЛкД в условиях оперантной модели поведения у крыс позволяет определить некоторые общие подходы при изучении интероцептивных эффектов препаратов из разных фармакологических классов (Рис. 13). Независимость интероцептивных эффектов позитивных модуляторов ГАМК_А-рецепторов от режима оперантной модели позволяет рассматривать оперантный режим непрерывного подкрепления FR1 в качестве стандартного метода экспериментального анализа интероцептивных эффектов веществ предположительно родственных выше названным препаратам по химической структуре или механизму действия. Вместе с тем, при изучении стимульных свойств новых психотропных препаратов со сложным спектром поведенческих эффектов, сочетающих анксиолитические свойства с ноотропным и / или нейропротективным действием, предпочтение следует отдавать оперантному режиму FR10, поскольку динамика текущего процесса формирования ЛкД веществ этого типа не совпадает с динамикой воспроизведения ЛкД.

Самый простой режим оперантного обучения целесообразно использовать в качестве базового рефлекса при изучении интероцептивных эффектов веществ, способных вызывать полную генерализацию дифференцировочных эффектов полных или частичных агонистов ГАМКА-рецепторов или производных пиримидинил-пиперазина. Сравнительный анализ динамики формирования ЛкД и ее воспроизведения в разных режимах оперантного обучения позволяет дифференцировать наличие «стимульного контроля» и потенциально возможных влияний вещества на процессы инструментального обучения, не имеющих в своей основе связи с интероцептивными эффектами.

Выводы

1. Определены параметры, по которым психотропные препараты подразделяются на высоко-, средне - и недифференцируемые: период достижения первого критерия обученности; точность выполнения оперантного рефлекса альтернативного выбора; длительность обучения; точность воспроизведения лекарственной дифференцировки (ЛкД); % животных, способных к воспроизведению ЛкД; степень зависимости динамики формирования ЛкД от режима оперантного обучения. Показано, что высокодифференцируемые препараты характеризуются отсутствием зависимости процессов формирования и воспроизведения ЛкД от режима оперантного обучения. Среднедифференцируемые препараты характеризуются наличием хотя бы одного из следующих свойств: снижением уровня воспроизведения ЛкД, увеличением периода обучения при усложнении режима и воспроизведением ЛкД лишь у отдельных особей.

2. Интероцептивные свойства феназепама имеют большую специфичность по сравнению с таковыми у лоразепама. ГАМКА-позитивные нейростероиды и барбитураты не вызывают генерализации стимульных эффектов феназепама и лоразепама, что принципиально отличает эти препараты от других бензодиазепинов (БД), в частности диазепама. Гидазепам не вызывает генерализации интероцептивных эффектов феназепама и лишь у некоторых крыс замещает лоразепам, что свидетельствует о различии интероцептивных эффектов гидазепама и этих БД. Барбитураты не вызывают генерализации интероцептивных эффектов гидазепама. По степени специфичности интероцептивных эффектов изученные БД располагаются следующим образом: феназепам?лоразепам >гидазепам?диазепам.

3. Интероцептивные эффекты феназепама, лоразепама и гидазепама зависят от функциональной активности БД модуляторного сайта и не зависят от активности пикротоксин-связывающего участка ГАМК-рецепторов. Прямая функциональная блокада ГАМКА-рецепторов частично ингибирует интероцептивные эффекты лоразепама и феназепама, но не гидазепама. Интероцептивные эффекты барбитуратов не зависят от функциональной активности БД модуляторного сайта и непосредственно ГАМКА-рецепторов, а определяются функциональной активностью пикротоксинового сайта ГАМКА-рецепторов.

4. Показаны принципиальные различия механизма реализации интероцептивных эффектов производных пиримидинил-пиперазина (буспирона) и БД и барбитуратов, так как в условиях перекрестного заместительного тестирования наблюдается полное отсутствие генерализации дифференцировочных стимульных свойств положительных аллостерических модуляторов ГАМКА-рецепторов и буспирона.

5. Вещества, в спектре фармакологической активности которых анксиолитическое действие дополняется ноотропным и / или нейропротективным эффектами или не обладают интероцептивными свойствами (фенибут), или вызывают ЛкД веществ только у отдельных особей (мексидол, циклопролил-глицин), что позволяет прогнозировать развитие лекарственной зависимости при их длительном применении лишь у отдельных пациентов.

6. Афобазол не вызывает ЛкД, а в условиях заместительного тестирования у крыс, обученных ЛкД БД, наблюдается реакция, адекватная инъекциям физиологического раствора. Афобазол не изменяет генерализационный профиль интероцептивных эффектов диазепама, что свидетельствует об отсутствии общих звеньев в механизме реализации психотропной активности афобазола и БД. Полученные данные обосновывают прогноз в отношении минимального риска развития лекарственной зависимости при клиническом применении афобазола.

7. Интероцептивные эффекты атипичного нейролептика сульпирида выявляются лишь у отдельных особей и обнаруживают прямо пропорциональную зависимость от дозы. Пептидный нейролептик дилепт не вызывает ЛкД, не воспроизводит интероцептивные эффекты сульпирида и не влияет на частоту оперантных реакций. Пептидный аналгетик дермофин вызывает ЛкД только у отдельных особей, что свидетельствует о его средней дифференцируемости и позволяет ожидать меньшую выраженность лекарственной зависимости при клиническом применении по сравнению с наркотическими аналгетиками.

8. Сравнительный анализ динамики формирования ЛкД и ее воспроизведения в разных режимах оперантного обучения позволяет дифференцировать наличие «стимульного контроля» и потенциально возможных влияний на процессы инструментального обучения, не связанных собственно с выраженностью субъективных эффектов психотропных препаратов.

Список публикаций по теме диссертации

1. Гарибова, Т.Л. Экспериментальное изучение толерантности и лекарственной зависимости к психотропным препаратам и коррекция этих состояний [Текст] / Т.Л. Гарибова, Н.Н. Богданов, Ж.А. Сопыев // Тез. Докл. - Ташкент. - 1988. - С. 81.

2. Гарибова, Т.Л. Оценка действия фармакологических средств на основе новой компьютерной программы для анализа оперантного поведения животных [Текст] / Т.Л. Гарибова, Т.А. Воронина, Т.С. Калинина, Д.В. Стефанков // Фармакология и токсикология. - 1990. - №1. - С. 67-70.

3. Garibova, T.L. Comparison of discriminative stimulus properties in chronically treated rats [Текст] / T.L. Garibova, T.S. Kalinina, Jh.A. Sopijev, M. Lazarova-Bakarova // 3-rd International Symposium «Pharmacology of Transmitter Interaction». - 1990. - Sofia. - Bulgaria. - P. 17.

4. Воронина, Т.А. Антиамнестическая и антидепрессивная активности аналогов меланостатина [Текст] / Т.А. Воронина, Н.В. Маркина, Калинина Т.С., В.М. Кабанов, А.А. Мазуров, С.А. Андронати // Химико-фармацевтический журнал. - 1992. - №9-10. - С. 72-74.

5. Гарибова, Т.Л. Проблема толерантности и лекарственной зависимости к гидазепаму [Текст] / Т.Л. Гарибова, Т.С. Калинина, К.Э. Воронин // Гидазепам. - 1992. - Киев. - Наукова думка. - 33.

6. Kalinina, T.S. Discriminative stimulus properties of benzodiazepines in outbred albino rats [Текст] / Т.S. Kalinina, T.L. Garibova, T.A. Voronina // Abstracts of the 2nd International conference «Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs». - 1993. - Moscow. - Р. 89.

7. Garibova, T.L. Tolerance to and dependence on anxiolytics: individual and species-spesificity of animal reactions [Текст] / T.L. Garibova, T.S. Kalinina // Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs. - 1994. - Ed. by S.B. Seredenin, V. Longo, G. Gaviragi. - Graff ham Press Ltd. - Р. 57-62.

8. Kalinina T.S. Discriminative stimulus properties of phenazepam and gidazepam: comparison with other anxiolytics [Текст] / Т.S. Kalinina, T.L. Garibova, T.A. Voronina // Behavioral Pharmacology. 1994. - №5, suppl.1. - Р. 112.

9. Kalinina, T.S. Differences of central mechanisms of the discriminative effects of benzodiazepines and barbiturates [Текст] /T.S. Kalinina, T.L. Garibova, T.A. Voronina // Pharmacological research. - 1995. - V.31. - Suppl. - P.276

10. Garibova, T.L. Differences in results achieved during chronic administration and after abrupt termination of benzodiazepine anxiolytics [Текст] /T.L. Garibova, T.S. Kalinina, H.A. Valdman, T.A. Voronina // Psychopharmacological research. - 1995. - V.31. - Suppl. - P. 275

11. Kalinina, T.S. Reversed by piracetam in the one-response T-maze task in rats: state-dependent or withdrawal signs? [Текст] / T.S. Kalinina, T.L. Garibova, T.A. Voronina // Behavioral Pharmacology. - 1996. - №7, suppl.1. - Р. 55.

12. Valdman, E.A. Effects of ondansetron and buspirone in benzodiazepine withdrawal syndrome [Текст] / E.A. Valdman, T.L. Garibova, T.S. Kalinina, T.A. Voronina // Behavioral Pharmacology. - 1996. - №7, suppl.1. - P. 114.

13. Kalinina, T.S. Generalization profile of phenazepam and gidazepam discrimination in rats: comparison with other GABA_A-related drugs [Текст] / T.S. Kalinina, T.L. Garibova, T.A. Voronina // Behavioral Pharmacology. - 1998. - №9, suppl.1. - P. 112-113.

14. Asmakova, L.S. The discriminative effects of sulpiride and its peptide analogue, GZR-123 [Текст] / L.S. Asmakova, T.S. Kalinina, T.A. Gudasheva, R.U. Ostrovskaya, S.B. Seredenin // Behavioral Pharmacology. - 1998. - №9, suppl.1. - P. 103-104.

15. Kalinina, T.S. Discriminative effects of phenazepam and gidazepam in rats: Comparisin with other GABA-related Drugs [Текст] / T.S. Kalinina, T.L. Garibova, T.A. Voronina // Pharmасology Biochemistry and Behavior. - 1999. - V. 64. - №2.-P. 397-401.

16. Asmakova, L.S. Comparison of antipsychotic activity and discriminative stimulus effects of the novel a cylprolyltyrozine containing compaund, GZR, and sulpiride [Текст] / L.S. Asmakova, T.S. Kalinina, R.U. Ostrovskaya, T.A. Gudasheva, N.A. Zaitseva, N.A. Bondarenko, T.A. Voronina, S.B. Seredenin // Pharmасology Biochemistry and Behavior. - 1999. - V. 64. - №2.-P. - 359-362.

17. Калинина, Т.С. Особенности формирования лекарственной дифференцировки при использовании мексидола [Текст] / Т.С. Калинина, Е.В. Петрянина, А.В. Волкова, Т.А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. - 2002. - Т.2. - №3-4. - С. 400.

18. Калинина, Т.С. Дифференцировочные стимульные свойства анксиолитиков с ноотропным компонентом действия [Текст] / Т.С. Калинина, Е.В. Петрянина, А.В. Волкова, Т.А. Воронина // Фундаментальные проблемы фармакологии. - 2003. - Москва. - Ч. I. - С. 222.

19. Петрянина, Е.В. Дифференцировочные стимульные свойства мексидола при использовании разных лекарственных форм [Текст] / Е.В. Петрянина, Т.С. Калинина, Т.А. Воронина // Фундаментальные проблемы фармакологии. - 2003. - Москва. - Ч. II. - С. 88.

20. Калинина, Т.С. Сравнительное изучение особенностей формирования лекарственной дифференцировки мексидола и феназепама [Текст] / Т.С. Калинина, Е.В. Петрянина, Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68. - №5. - С. 7-10.

21. Kalinina, T.S. Discriminative stimulus effects of mexidol in rats [Текст] / Т.S. Kalinina // European Neuropsychoparmacology. - 2005. - V. 15. - Supll. 2. - P. S140.

22. Petryanina, E.V. Stimulus effects of drugs with complex spectrum of behavioral activity [Текст] / E.V. Petryanina, T.S. Kalinina, T.A. Voronina // Behavioral Pharmacology. - 2005. - №16, suppl.1. - P. S35

23. Калинина, Т.С. Исследование дифференцировочных свойств циклопролил-глицина в условиях оперантного поведения у крыс [Текст] / Т.С. Калинина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - №5. - С. 7-10.

24. Калинина, Т.С. Сравнительное изучение дифференцировочных стимульных свойств анксиолитиков и нейролептиков [Текст] / Т.С. Калинина, Т.А. Воронина, Е.В. Петрянина, Л.С. Гузеватых // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7 (специальный выпуск). - Ч. 1. - С. 1-1715.

25. Калинина, Т.С. Дифференцировочные стимульные свойства феназепама и лоразепама: специфичность и роль ГАМК_А-рецепторов [Текст] / Т.С. Калинина, Е.В. Петрянина, Т.А Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 71. - №1. - С. 3-7.

Размещено на Allbest.ru