Вклад глюкокортикоидных гормонов в гастропротекцию в условиях десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов

32

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

Институт физиологии им. И.П. Павлова

03.00.13 - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Вклад глюкокортикоидных гормонов в гастропротекцию в условиях десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов

Бобрышев Петр Юрьевич

Санкт-Петербург 2006

Работа выполнена в лаборатории экспериментальной эндокринологии

Института физиологии им. И.П. Павлова РАН

Научный руководитель:

доктор биологических наук Людмила Павловна Филаретова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Овсянников

доктор биологических наук, профессор Галина Ефимовна Самонина

Ведущее учреждение:

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Защита состоится « _ » __________ 2006 г. в часов на заседании Диссертационного совета по защите кандидатских диссертаций (К 002.020.01) Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. И.П. Павлова РАН

Автореферат разослан «____» ____________ 2006 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

кандидат биологических наук Ольга Георгиевна Чивилева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Знания о физиологических механизмах, обеспечивающих поддержание целостности слизистой оболочки желудка (СОЖ), востребованы клиникой для разработки новых подходов к профилактике и лечению язвенной болезни, которая остается распространенным заболеванием. Поддержание целостности СОЖ обеспечивается благодаря активности различных гастропротективных факторов (Szabo et al., 2001; Овсянников, 2003; Самонина и др., 2004; Gyires, 2005; Tarnawski, 2005; Wallace et al., 2005; Brzozowski et al., 2006). Среди этих факторов, как наиболее важные, в настоящее время выделяют простагландины, оксид азота (NO) и пептиды (главным образом, кальцитонин ген-родственный пептид), высвобождающиеся при активации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов (КЧН) (Holzer et al., 1990; Szolcsanyi, Bartho, 2001; Peskar, 2005; Whittle, 2005; Wallace, 2006; Schmassmann et al., 2006). Простагландины, NO и КЧН вносят вклад в гастропротекцию посредством благотворного действия на кровоток, продукцию слизи в желудке и регенерационные способности слизистой оболочки (Holzer, 1991, 2006; Takeuchi et. al., 2001; Wallace et. al., 2003; Evangelista, 2006). Известно положение о том, что эти факторы действуют сообща для поддержания целостности СОЖ (Whittle et. al., 1990; Ehrlich et. al., 2004).

Согласно результатам исследований нашей лаборатории глюкокортикоидые гормоны, продуцирующиеся при действии различных ульцерогенных стимулов, вносят важный вклад в защиту СОЖ от этих стимулов (Филаретова, 1990, 1995, 2006; Филаретова, Филаретов, 1992; Филаретова и др., 2000, 2002, 2003; Filaretova et al., 1998-2006). Для обеспечения гастропротективного влияния глюкокортикоидные гормоны могут действовать на те же мишени, что и простагландины, NO и КЧН (Подвигина и др., 2002, 2003; Филаретова и др., 2003; Filaretova et al., 1999, 2002, 2004-2006). Новый взгляд на глюкокортикоидные гормоны как на гастропротективные, а не ульцерогенные факторы и выявление общих мишеней гастропротективного действия глюкокортикоидов и других защитных факторов СОЖ привели к возникновению гипотезы о возможном их взаимодействии. Ранее при проверке гипотезы было продемонстрировано компенсаторное взаимодействие между глюкокортикоидами и простагландинами при гастропротекции (Filaretova et al., 2002, 2005). Однако взаимодействия глюкокортикоидных гормонов с капсаицин-чувствительными афферентными нейронами и оксидом азота при гастропротекции ранее не изучалось.

Цель и задачи исследований. Основная цель работы заключалась в изучении способности глюкокортикоидных гормонов поддерживать целостность СОЖ в условиях выключения функции КЧН. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) исследовать эффекты десенситизации КЧН на СОЖ в условиях действия ульцерогенного стимула (индометацин, 35 мг/кг) и при его отсутствии у крыс с нормальным и недостаточным содержанием глюкокортикоидных гормонов в крови;

2) сравнить вклад глюкокортикоидных гормонов в поддержание целостности СОЖ при десенситизации КЧН с таковым при блокаде синтеза NO; нейрон гастропротективный глюкокортикодный гормон

3) для выяснения механизмов, опосредующих компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикодных гормонов в условиях действия ульцерогенного стимула (индометацин, 35 мг/кг) при десенситизации КЧН, оценить вклад глюкокортикоидов в поддержание уровня глюкозы в крови, артериального давления и микроциркуляции в желудке в этих условиях.

Научная новизна работы. Впервые показано, что глюкокортикоидные гормоны принимают участие в поддержании целостности СОЖ в условиях выключения функции КЧН и при ингибировании синтеза NO.

Выявлен больший вклад глюкокортикоидных гормонов в поддержание целостности СОЖ при десенситизации КЧН по сравнению с таковым при блокаде синтеза NO.

Впервые установлено, что компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов в условиях выключения функции КЧН может быть связано с их поддерживающим влиянием на общефизиологические параметры: уровень глюкозы в крови и артериальное давление.

Показано, что одним из важных механизмов, обеспечивающих компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов в условиях десенситизации КЧН, является их поддерживающее влияние на микроциркуляцию в желудке: поддержание кровотока в микрососудах стенки желудка, предотвращение дилатации капилляров, посткапиллярных, собирательных венул и увеличения проницаемости микрососудов в СОЖ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Глюкокортикоидные гормоны принимают участие в регуляции процессов, обеспечивающих поддержание целостности СОЖ в условиях выключения функции (десенситизации) КЧН.

2) Компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов при десенситизации КЧН может обеспечиваться за счет поддерживающего влияния гормонов на уровень глюкозы в крови и артериальное давление и их ограничивающего влияния на развитие патологических изменений микроциркуляции в желудке.

Научно-практическое значение работы.

Результаты демонстрируют новые гормональные гастропротективные механизмы, действующие в физиологических условиях. Применение этих знаний в клинике может способствовать разработке новых подходов к профилактике и лечению язвенной болезни желудка.

Апробация работы. Представленные в диссертации материалы были доложены на: XI International symposium "New frontiers of neurochemistry and neurophysics" (Martin, Slovak Republic, 2003); Pavlov Centenary Symposium "Integrative Physiology & Behaviour" (St. Petersburg, 2004); International Symposium “Advances in gastrointestinal pharmacology” (Otsu, Japan, 2004); Международной летней школе по гастроэнтерологии (Tubingen, Germany, 2004); XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); VII Всероссийской конференции “Нейроэндокринология-2005” (Санкт-Петербург, 2005); 4-ой Всероссийской конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской конференции молодых исследователей, (Санкт-Петербург, 2005); Humboldt-Kolleg Conference “Technologies of 21st Century” (St.Petersburg, 2005); II International conference “Neural-Humoral and Cellular Regulatory Mechanisms of Digestion Processes» (Kyiv, Ukraine, 2005); Научной сессии молодых ученых “Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе приспособления к условиям среды” (Санкт-Петербург, 2005); 9-ой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ, из них 7 - статьи в рецензируемых журналах и сборниках, 22 - тезисы докладов.

Материалы и методы исследования

Опыты проведены на 535 самцах крыс Спрейг-Доули и Вистар массой 250-300 г. Для выяснения способности глюкокортикоидных гормонов защищать СОЖ в условиях выключения функции КЧН мы сравнивали эффекты десенситизации этих нейронов на образование эрозий в СОЖ, вызванных индометацином (35 мг/кг, подкожно), у крыс с нормальным и недостаточным содержанием глюкокортикоидных гормонов в крови. Для создания дефицита глюкокортикоидных гормонов использовали адреналэктомию.

Десенситизация КЧН была выполнена согласно традиционному методу (Esplugues and Whittle, 1990) за 2 недели до эксперимента. Для этого капсаицин вводили подкожно под эфирным наркозом в течение трех последовательных дней в дозах 20, 30 и 50 мг/кг. Через неделю после введения капсаицина или растворителя (ложная десенситизация) крыс подвергали адреналэктомии или ложной операции под эфирным наркозом. В качестве заместительной терапии адреналэктомированным крысам за 15 мин до введения индометацина подкожно вводили кортикостерон в дозе 4 мг/кг, при этом в крови адреналэктомированных крыс создавали уровень гормона, соответствующий таковому ложнооперированных крыс после введения индометацина.

Для выяснения механизмов компенсаторного гастропротективного действия глюкокортикоидов при десенситизации КЧН оценивали уровни кортикостерона и глюкозы в крови, артериальное давление и параметры микроциркуляции в желудке.

Через 4 часа после введения индометацина животных декапитировали, извлекали желудки. Количественную оценку повреждений слизистой оболочки производили путем подсчета средней площади эрозий, приходящейся на один желудок в группе, на основании фотографий желудков с помощью компьютерной программы Image J. Пробы крови для тестирования содержания гормонов и глюкозы брали из сосудов туловища крыс после их декапитации. Содержание кортикостерона в крови определяли спектрофлюориметрическим микрометодом (Балашов, 1990), уровень глюкозы в крови - с помощью тест системы (One Touch Basic Plus, USA).

Артериальное давление измеряли у бодрствующих крыс до и в течение 4 часов после введения индометацина при помощи компьютеризированной установки для инвазивной регистрации артериального давления (DPB001, Kent Scientific Corp., Litchfield, CT, USA). Для количественной оценки параметров микроциркуляции регистрировали скорость кровотока в микрососудах серозно-мышечной оболочки и подслизистого слоя желудка и их диаметры, на основании этих параметров рассчитывали объемную скорость кровотока. В слизистой оболочке измеряли диаметры капилляров, посткапилляров и собирательных венул. Скорость кровотока и диаметры микрососудов исследовали у наркотизированных нембуталом крыс до и после введения индометацина при помощи специальной оптической системы с контактным темнопольным эпиобъективом (Левкович, 1991). Эта часть работы выполнена совместно с сектором научно-исследовательской кинематографии Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (заведующий - к.т.н. Ю.И. Левкович). Кроме того, состояние микроциркуляции оценивали на основании определения проницаемости микрососудов СОЖ с помощью краски Evans blue, которую вводили в хвостовую вену (Katayama et al., 1978).

Блокаду синтеза NO проводили с помощью L-NAME (50 мг/кг, подкожно, за 45 минут до введения индометацина в дозе 35 мг/кг).

Полученные данные обрабатывали статистически по t-критерию Стьюдента или критерию Манна-Уитни, используя программу STATGRATHICS Plus.

Результаты исследований

1. Компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов при десенситизации КЧН и блокаде синтеза NO

Рис. 1. Влияние десенситизации КЧН на образование эрозий в желудке, вызванных индометацином, у ложнооперированных (ЛО), адреналэктомированных (АЭ) крыс и адреналэктомированных крыс с заместительной терапией кортикостероном (АЭ+Корт). Контроль (здесь и далее) - ложная десенситизация. Достоверность отличий при p<0.05: # - от ЛО-контроль; * - от всех групп. Количество случаев - 8-13.

Эрозивные повреждения СОЖ, индуцированные индометацином (35 мг/кг), значимо и примерно в равной степени усугублялись как адреналэктомией (Рис. 1А, В), так и десенситизацией КЧН (Рис. 1Б, В). Степень усугубления образования эрозий при десенситизации КЧН зависела от уровня глюкокортикоидных гормонов в крови (Рис. 1В). Наибольшая степень усугубления повреждения СОЖ в условиях десенситизации наблюдалась у адреналэктомированных крыс. В этом случае средняя площадь эрозий превышала таковую, наблюдавшуюся после десенситизации КЧН у ложноооперированных крыс, примерно в 10 раз. Заместительная терапия кортикостероном полностью предотвращала такой пагубный эффект сочетанного действия десенситизации и адреналэктомии на состояние СОЖ (Рис. 1В).

Рис. 2. Влияние блокады синтеза NO на образование эрозий в желудке, вызванных индометацином, у ложнооперированных (ЛО), адреналэктомированных (АЭ) крыс и адреналэктомированных крыс с заместительной терапией кортикостероном (АЭ+Корт). Достоверность отличий при p<0.05: # - от ЛО-контроль; * - от всех групп. Количество случаев - 7-11.

Блокада синтеза NO (L-NAME, 50 мг/кг) усугубляла образование эрозий, вызванных индометацином, и степень этого усугубления также зависела от уровня глюкокортикоидных гормонов в крови (Рис. 2). Как и в случае десенситизации наибольшая степень усугубления образования эрозий после блокады синтеза NO наблюдалась у адреналэктомированных крыс. Однако в этом случае средняя площадь эрозий превышала таковую, наблюдающуюся после блокады синтеза NO у ложноооперированных крыс, только в 4 раза. Заместительная терапия кортикостероном (4 мг/кг) полностью предотвращала эффект сочетанного действия блокады синтеза NO и адреналэктомии на слизистую оболочку (Рис. 2). Известно, что влияние КЧН на кровоток в СОЖ опосредуется NO (Merchant et al., 1995; Holzer 1998). Результаты, полученные нами, скорее свидетельствуют в пользу того, что вклад КЧН не полностью или не всегда опосредуется NO.

2. Вклад глюкокортикоидных гормонов в гастропротекцию при десенситизации КЧН за счет их поддерживающего влияния на уровень глюкозы в крови

Компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов в условиях десенситизации КЧН может обеспечиваться за счет их увеличенной продукции, о чем свидетельствует более высокий уровень кортикостерона в плазме крови (через 4 часа после введения индометацина) у крыс с десенситизацией КЧН по сравнению с таковым у ложнодесенситизированных животных (Рис. 3А).

Рис. 3. Влияние десенситизации КЧН на содержание кортикостерона в плазме крови (А) и уровень глюкозы в крови (Б) через 4 часа после введения индометацина (35 мг/кг) у ложнооперированных (ЛО), адреналэктомированных (АЭ) крыс и адреналэктомированных крыс заместительной терапией кортикостероном (АЭ+Корт). Достоверность отличий при p<0.05: # - от ЛО-контроль, ЛО-десенситизация, АЭ+Корт; * - от всех групп. Количество случаев - 8-13 (А),11-18 (Б).

Согласно результатам, представленным на Рис. 3Б, одним из механизмов компенсаторного гастропротективного действия глюкокортикоидных гормонов при десенситизации КЧН может быть их участие в поддержании влияние на уровня глюкозы в крови. Десенситизация КЧН не влияла на уровень глюкозы в крови у ложнооперированных крыс, однако, усугубляла падение уровня глюкозы у адреналэктомированных крыс. В последнем случае наблюдался минимальный средний уровень глюкозы в крови (Рис. 3Б) и максимальная площадь эрозий по сравнению с другими группами (Рис. 1). Введение кортикостерона предотвращало падение уровня глюкозы в крови (Рис. 3Б) и существенно улучшало состояние СОЖ у адреналэктомированных крыс с десенситизацией КЧН (Рис. 1). Аналогичные благотворные влияния в наших экспериментах оказывала и экзогенная глюкоза.

3. Вклад глюкокортикоидных гормонов в гастропротекцию при десенситизации КЧН за счет поддержания артериального давления и микроциркуляции в желудке

Рис. 4. Влияние индометацина на уровень артериального давления у ложнооперированных (ЛО) и адреналэктомированных (АЭ) крыс с заместительной терапией кортикостероном (Корт) или без нее в условиях десенситизации КЧН (ДС) или их ложной десенситизации. Достоверность отличий при p<0.05: # - от АЭ, а также всех групп; * - от АЭ и АЭ+ДС. Количество случаев - 5-6.

Индометацин (35 мг/кг) не вызывал изменений уровня артериального давления у ложнооперированных крыс, и десенситизация не влияла на эту ситуацию. Однако адреналэктомированные животные, уже имеющие низкое артериальное давление, реагировали на введение индометацина дальнейшим прогрессивным его снижением, и десенситизация КЧН потенцировала падение артериального давления в этом случае в течение первых 2-х часов после введения индометацина. Введение кортикостерона (4 мг/кг) приводило к быстрому повышению уровня артериального давления у адреналэктомированных крыс с десенситизацией КЧН (Рис. 4) до уровней, наблюдающихся у ложнооперированных крыс.

Рис. 5. Влияние индометацина (ИМ) на скорость кровотока в микрососудах подслизистого слоя желудка у ложнооперированных (ЛО) и адреналэктомированных (АЭ) крыс с заместительной терапией кортикостероном (Корт) или без нее в условиях десенситизации КЧН (ДС) или их ложной десенситизации. Достоверность отличий при p<0.05: * - от базального уровня (-15 мин) в соответствующей группе;

# - от соответствующих временных точек во всех других группах; $ - от соответствующих временных точек ЛО. Количество случаев - 58-96.

Резкие изменения артериального давления сопровождались резкими изменениями скорости кровотока в микрососудах желудка. При изучении скорости кровотока в микрососудах серозно-мышечной оболочки и подслизистого слоя желудка при наших экспериментальных воздействиях выявлены параллельные изменения. На рис. 5 показаны данные по изменению скорости кровотока в микрососудах подслизистого слоя желудка. Введение индометацина в ульцерогенной дозе приводило к достоверному снижению скорости кровотока в микрососудах желудка, в то время как введение растворителя индометацина не вызывало достоверных изменений этого параметра. Адреналэктомия сама по себе вызывала резкое падение базальной скорости кровотока в микрососудах. У адреналэктомированных крыс введение индометацина приводило к дальнейшему снижению скорости кровотока, которое на фоне низкой исходной скорости кровотока у этих животных не было выражено очень ярко, хотя было достоверным. Десенситизация КЧН потенцировала падение базальной и индуцированной индометацином скорости кровотока у адреналэктомированных крыс, в результате у этих крыс наблюдалась минимальная скорость кровотока по сравнению со всеми другими группами. Введение кортикостерона в этой ситуации приводило к быстрому увеличению скорости кровотока в микрососудах желудка (Рис.5).

Рис. 6. Влияние десенситизации КЧН на проницаемость микрососудов СОЖ у ложнооперированных (ЛО), адреналэктомированных (АЭ) крыс и адреналэктомированных крыс с заместительной терапией кортикостероном (АЭ+Корт) через 4 ч после введения индометацина (ИМ). Достоверность отличий при p<0.05: * - от всех групп, # - от ЛО-интактные (без ИМ), $ -от ЛО-контроль. Количество случаев 7-13.

В СОЖ через 4 часа после введения индометацина (35 мг/кг) наблюдалось достоверное увеличение диаметров (дилатация) капилляров, посткапиллярных и собирательных венул (p<0.05, данные не показаны) а так же проницаемости микрососудов по сравнению с их исходными величинами (Рис. 6). Адреналэктомия, которая сама по себе вызывала увеличение проницаемости микрососудов, потенцировала эффект индометацина на этот параметр (Рис. 6) и усугубляла дилатацию микрососудов слизистой оболочки, вызванную индометацином. Эффект десенситизации КЧН на рассматриваемые параметры микроциркуляции зависел от содержания глюкокортикоидов в крови и был наиболее ярко выражен у адреналэктомированных крыс. В этом случае наблюдались максимальные величины проницаемости микрососудов (Рис. 6) и средних диаметров всех трех типов сосудов, достоверно отличающиеся (p<0.05) от соответствующих величин всех других экспериментальных групп, в том числе и группы с заместительной терапией кортикостероном.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленная работа - первое исследование, посвященное изучению взаимодействия глюкокортикоидных гормонов с капсаицин-чувствительными афферентными нейронами и оксидом азота при гастропротекции. Учитывая вклад глюкокортикоидных гормонов в процессы адаптации, было выдвинуто предположение о компенсаторной гастропотективной роли глюкокортикоидных гормонов, прежде всего, при десенситизации КЧН. Полученные данные подтверждают это предположение и раскрывают возможные механизмы, за счет которых такое компенсаторное действие гормонов может быть реализовано. Согласно полученным данным компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов в условиях выключения функции КЧН может быть связано с поддержанием как общефизиологических параметров (уровня глюкозы в крови и артериального давления), так и локальных параметров желудка, отражающих состояние микроциркуляции. При этом показано, что благотворное влияние глюкокортикоидов на общий гомеостаз может быть основой их положительного действия на локальный гомеостаз в СОЖ. Данные литературы о вкладе глюкокортикоидных гормонов (Erturk et al., 1998; Chan et al., 2003) и КЧН (Zhou et al., 1990) в регуляцию гомеостаза глюкозы, с одной стороны, и о роли гипогликемии в запуске патологических событий в СОЖ (Mobbs et al., 2001), с другой, явились основой для предположения о компенсаторном гастропротективном действии глюкокортикоидов при десенситизации КЧН через нормализацию уровня глюкозы в крови. Результаты работы подтверждают это предположение. Известно об участие глюкокортикоидов в поддержании артериального давления (Grunfeld and Eloy, 1987; Darlington et al., 1989), о возможной зависимости микроциркуляции в желудке от артериального давления при его резких изменениях (Guth, Morishita, 1990), о положительном влиянии КЧН (Holzer, 1998) и глюкокортикоидов (Filaretova, 1999) на кровоток в желудке. Эти факты стали основой предположения о компенсаторном действии гормонов при десенситизации КЧН через их поддерживающее влияние на артериальное давление и микроциркуляцию в желудке. Полученные данные хорошо согласуются с этим предположением и демонстрируют как зависимые, так и независимые от артериального давления изменения микроциркуляции желудка. Показано, что десенситизация КЧН не влияет на изучаемые в работе параметры или вызывает меньшие их изменения у крыс, имеющих нормальный (естественный или искусственно созданный) уровень глюкокортикоидов в крови и, как следствие, не приводит к тем повреждениям СОЖ, которые наблюдаются в тех же условиях у адреналэктомированных крыс. В то же время, в работе продемонстрировано, что глубоким повреждениям СОЖ у адреналэктомированных крыс с десенситизацией КЧН предшествуют ярко выраженные патологические изменения всех изучаемых параметров.

Выявленные в работе факты свидетельствуют в пользу включения глюкокортикоидов в список естественных факторов защиты СОЖ, действующих вместе с другими общепризнанными гастропротективными факторами.

ВЫВОДЫ

1. Степень потенцирующего эффекта десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов на образование эрозий, индуцированных индометацином (35 мг/кг), зависит от уровня глюкокортикоидных гормонов в крови. Наибольший потенцирующий эффект десенситизации наблюдается у адреналэктомированных крыс: в этом случае cредняя площадь эрозий десятикратно превышает таковую как у ложнооперированных крыс, так и у адреналэктомированных животных с заместительной терапией кортикостероном (4 мг/кг).

2. Потенцирующий эффект блокады синтеза оксида азота L-NAME (50 мг/кг) на образование эрозий, индуцированных индометацином (35 мг/кг), также ярче выражен у адреналэктомированных крыс по сравнению с таковым у ложнооперированных или адреналэктомированных животных с заместительной терапией кортикостероном (4 мг/кг). При этом в условиях адреналэктомии блокада синтеза оксида азота приводит к меньшему повреждению слизистой оболочки желудка по сравнению с десенситизацией капсаицин-чувствительных афферентных нейронов.

3. Десенситизация капсаицин-чувствительных афферентных нейронов не влияет на уровень глюкозы в крови через 4 часа после введения индометацина (35 мг/кг) у ложнооперированных крыс, однако, вызывает снижение уровня глюкозы в крови у адреналэктомированных крыс, исходно имеющих пониженный уровень глюкозы. Заместительная терапия кортикостероном (4 мг/кг) предотвращает падение уровня глюкозы в крови у адреналэктомированных крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных афферентных нейронов.

4. Десенситизация капсаицин-чувствительных афферентных нейронов не влияет на уровень артериального давления, регистрируемого в течение 4 часов после введения индометацина (35 мг/кг) у ложнооперированных крыс, однако, потенцирует вызванное индометацином падение артериального давления у адреналэктомированных крыс, исходно имеющих его пониженный уровень. Заместительная терапия кортикостероном (4 мг/кг) приводит к резкому повышению артериального давления у адреналэктомированных крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных нейронов до уровней, наблюдающихся у ложнооперированных крыс.

5. Степень патологических изменений микроциркуляции желудка, наблюдающихся после введения индометацина (35 мг/кг) у крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных афферентных нейронов, зависит от уровня глюкокортикоидных гормонов в крови. Наибольшие нарушения микроциркуляции: падение скорости кровотока в микрососудах серозно-мышечной оболочки и подслизистого слоя желудка, дилатация капилляров, посткапиллярных и собирательных венул слизистой оболочки и увеличение проницаемости микрососудов в cлизистой оболочке, наблюдаются у адреналэктомированных крыс. Эти нарушения предотвращаются заместительной терапией кортикостероном (4 мг/кг).

6. Глюкокортикоидные гормоны принимают участие в поддержании целостности слизистой оболочки желудка в условиях ульцерогенного влияния индометацина при десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов. Компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов при десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов может обеспечиваться за счет поддерживающего влияния гормонов на уровень глюкозы в крови и артериальное давление и предотвращения развития патологических изменений микроциркуляции в желудке.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

Bobryshev P.Yu., Bagaeva T.R., Filaretova L.P. Gastroprotective action of glucocorticoid hormones in rats with desensitization of capsaicin-sensitive sensory neurons. J. Inflammopharmacology (England). Vol. 13 (1-3): 217-228. 2005.

Бобрышев П.Ю., Подвигина Т.Т., Багаева Т.Р., Филаретова Л.П. Компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов в условиях выключения функции капсаицин-чувствительных нейронов у крыс. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. Т. 92, N8: 1006-1015. 2006.

Бобрышев П.Ю., Мальцев Н.А. Поддержание кровотока в желудке как один из механизмов гастропротективного действия глюкокортикоидных гормонов. Сб. «Стресс и висцеральные системы». 55-57. Минск. 2005.

Filaretova L., Podvigina T., Bagaeva T., Bobryshev P., Tanaka A., Takeuchi K. Cooperative interaction between glucocorticoids and prostaglandins in gastroprotection. Ulcer Research. Sikiric et al. (Eds). Monduzzi. Italy. 169-173. 2003.

Филаретова Л.П., Подвигина Т.Т., Багаева Т.Р., Бобрышев П.Ю. Вклад гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы в гастропротекцию: механизмы гастропротективного действия глюкокортикоидных гормонов. Сб. «Биологические аспекты экологии человека». Архангельск. 207-209. 2004.

Filaretova L., Bobryshev P., Bagaeva T., Podvigina T.T., Takeuchi K. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical system: hormonal gastroprotective brain-gut axis. Life-style related diseases. Nishino et al., (Eds). Research Signpost. Kerala. 221-241. 2006.

Филаретова Л.П., Бобрышев П.Ю., Багаева Т.Р., Подвигина Т.Т. Компенсаторная гастропротективная роль гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы. Сб. «Стресс и висцеральные системы». Минск. 203-205. 2005.

Бобрышев П.Ю., Багаева Т.Р., Подвигина Т.Т., Филаретова Л.П.. Компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидов в условиях ингибирования синтеза оксида азота и десенситизации капсаицин-чувствительных нейронов. Тезисы конф. «Нейроэндокринология-2005», Санкт-Петербург. 30. 2005.

Bobryshev P., Bagaeva T.R., Podvigina T.T., Filaretova L.P. Interaction between capsaicin-sensitive afferents and glucocorticoid hormones in gastric ulcer disease. Autonomic Neuroscience . Vol. 119: 143. 2005.

Размещено на Allbest.ru