Влияние гидразинов на биологические объекты

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Влияние гидразинов на биологические объекты

Р.Р. Бейсенова, Ж.К. Жазнаева, А.И. Григорьев

В статье рассмотрена сравнительная характеристика биологических особенностей производных гидразина. Описаны результаты исследования о нарушениях основных функций организма, вызванных производными гидразина, как авторов статьи, так и других ученых. Дан литературный обзор материалов зарубежных и отечественных источников о влиянии производных гидразина на различные организмы.

Гидразин и его производные относятся к классу высокотоксичных соединений, вызывающих острые и хронические формы интоксикации с преимущественным поражением печени, системы крови, а также других органов человека.

В организм гидразин и его производные могут проникать различными путями, и их относительная токсичность не зависит от способов поступления. Они одинаково хорошо всасываются при подкожном, энтеральном, ингаляционном путях введения, а также при накожной аппликации. Однако наиболее опасным является ингаляционное воздействие. Производные гидразина быстро поступают в кровь.

Гидразин и его производные неравномерно распределяются по органам и тканям. Наибольшее их содержание определяется в почках, печени и селезенке. Выведение веществ из этих органов также протекает быстро [1].

Аналогично гидразину несимметричный диметилгидразин, 2,4-динитрофенилгидразин, изониазид и серный гидразин также быстро удаляются из организма. Выведение из организма гидразина и его производных, а также их метаболитов происходит через почки и легкие [2].

Судьба в организме примерно 25 % гидразина остается непрослеженной. Процесс биотрансформации гидразина и его производных осуществляется в основном в печени.

Основная часть исследования

В 1984 г. Канео и другие исследовали распределение гидразина в живых организмах при подкожном введении крысам с дозировкой 10 мг/кг. В результате исследования выяснилось, что максимальный уровень распространения гидразина в тканях был отмечен уже после 30 минут дозирования. В общей сложности в течение 48 часов 30 % введенной дозы было установлено в моче, из них 24 % -- как гидразин, 3 % -- как ацетилгидразин, 3 % -- как диацетилгидразин [3].

В 1992 г. Прис и другие исследовали уровень распределения гидразина в плазме и печени крысы с разными дозами: 3, 9, 27, и 81 мг/кг. При введении дозы 3 и 9 мг/кг показатели распределения гидразина в печени и плазме были эквивалентными, но при более высоких дозах концентрация гидразина оказалась выше в плазме [3].

Гидразин также метаболизируется микросомальными ферментами печени крыс до неизвестных продуктов, производя, в конечном итоге, молекулярный азот. Это, скорее всего, зависит от присутствия кислорода и NADPH (никотинамидадениндинуклеотидфосфата). Метаболизм гидразина в человеческих микросомах был на 20 и 70 % ниже, чем у крыс [4, 5].

При острых отравлениях на первый план выступают симптомы поражения ЦНС (судорожный эффект) и в меньшей степени -- печени. При хронических отравлениях преобладают признаки поражения печени, при этом страдают центральная нервная, сердечно-сосудистая, выделительная, кровеносная системы. Производные гидразина опасны при любом пути поступления в организм, так как обладают способностью вызывать отдаленные и специфические эффекты, в частности, индуцировать у животных опухоли различных органов и тканей [6].

Интоксикация жидким гидразином приводит к местному раздражению, затяжной рвоте. Основные симптомы отравления у человека гидразином проявляются в деятельности ЦНС, а именно: сонливость, атаксия, беспокойство, нарушение координации и парестезия. При медицинском вмешательстве эти симптомы исчезнут через несколько дней. Нарушения дыхательного и сердечных ритмов, вероятно, тоже вызваны нарушением деятельности ЦНС [7, 8].

Воздействие паров гидразина иногда вызывает тошноту, рвоту, раздражение глаз, коньюктивит, раздражение оболочек верхних дыхательных путей [9, 10].

Предполагается, что у ингалированных гидразином людей активность ферментов печени повышенная [11]. Помимо этого, данные лабораторных исследований показывают наличие в моче красных кровяных клеток и протеина, повышение билирубина в крови и уровня креатинина [12].

Эксперименты на животных (мыши, крысы, хомяки, морские свинки, кролики, обезьяны) показали, что гидразин и его производные способны вызвать новообразования. Новообразования у этих животных возникают в легких, органах кроветворения, кровеносных сосудах, лимфоидной ткани, центральной и периферической нервной системе, молочных железах, почках, преджелудке и железистой части желудка, тонкой и толстой кишке, печени, желчном пузыре и желчных протоках, матке, яичниках, мочевом пузыре, надпочечниках, коже, подкожной и слюнной железе, жировой ткани. Напротив, собаки и карликовые свиньи оказались резистентными к канцерогенным действиям гидразинов.

Анорексия, рвота, потеря веса, вялость и повышение уровня трансаминаз и билирубина наблюдались у животных, которые получили до 20 инъекций 20 мг/кг гидразина. Патологоанатомические исследования показали жировые отложения в печени, миокарде, почках и скелетных мышцах [13].

Для человека же точных данных о канцерогенности пока нет, однако некоторые производные гидразина в этом отношении опасны. Считается, что гидразины являются проканцерогенными веществами, из которых в процессе метаболизма образуются истинные канцерогены. Эпидемиологические данные диметилгидразина за рубежом отсутствуют, но экспозиция при работе с ним должна быть строго ограничена. Многолетние наблюдения работающих с диметилгидразином на производстве дали эпидемиологические данные, позволившие в 2004 г. официально признать работу с ним канцерогеноопасной [14].

Известны случаи, когда при постоянном профессиональном ингаляционном контакте с гидразином у людей появляются симптомы ангины, простуды, частичная потеря памяти, трудности при выполнении поставленных задач, с которыми они ранее справлялись без особых усилий. Нейропсихологическое тестирование людей показало, что в таком состоянии они испытывают трудности с памятью, мышлением, рассуждением, концентрацией внимания. Обследование компьютерной томографией никаких признаков повреждения мозга не обнаруживает. Однако при отсутствии контакта с гидразином у этих же людей начинают восстанавливаться память, мышление и концентрация внимания, ими без труда выполняются любые задачи. Отсюда следует, что постоянный ингаляционный контакт с гидразином может вызвать проблемы с деятельностью центральной нервной системы человека [15].

Гидразин, а также его разбавленные растворы и соли оказывают сильное коррозионное воздействие, раздражают кожу и слизистые оболочки [16]. Данные об аллергических контактных экземах приведены в многочисленных публикациях различных отраслей промышленности [17]. В одном из изданий упоминается 150 данных об аллергической экземе от действия гидразина за 1959 и 1982 гг. [18]. Даже очень низкая концентрация (0,08 ммоль/л) сульфата гидразина в вазелине может вызвать у человека экзему [19].

В повседневной жизни люди подвергаются воздействию гидразина и его производных в основном на производстве. Воздействие на человека происходит разными путями. Наиболее распространенные -- ингаляция и попадание на кожу. При любом из этих видов воздействий гидразин и его производные имеют способность в очень короткие сроки поступать в организм [20]. При попадании на кожу часто возникают кожный дерматит и экзема [21].

Гидразин и его производные используются в компонентах ракетного топлива. Как уже известно, они вызывают развитие рака у животных после воздействия на кожу и используются, чтобы вызвать ангиосаркомы у мышей. Ученые представили случай эпителиальной саркомы, развивающейся в большом пальце пациента из-за воздействия ракетного топлива. Предположительно, это следствие постоянного контакта вещества с кожей. Этот случай заставляет задуматься о создании альтернативного, менее токсичного ракетного топлива и соблюдении индивидуальной защиты при профессиональном контакте [22].

Однако наблюдаются и обратные данные о действии производных гидразина, что и вызывает интерес к его изучению. К примеру, гидразин сульфат, являясь производным гидразина, напротив, применяется в фармакологии как противоопухолевое средство. Это вещество влияет на ряд биохимических процессов внутри клеток. Гидразин сульфат, воздействуя на мембраны, органеллы, прекращает энергетические потери клеток и истощение организма, которые происходят при опухолевом росте. При первичных поражениях даже сокращает размер опухоли [23].

Доказано, что токсические свойства гидразина и его производных реализуются путем повреждения биохимических реакций почти всех изученных видов обмена. Однако среди множества биохимических процессов, нарушаемых гидразинами, можно выделить круг реакций, имеющих непосредственную связь с возникновением и развитием ведущих эффектов отравления. К ним, в первую очередь, следует отнести энзимы, катализирующие процессы окисления, переаминирования, дезаминирования и фосфорилирования. Блокирование названных ферментов опосредовано взаимодействием гидразинов с кофакторами, по типу образования гидразонов, хелатов и восстановления активных функциональных групп. Реакционная активность гидразинов в этом отношении неоднозначна, зависит от химической структуры, что определяет степень и особенности токсических эффектов, свойственных этим соединениям. В последние годы в литературе появились сообщения, касающиеся новых молекулярных критериев оценки токсического действия производных гидразина, которые, на наш взгляд, дополняют уже известные механизмы токсичности. Установлено, что под влиянием гидразинов увеличивается концентрация супероксидных радикалов в клеточных мембранах, причем это достигается двумя путями -- в результате окислительного метаболизма производных гидразина и ингибирования кислород-детоксицирующей системы микросом, которое, в конечном итоге, также приводит к увеличению генерации супероксидных радикалов [24].

В результате исследований in vivo было высказано предположение, что гидразин ингибирует гликонеогенез. Это может происходить путем ингибирования зависимых от пиридоксальфосфата аминотрансфераз и декарбоксилаз. Установлено, что гидразин препятствует синтезу пиридоксаль-фосфата in vitro и in vivo. В пользу ингибирования активности аминотрансфераз может служить факт повышения уровня свободных аминокислот в плазме, печени, головном мозге и мышцах крыс и собак, получавших гидразин. Этим можно объяснить снижение превращения аминокислот в диоксид углерода, подавление синтеза белка [25].

Было также показано, что гидразин приводил к снижению активности аспартатаминотрансферазы и орнитин-кетокислотной аминотрансферазы печени, гамма-аминобутиратаминотрансферазы и глютаматдекарбоксилазы головного мозга крыс. Активность орнитиндекарбоксилазы печени крыс повышалась. In vitro выявлено подавление активности фосфоенолпируваткарбоксилазы -- фермента, участвующего в гликонеогенезе. Воздействие гидразина приводило к повышению содержания цитрата, малата и оксалоацетата в печени крыс. Снижение специфической активности орнитин-кетокислотой аминотрансферазы, вызванное у крыс воздействием гидразина, сопровождалось повышением содержания орнитина в печени, головном мозге и плазме [24, 26].

В печени крыс и мышей после введения гидразина была обнаружена пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума. Однократное введение гидразина (свободные основания) крысам в дозе 55 мг/кг приводило к снижению содержания цитохрома Р-450 в клетках печени. У крыс, получавших гидразин (сульфат) в дозе 12 мг/кг/сут на протяжении 4 суток, не наблюдалось изменения уровня цитохрома Р-450 в микросомной фракции печени, но отмечены небольшое снижение уровня цитохрома b5, снижение активности бензопиренгидроксилазы, а также усиление активности парагидроксилирования анилина [27].

Как показывают данные наших предварительных экспериментов с изониазидом, при хроническом воздействии производными гидразина происходит развитие гипохромной анемии, видимо, связанное с повреждением синтеза порфиринов, что играет немаловажную роль в связывании гема с глобином. Умеренный нейтрофилез и значительный моноцитоз указывают на иммунодепрессивное действие. По биохимическим показателям можно сказать, что наибольшие изменения при гидразиновой интоксикации наблюдаются в печени. Существует и возможность предположения о патологических процессах в поджелудочной железе, на которые указывают гипергликемия и повышение содержания а-амилазы.

Гидразин и многочисленные его производные действуют на центральную нервную систему, как было отмечено еще первыми исследователями [27, 28]. За последнее время ителедователями описано разнообразное действие производных гидразина на различные отделы ЦНС. Тонические судороги, которые возникают при вдыхании гидразина и его производных, доказывают, что центральная нервная система является мишенью их воздействия [29].

Несмотря на то, что гидразин и его производные оказывают четкое влияние на все отделы центральной нервной системы, в зависимости от дозы, пути введения и других условий, воздействие их на тот или иной отдел может проявляться по-разному. Дериваты гидразина не только непосредственное влияют на нервную систему, но за счет изменения деятельности ферментов могут оказывать влияние на функции нервной системы [30].

В настоящее время доказаны действие гидразина на кору головного мозга и влияние на условные рефлексы животных. При этом их влияние на условно-рефлекторную деятельность зависит от величины используемых доз и длительности их приема. Описано угнетение оборонительных условных рефлексов у крыс после внутрибрюшинного введения ипрониазида. Исследования с гидразидом и фтивазидом показали нарушения в условно-рефлекторной деятельности крыс при краткосрочном введении, а при длительном введении эти соединения вызывали судорожное действие [28, 30, 31].

По литературным данным, изучение влияния монометилгидразина на высшую нервную деятельность макак показало, что внутрибрюшинное введение 2,5-5 мг/кг указанного вещества вызывает картину интоксикации, которая сильнее выражена при дозе 5 мг/кг. Нарушение высшей нервной деятельности проявилось значительно раньше клинических признаков интоксикации. Ее симптомы исчезли через 3-9 часов, а нарушения высшей нервной деятельности восстанавливались через 3-30 часов. При применении производных гидразина изоникотиновой кислоты в качестве противотуберкулезного препарата зафиксировано усиление тормозных процессов в деятельности центральной нервной системы. Изучению влияния монометилгидразина на условно-рефлекторную деятельность обезьян посвящены и другие работы [32].

Все изложенные выше данные позволяют считать, что различные производные гидразина оказывают четкое действие на центральную нервную систему, и в первую очередь на кору головного мозга. Действие гидразина и его производных на кору головного мозга зависит от ряда факторов: величины дозы, пути введения препарата, типа высшей нервной деятельности животного.

Эти сведения подтверждаются значительным количеством работ, посвященных изучению биоэлектрических процессов, протекающих в нервной системе при введении указанных соединений, проведенных на различных видах животных.

Электроэнцефалографические исследования отчетливо показывают влияние производных гидразина на центральную нервную систему. Отмечен также факт диссоциации между поведенческими реакциями и электроэнцефалографическими проявлениями при действии некоторых центральных М-холинолитиков [33].

Некоторые авторы, сравнивая действие производных гидразина на высшую нервную деятельность, отмечают прямую зависимость между изменениями количества биогенных аминов (серотонина и норадреналина) в мозгу и изменениями условно-рефлекторной деятельности. По мнению ряда исследователей, возбуждение центральной нервной системы, вызываемое ингибиторами моноаминоксидазы, больше зависит от содержания серотонина, а не норадреналина. Но большинство исследователей считают, что возбуждение центральной нервной системы под действием ингибиторов моноаминоксидазы обусловлено увеличением в ткани мозга концентрации катехоламинов [34].

В действии многих веществ этого класса установлена определенная смена фаз, которую также пытаются объяснить влиянием ингибиторов моноаминоксидазы на обмен моноаминов в мозгу. Многое еще не ясно в механизме действия производных гидразина на нервную систему. Однако уже сегодня некоторые препараты из этой группы соединений нашли себе применение в медицинской практике.

Все изложенное выше свидетельствует о том, что центральное действие производных гидразина изучено еще далеко не полностью. Поэтому исследование действия соединений из класса гидразина на центральную нервную систему представляет существенный интерес и в плане поисков новых нейротропных средств, и в плане изучения механизмов уже существующих соединений.

Нами были проведены эксперименты тестирования функции центральной нервной системы методом «открытого поля» с одним из производных гидразина -- изониазидом. Исследования показали, что при затравке изониазидом подавляется ориентировочный компонент (локомоция) поведения.

И чем выше доза, полученная крысами, тем это подавление сильнее. Исследовательский компонент поведения в обеих группах затравленных крыс повышен за счет высоких показаний вертикальной активности во второй группе животных и движений на месте -- в третьей. Хотя акт обнюхивания снижен по количеству, но по продолжительности действия он повышается, что свидетельствует о подавлении двигательной активности животных обеих групп. Акты дефекации и уринации подавлены у экспериментальных животных, и это, возможно, подавление эмоциональной сферы поведения.

Подавление числа двигательных актов и повышение их продолжительности подтверждают, что при длительном применении даже умеренных доз гидразида изоникотиновой кислоты отмечаются различные нарушения со стороны нервной системы: невриты, психозы, сонливость, явления наркоза и мышечной слабости. Причиной дисфункции нервной системы может быть возникновение пиридоксинового дефицита, действие которого блокируется производными гидразина [35].

С методической точки зрения важно также обратить внимание на то, что различные современные животные модели депрессивного поведения в той или иной степени позволяют регистрировать уровень тревожности в ходе биоскрининга токсикантов. Понимание этих аспектов приблизит нас к объяснению техпроцессов и механизмов, которые происходят в центральной нервной системе животного, находящегося в условиях экспериментального моделирования или тестирования, поэтому дальнейшая работа на стыке тревожности и депрессии является чрезвычайно перспективной.

биологический гидразин дисфункция нервный

Выводы

Принимая во внимание данные разных литературных источников, следует отметить, что изучению действия гидразина и его производных на различные системы организма посвящено значительное количество исследований. Однако многие вопросы по их действию на организм в этом плане остаются без ответа и по настоящее время.

Список литературы

1. БеловA.К вопросу о токсичности и опасности гидразина и его производных // [ЭР] «Промышленная токсикология». Режим доступа:www.medved.kiev.na/arhiv_mg/

2. Савченков М.Ф., Денисов В.Б., Бенеманский В.М. Отдаленные последствия НДМГ и гидразина // НДМГ. Токсикология, гигиена и профпатология. -- М., 1982. -- С. 39-16.

3. Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for hydrazine SCOEL/SUM/164, August, 2010.

4. Timbrell J.A., Scales M.D.C., Streeter A.J. Studies on hydrazine hepatotoxicity. 2: Biochemical findings // J. Toxicol. Envi Health. -- 1982. -- Vol. 10. -- P. 955-968.

5. M., Timbrell J.A. In vitro microsomal metabolism of hydrazine // Xenobiotica, 1995. -- Vol. 25. -- P. 599-609.

6. НДМГ. Токсикология, гигиена и профпатология / Под ред. С.Д.Заугольникова. -- М.: Ин-т биофизики, 1982. --С. 260-263.

7. Drews A., Eversmann K., Fritze E. Oral poisoning with hydrazine // Med. Welt. -- 1960. -- 1295-1297.

8. J. Hydrazine poisoning // Brit. med. J. -- 1965. -- Vol. II. -- P. 1246.

9. Byrkit G.D., Michalek G.A. // Ind. Eng. Chem. -- 1950. -- 42. -- P. 1862 [as cited by DFG, 1991].

10. Sutton W.L. Industrial Hygiene and Toxicology, 2nd ed. / Ed. by F.A.Patty. -- New York, London: Interscience Publ., 1963. -- Vol. II. -- P. 2218.

11. DFG [Deutsche Forschungsgemeinschaft] Hydrazine // Occupational Toxicants / Ed. D.Henschler. -- 1991. -- Vol. 1. p. 171-183. VCH, Weinheim.

12. Sotaniemi E., Hirvonen J., Isomaki H., Takkunen J., Kaila J. Hydrazine toxicity in the human. Report of a fatal case // Ann. Clin. Res. -- 1971. -- 3. -- P. 30-33.

13. R., BackK.C. Report, Wright-Patterson Air Force Base, Dayton, Ohio, USA, 1964 // Chem. Abstracts. -- 1965. -- Vol. 62. -- p. 5789 [also cited by DFG, 1991].

14. Производные гидразина // [ЭР]. Режим доступа:http://toxi.dyndns.org/base/gidrazin/gidrazin.htm

15. Richter E.D. et al. // Israel J. of Med. Sci. -- 1992. -- 28(8/9). -- P. 598-602.http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/ search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+302-01-2

16. Jakobsen B.M., Jensen A.A. Nordiska expertgruppen for gransvardesdokumentation. Hydrazin och hydrazinsalter // Arbete och Halsa. -- 1985. -- Vol. 6. P. 1-63.

17. DFG [Deutsche Forschungsgemeinschaft] Hydrazine, hydrazine hydrate and hydrazine salts // Occupational Toxicants / Ed. H.Greim. -- 1999. -- 13. -- P. 181-186. WILEYVCH, Weinheim.

18. Pevny I., Peter G. Allergisches Kontaktekzem auf Pyridin- und Hydrazinderivate // Dermatosen Beruf Umwelt. -- 1983. -- 31. -- P. 78-83.

19. Lepoittevin J.P., Benezra C., Sigman C.C. Molecular aspects of allergic contact dermatitis // Textbook of Contact Dermatitis, 2nd / Eds. R.J.Rycroft, G.T.Menne, P.J.Frosch. -- Berlin: Springer; New York: Heidelberg, 1995. -- P. 105-119.

20. Helmers S. et al. // Mil Med. -- 2004. -- 169(1). -- P. 41-44; Сайт:http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+302-01-2

21. Wrangsjo K., Martensson A. // Contact Dermatitis. -- 1986. -- 15, No. 4. -- P. 244-245.

22. Helmers S. et al. // Mil Med. -- 2004. -- Vol. 169(1). -- P. 41-44; Сайт:http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/ search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+302-01-2

23. Реестр лекарственных средств России. 20002014 // [ЭР]. Режим доступа:http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1840.htm.

24. Портянная Н.И., Осипенко Б.Г., Москадырова Г.А. К биохимическому механизму токсического действия гидразинов // Тез. докл. 1-го съезда токсикологов России. -- М., 1999. -- С. 306.

25. Авакян А.Х. Новые молекулярные критерии оценки токсического действия производных гидразина. Активные формы кислорода как ключевые агенты в механизме токсичности // Фармакология и токсикология. -- 1990. -- Т. 53, № 1. --С. 70-73.

26. Springer D.L., Broderick D.J., Dost F.N. Effects of hydrazine and its derivatives on ornithine diecarboxylase synthesis, activity, and inactivation // Toxicol. appl. Pharmacol. -- 1980. -- Vol. 53. -- P. 365-372.

27. Gorshtein E.S., Kopylova T.N. Effect of hydrazine hydrochloric acid on the hepatic microsomal hudroxylation system of rats // Exp. med. -- 1983. -- 15. -- P. 22-26.

28. Белов А.А. Изменение биохимических показателей крови у работающих с высокотоксичными компонентами ракетного топлива // [ЭР]. Режим доступа:http://www. kiev.ua/arhiv_mg/st_2000/00_2_8.htm.

29. Choudhary, G., Hansen, H. Human health perspective on environmental exposureto hydrazines: a riew // Chemosphere. -- -- Vol. 37. -- P. 801-843.

30. Трахтенберг И.М., Сова Р.Е., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А. Показатели нормы у лабораторных животных в токси-логическом эксперименте. -- М.: Медицина, 1978. -- С. 140-143.

31. Колла В.Э., Бердинский И.С. Фармакология и химия производных гидразина. -- Йошкар-Ола, 1976. -- 275 с.

32. Беленький М.Л., Витолиня М.А. Материалы к фармакологии и токсикологии тубазида. Гидразид изоникотиновой кислоты // Изв. АН Латв. ССР, 1954. -- Т. 2. -- 96-104.

33. Erdmann G., Kuiz G. Experimentelle Kramptedurch INH und inre therapeutische Beeinflussung, auch im Himblik auf INH -- bedingte Verande-rungen des EEG bei Kindern // Monatsschr. Kinderheilkunde -- 1962. -- 110, No. 3. -- P. 123-125.

34. Щелкунов Е.Л. О значении центрального холинолитического компонента действия для антидепрессивного эффекта // Антидепрессанты и лечение депрессивных состояний. -- Л., 1966. -- С. 81-93.

35. Бейсенова Р.Р., Коваленко О.Л., Хантурин М.Р. Особенности поведения крыс при гидразиновой интоксикации // Актуальные проблемы экологии: Материалы междунар. науч.-практ. конф. -- Караганда: Изд-во КарГУ, 2002. -- С. 92-96.

Размещено на Allbest.ru