Сравнительная характеристика анкилозирующего спондилита в раннем и позднем периодах заболевания с учетом изменений функционального состояния сердечно-сосудистой и бронхо-легочной систем

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сравнительная характеристика анкилозирующего спондилита в раннем и позднем периодах заболевания с учетом изменений функционального состояния сердечно-сосудистой и бронхо-легочной систем

Воронцова Лариса Николаевна

14.00.05 -- Внутренние болезни

Москва - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор Мелентьев Александр Серафимович.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор: Корочкин Иван Михайлович;

доктор медицинских наук, профессор: Алиханов Багдади Абумуслимович.

ВЕДУЩЕЕ УЧЕРЕЖДЕНИЕ: Московский Государственный медико-стоматологический Университет.

Защита состоится «9» ноября 2009г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.072.01 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «7» октября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор П. Х. Джанашия.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Актуальность изучения анкилозирующего спондилита (АС) в раннем периоде болезни продиктована тем, что с момента первого обращения больного за медицинской помощью к врачу-терапевту поликлиники до правильной постановки диагноза проходит в среднем около 5-7 лет. В то же время изменения в позвоночнике и поражение внутренних органов развиваются уже в течение первого года и даже первых месяцев заболевания (Бадокин В.В.,2004).

На сегодняшний день 6% больных ревматическими заболеваниями являются инвалидами, из них 30% -составляют больные АС (Агабабова Э.Р.,2001; Фоломеева О.М., Насонова В.А.,2008). Тяжесть состояния больных АС определяется не только нарушениями опорно-двигательного аппарата, но и поражением других органов и систем. Смертность среди пациентов с АС выше популяционного уровня в 1,5 раза, а основными причинами смерти являются вторичный амилоидоз и кардиоваскулярная патология(Radford E.P., Doll R., Smith R.E., 2003.; Поддубный Д.А., Ребров А.П., 2008). Ключевым клиническим признаком на ранних стадиях является хроническая боль. Набор критериев, позволяющих установить воспалительный характер боли в спине, впервые был предложен Calin A. et al. в 1997 году. Однако, чувствительность этих критериев не превышала 38%. В 2006г. Rudwaleit M. et al. опубликовали новые критерии, чувствительность которых достигала 70,3%. Для выявления АС в раннем периоде по комплексу клинических и лабораторно-инструментальных признаков наиболее часто используются диагностические критерии May W. et al. Ранняя диагностика АС позволяет предотвратить наиболее тяжелые проявления заболевания, его осложнения, уменьшить число госпитализаций, как можно дольше сохранить работоспособность больного. Вопросам ранней диагностики АС, клиническим проявлениям, системным поражениям посвящены ряд исследований (Calin A., 1997; Rudwaleit M., 2006; Бадокин В.В.,2003; Поддубный Д.А., Ребров А.П. ,2008 и др.). В то же время такие вопросы, как изучение вариантов дебюта АС, особенностей раннего периода болезни в сравнении с поздним, с учетом пола больных и наличия системных проявлений изучены недостаточно.

Цель исследования. Изучение клинических и лабораторно-инструментальных характеристик раннего и позднего периодов анкилозирующего спондилита для оптимизации диагностики в раннем периоде заболевания.

Задачи исследования:

1.Оценить частоту встречаемости и чувствительность диагностических критериев анкилозирующего спондилита (Mau W. et al.1997) на ранней стадии болезни.

2. Изучить ранние проявления и описать варианты дебюта заболевания.

3.Оценить кардиоваскулярный риск при АС, частоту встречаемости и взаимосвязи таких факторов риска как гиперхолестеринемия, микроальбуминурия и С- реактивный белок.

4. Изучить состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем у больных АС в различные периоды болезни на основе комплекса инструментальных методов обследования.

5. Изучить факторы, способствующие ранней инвалидизации больных АС.

Научная новизна работы. Впервые дана углубленная характеристика раннего периода АС на основе комплексного обследования больных АС с использованием клинических и современных лабораторно-инструментальных методов.

У больных АС изучены особенности преморбидного состояния, среди которых наиболее часто выявлялась чрезмерно интенсивная, однообразная длительная динамическая нагрузка на позвоночник (69,6%), перенесенные инфекции (24,4%) и травма позвоночника (12,7%).

Ретроспективный анализ начальных проявлений АС в течение первого года заболевания, позволил выделить: классический (46,3%), люмбоишиалгический (25,5%), суставной (11,6%) и сочетанный (16,1%) варианты дебюта заболевания.

При АС выявлены такие факторы кардиоваскулярного риска, как гиперхолестеринемия (36,7%), высокий уровень СРБ (43%) и микроальбуминурия (16,5%). У больных АС установлена прямая корреляционная связь СРБ с уровнем холестерина, триглицеридов, ЛПНП и обратная - между СРБ и ЛПВП.

Выделены предикторы наиболее тяжелого течения АС, приводящие к инвалидности в ранние сроки болезни(<1года): мужской пол, возраст до 30 лет, профессия, связанная с физическим трудом, наличие неблагоприятных факторов, предшествующих АС (травма позвоночника, предшествующие вирусные или бактериальные инфекции, неблагоприятные условия труда), острое начало процесса, системность поражения, высокая клинико-лабораторная активность, II степень функциональной недостаточности, классический вариант дебюта заболевания.

Практическая ценность работы. Выявлено, что позднее установление диагноза АС обусловлено как запоздалым обращением больных за медицинской помощью (37,5%), так и ошибочной трактовкой врачами симптомов заболевания (47,5%), что приводит к несвоевременности распознавания АС.

Предположить возможность АС в раннем периоде болезни помогает уточнение характера боли в спине, наличие предшествующих неблагоприятных факторов и отягощенной семейной предрасположенности к АС. В дебюте АС у мужчин в сравнении с лицами женского пола выявлена большая выраженность воспалительного процесса, острофазовых реакций, функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата, а также большая частота системных проявлений (p<0,05).

При диагностике и выработке тактики введения больных АС необходимо учитывать возможные системные проявления АС с изменением сердца, легких, отмечены нами у 35,4% и 21,1% больных соответственно.

Острое начало процесса, системность поражения, высокая клинико-лабораторная активность, II степень функциональной недостаточности, классический вариант дебюта заболевания, мужской пол, возраст до 30 лет, профессия, связанная с физическим трудом, наличие неблагоприятных факторов, предшествующих АС достоверно (р<0,05) связаны с тяжелым течением АС, приводящим к инвалидизации в течение 1 года заболевания.

В заключительной главе диссертации предложен алгоритм ранней диагностики АС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Несвоевременность диагностики раннего периода АС связана с поздним обращением больного за медицинской помощью (37,5%), неправильной трактовкой ранних симптомов заболевания и постановкой ошибочных диагнозов (47,5%) на поликлиническом этапе, а также с недостаточной информативностью классификационных критериев по Mau W. и соавт.(1997г.) на первом году болезни.

2. Клиническими вариантами дебюта АС являются: классический (46,3%), люмбоишиалгический (25,5%), суставной (11,6%) и сочетанный (16,1% ).

3. На ранней стадии АС характерны следующие кардиоваскулярные и бронхо-легочные нарушения: нарушение автоматизма синусового узла (28,3%), нарушение ритма и электрической проводимости сердца (31,5%), структурные изменения аорты и створок аортального клапана(35,4%), рестриктивная дыхательная недостаточность (21,1%).

4. В качестве факторов, способствующих ранней инвалидизации больных АС, выделены классический вариант дебюта болезни, острое начало, системность поражения, клинико-лабораторная активность, высокая степень функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета: кафедры пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета, кафедры факультетской терапии лечебного факультета им. акад. А.И. Нестерова, кафедры терапии Московского факультета, с участием врачей терапевтического, кардиологического, ревматологического отделений ГКБ № 4 г. Москвы. (Москва, май 2008г.).

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику ревматологического, терапевтических, кардиологических отделений ГКБ №4 и поликлиники. Основные положения диссертации были доложены на научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» (2007г.), используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета, в ходе практических занятий с ординаторами и интернами.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, 4 из них в центральной печати, 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя; иллюстрирована - 25 таблицами, 12 рисунками, 6 клиническими примерами. Список литературы включает 174 источников, из них 84 отечественных, 90 зарубежных.

Клиническая характеристика больных и методы исследования.

Работа основана на комплексном обследовании 86 больных (21% женщин, 79% мужчин) АС, диагноз установлен согласно модифицированным Нью- Йоркским критериям (1984г.). Возраст больных к началу наблюдения колебался от 16 до 60 лет (в среднем 35,78 ± 3 года).

Все больные, в зависимости от длительности заболевания, были разделены на 3 группы: I группу больных составили пациенты с АС продолжительностью заболевания менее 1 года (в среднем 2,2±0,5 месяцев или 0,18±0,04 лет), II группа- от 1,0 года до 3 лет (в среднем 2,1±0,5 лет) и III группа - с длительностью болезни более 3 лет (в среднем 5,79±1,83 лет).

Распределение больных по возрасту, полу, и длительности заболевания представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных АС по возрасту, полу и длительности заболевания

Группы больных	Общее число больных	Пол	Возраст (лет)
		жен.	муж.	16-29 лет	30-49 лет о	50 лет и более
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
I	22	25,6	8	9,3	14	16,3	22	25,6	-	-	-	-
II	16	18,6	10	11,6	6	7,0	6	7,0	10	11,6	-	-
III	48	58,8	-	-	48	55,8	1	1,2	40	46,5	7	8,1
Всего	86	100	18	20,9	68	79,1	29	33,7	50	58,1	7	8,1

Большинство пациентов составляли мужчины в возрасте от 30 до 49 лет, что подтверждает общеизвестные факты о большей распространенности заболевания среди мужчин. Длительность заболевания у большинства пациентов составляла более 4 лет (48%). Изучение начальных проявлений болезни проводилось при непосредственном наблюдении за состоянием больных и путем изучения анамнеза по документам ГКБ №4 и других медицинских учреждений. Оценивались сроки появления клинических признаков болезни, первичного обращения за медицинской помощью от начала заболевания и время установления диагноза .

Ретроспективно и проспективно оценивалась диагностическая чувствительность критериев Mau W. и соавт.(1997г.) в ранний период АС:

1. Генетический: наличие HLA-B27-1,5 балла

2. Клинические: - боль в позвоночнике воспалительного типа-1балл;

-боль в пояснице, иррадиирущая в ягодицы или по задней поверхности бедер - 1балл;

-боль в грудной клетке-1балл;

-периферический артрит или боль в пятках-1балл;

-передний увеит-1балл;

-снижение подвижности шейного или грудного отделов позвоночника в трех плоскостях-1балл;

3.Лабораторные:повышение СОЭ(в возрасте моложе 50лет:м>15мм/ч, ж>25мм/ч; старше 50лет:м>20мм/ч, ж>30мм/ч)-1балл;

4.Рентгенологические-1балл;

Сумма баллов больше 3,5 указывают на наличие раннего АС.

Клиническое обследование включало:

расспрос и осмотр больного по методике, общепринятой в терапевтической практике;

проводилось детальное исследование опорно-двигательного аппарата с оценкой местного статуса, используя функциональные пробы и позвоночные индексы: симптом Отто, Форестье, Томайера, Шобера, тесты Макарова, Кушелевского I,II,III, определение дыхательной экскурсии грудной клетки.

Для оценки активности и тяжести АС, в соответствии с консенсусом ASAS (Международной ассоциацией по изучении АС) использовался индекс ВАSDAI(Bath Ankylosinq Spondilitis Disease Activity), представляющий собой опросник из 6 вопросов, на которые пациент отвечает самостоятельно, используя 10-сантиметровую визуальную аналоговую шкалу(ВАШ). Использовался индекс BASFI (Bath Ankylosing Spondilitis Functional Index), состоящий из 10 аналоговых шкал, оценивающих повседневную активность. Боль в позвоночнике оценивалась по ВАШ (0-100мм), как среднее арифметическое из двух видов боли за последнюю неделю (ночная боль в позвоночнике и боль в дневное время). Суставной синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале - ВАШ боли, продолжительности утренней скованности (минуты, баллы), числу воспаленных суставов и энтезисов. Кроме этого оценивалась уровень острофазных реактантов, характеризующих степень клинико-лабораторной активности АС. Оценивалась степень функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата. (Нестеров А.И. и соавт.,1967).

Рентгенологическая стадия определялась при помощи BASRI (Bath Angylosing Spondylitis Radiology Index), стадия сакроилеита по Dali (0-4).

Всем больным проводились клиническое исследование крови, мочи, биохимических показателей, в том числе определение маркера HLA-B27.

Исследование функционального состояния сердечно- сосудистой системы проводилось по данным ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, Эхо-КГ; исследовался липидный спектр крови, оценивался кардиоваскулярный риск по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), проводился тест на микроальбуминурию при помощи «Micral-test». Регистрация ЭКГ проводилась на шестиканальном электрокардиографе Schiller Cardiovit -AT-5-2plus со скоростью регистрации 50 мм/сек. Холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось на аппарате Schiller с последующей компьютерной обработкой данных. Трансторакальное Эхо-КГ обследование проводилось на аппарате Schiller. Допплерограмма регистрировалась со скоростью 100мм/сек по стандартной методике в двухмерном секторном режиме регистрации. Больным с эпизодическими подъемами АД проводилось измерение АД в течение суток при помощи системы мониторирования BR-102 фирмы SCHILLER.

Исследование функционального состояния бронхо- легочной системы проводилась на аппарате Spirovit-SP10 c компьютерной обработкой данных. В процентах расчетной должной величины оценивались следующие показатели: ЖЕЛ%, ФЖЕЛ%, ОФВ-1,0%, индекс Тиффно - ОФВ 1,0/ЖЕЛ%, МОС75%, МОС50%, МОС25%, ПОС%.

Контрольная группа в количестве 30 человек отбиралась из числа практически здоровых лиц, проходивших диспансеризацию. Возраст обследуемых колебался от 18 до 45 лет. Количество мужчин и женщин в контрольной группе и основной группе было сопоставимо.

Cтатистическая обработка полученных результатов.

Клинические и лабораторно-инструментальные данные регистрировались согласно протоколу исследования и составили компьютерную базу данных.

Статистический анализ осуществлялся с использованием пакетов STATISTICA 6.0 и EXCEL 7.0. Проверка нормальности распределения проводилась методом Шапиро-Уилка. Описательная статистика количественных признаков приведена в виде М±м, где М-среднее выборочное, м - среднеквадратичное отклонение. При сравнении качественных признаков применялись таблицы сопряженности, где оценивались значения статистики Хи-квадрат (ч²), при ожидаемых числах в таблице сопряженности менее 5, использовался точный критерий Фишера.

При распределении, отличном от нормального, для сравнения средних групповых количественных признаков применялся непараметрический метод Манна-Уитни. Оценка наличия корреляционной связи проводилось с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия признавались статистически значимыми при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 5% (p <0,05).

анкилозирующий спондилит инвалидизация заболевание

Основные результаты исследования

1.Клинико-лабораторная характеристика раннего периода АС.

Была проведена оценка частоты встречаемости критериев Mau W. и соавт.(1997г.) у 38 больных АC с продолжительностью болезни менее 3 лет, из них I гр. составили 22 пациента с продолжительностью болезни до 1 года (в среднем 0,18±0,04лет) и II гр.-16 больных с длительностью болезни от 1года до 3 лет (в среднем 2,1 года±0,5лет). (табл.2). Из данных таблицы следует, что у больных АС с длительностью заболевания до года диагностические критерии Mau W. и соавт.(1997г.) обладают низкой информативностью. Чувствительность критериев на ранней стадии составила: до 1 месяца - 16,7%, до 3 месяцев - 27,3%, до 6 месяцев- 36,3%, до 12 месяцев - 47%.

Таблица 2. Частота встречаемости диагностических критериев Mau W. и соавт.(1997г.) у больных на ранней стадии АС.

Диагностические критерии Mau W. et al.1997	I гр. (0,18±0,04лет) n=22	II гр. (2,1±0,5лет) n=16	Р(I-II)
	Абс.	%	Абс.	%
1.Наличие иммунологического маркера HLA-B27	6	27,3	6	37,5	0,439
2. Боль в позвоночнике	10	45,5	13	81,3	0,204
3. Боль в пояснице	8	36,4	11	68,8	0,199
4. Боль в грудной клетке	4	18,2	4	25,0	0, 488
5. Периферический артрит или боль в пятках	10	45,5	8	50,0	0, 547
6. Передний увеит	1	4,5	3	18,8	0,234
7. Снижение подвижности в позвоночнике	3	13,6	6	37,5	0,169
8. Лабораторные данные	6	27,3	8	50,0	0,257
9. Рентгенологические признаки	6	27,3	9	56,3	0,192

*В связи с тем, что диагностические критерии встречались в различных сочетаниях, их суммарное выражение в табл.2,3 превышает 100%.

У больных II клинической группы частота встречаемости диагностических критериев Mau W. и соавт.(1997)была выше. Однако, статистически достоверных отличий между I и II группами по выявляемости изучаемых диагностических критериев обнаружено не было. Изучение частоты встречаемости диагностических критериев Mau W. и соавт.(1997г.) у больных обеих клинических групп с ранним АС суммарно выявило следующее (см. табл.3).

Таблица 3. Частота встречаемости диагностических критериев Mau W. и соавт.(1997г.) в раннем периоде АС

Диагностические критерии Mau W. et al.1997	Выявляемость диагностических критериев АС в раннем периоде болезни (n=32)
	Абс.	%
1.Наличие иммуногенетического маркера HLA-B27	12	37,5
2. Боль в позвоночнике	23	71,9
3. Боль в пояснице	19	59,4
4. Боль в грудной клетке	8	25,0
5. Периферический артрит или боль в пятках	18	56,3
6. .Передний увеит	4	12,5
7. Снижение подвижности в позвоночнике	9	28,1
8. Лабораторные данные	14	43,8
9. Рентгенологические признаки	15	46,9

Сходство в распределении последовательности и отсутствие достоверных отличий выявляемых критериев позволяют рассматривать 2 периода болезни (до 1 года и от 1 до 3 лет) в качестве единого раннего периода болезни. Последовательное распределение частоты встречаемости критериев Mau W. et al. свидетельствует, что боль в позвоночнике, в том числе в нижней части спины, являются не только самым частым проявлением в раннем периоде АС, но и отмечается чаще (р<0,05), чем снижение подвижности в позвоночнике, боль в грудной клетке и передний увеит (рис.1). Полученные данные указывают на малоинформативность классификационных критериев Mau W. et al.с целью распознавания раннего периода АС. Тем более, что такие наиболее часто встречающиеся признаки, как боль в позвоночнике, в том числе в нижней части спины и артрит наблюдаются при весьма широком круге ревматических заболеваний. Скорее всего, именно, этим можно объяснить и позднее установление диагноза АС у обследованных больных, составившее в раннем периоде заболевания лишь 37,5% от общего числа больных. Диагноз устанавливался в среднем лишь через 3,98±1,5 года от начала заболевания, что связано как с поздним обращением за медицинской помощью(37,5%), так и с неправильной трактовкой ранних симптомов заболевания, что приводило к постановке ошибочного диагноза(47,5%). Среди обследованных нами 86 больных АС при первичном обращении в поликлинику 38 больным выставлялся ошибочный диагноз остеохондроза позвоночника (68,4%), артрита неуточненной этиологии (18,4%) или костно-деструктивных заболеваний (13,2%).

Размещено на http://www.allbest.ru/

*р<0,05

Рис.1 Последовательное распределение частоты встречаемости диагностических критериев (1-9) раннего периода АС по Mau W. et al.(1997)

*-достоверное (р<0,05) отличие частоты встречаемости критерия 2 от встречаемости критериев 7,4,6.

Обозначение диагностических критериев(1-9): 1-присутствие HLA-B27 5-артрит или боль в пятках; 2-боль в позвоночнике 6-передний увеит; 3-боль в пояснице 7-снижение подвижности позвоночника; 4-боль в грудной клетке 8-лабораторные данные; 9-рентгенологические признаки

2.Особенности преморбидного состояния и варианты дебюта АС.

При изучении анамнеза больных обращалось внимание на выявление факторов, предшествовавших развитию заболевания. Такими факторами оказались: неблагоприятные условия труда (поднятие и перенос тяжестей, физическая перегрузка, однообразная физическая работа, длительная динамическая нагрузка на позвоночник и др.) в 69,6% случаев; перенесенные раннее инфекции (вирусные, кишечные, урогенитальные) в 24,4% случаев; травма позвоночника (за 12 месяцев до появления первых клинических признаков АС) в 12,7% случаев; переохлаждение в 10,5% случаев; отягощенная наследственность по ревматических заболеваниям в 8,1% случаев; стресс в 4,6% случаев; инсоляция в 2,5%случаев; сочетание различных факторов в 35% случаев; отсутствие видимых причин в 9,3% случаев.

Более чем у четверти больных АС в анамнезе отмечалось сочетание травмы позвоночника и тяжелого физического труда. Почти у пятой части больных в качестве предшествующих факторов отмечена перенесенная раннее инфекция вирусная, либо бактериальная с длительным субфебрилитетом.

Стойким клиническим признакам АС предшествовало появление таких ранних симптомов, как люмбоишиалгии (32%), артралгии (21%), ощущение скованности и боли в мышцах (7,5%), слабость, общее недомогание (15 %), снижение аппетита (5%). Такие симптомы как снижение аппетита, общая слабость, недомогание, являясь неспецифическими, могут свидетельствовать о системном характере начала заболевания. 59% больных испытывали боли воспалительного характера, которые могли сопровождаться небольшой лихорадкой. В 32% случаев боли локализовались в поясничном отделе позвоночника, иррадиировали по задней поверхности бедра, сопровождались расстройством чувствительности. 19% больных испытывали боли в суставах в течение длительного времени.

Ретроспективный анализ начальных проявлений АС в течение первого года заболевания, позволил выделить следующие варианты дебюта заболевания:

1.Классический вариант, встречавшийся в 46,3 % случаев, характеризовался типичным поражением позвоночника уже в самом начале заболевания: наличием продолжительной боли воспалительного генеза в позвоночнике, главным образом, в пояснично-крестцовом его отделе, снижением подвижности в сагиттальной и фронтальной плоскостях, длительной утренней скованностью позвоночника, приводящей к выраженной функциональной недостаточности. Чаще этот вариант наблюдался у молодых мужчин, занятых физическим трудом и испытывающих продолжительные боли с локализацией в нижней части спины.

2. Люмбоишиалгический вариант болезни, встречавшийся в 25,5 % случаев, характеризовался болью, локализующуюся в поясничном отделе позвоночника с иррадиацией по задней поверхности бедра, которая распространяется ниже уровня коленного сустава. Боль усиливается при движении, сопровождающихся симптомами радикулопатий.

3. Суставной вариант, встречавшийся в 11,6 % случаев, проявлялся болями в периферических суставах, чаще тазобедренных и коленных.

4. Сочетанный вариант, встречавшийся в 16,1% случаев, проявлялся сочетанием суставного варианта либо с классическим, либо с люмбоишиалгическим вариантом дебюта болезни.

Все вышеперечисленные варианты дебюта следует учитывать в диагностики раннего периода АС. Наибольшие сложности для диагностики представляют люмбоишиалгический, суставной и сочетанный варианты АС.

Основные клинические показатели АС при различных вариантах дебюта АС приведены в таблице 4.

Таблица 4. Основные показатели активности АС при различных вариантах дебюта заболевания

	Варианты дебюта АС	Р I-II	Р II-III	Р I-III
Показатели	I(n=40)	II(n=22)	III(n=10)
BASFI,мм	43±14	38±17	21±5	р>0,05	р>0,05	р>0,05
BASDAI,мм	61±16	53±15	38±11	р>0,05	р>0,05	р>0,05
ВАШ, мм	60±9	49±11	10±6	р>0,05	р<0,05	р<0,05
Скованность, мин.	133,3±2,5	50,5±3,5	19,5±5,8	р<0,05	р>0,05	р<0,05
Количество суставов	1,7±1,4	1,5±0,8	9,1±5,0	р>0,05	р<0,05	р<0,05
энтезиты	2,3±1,5	3,2±1,8	8,2±3,4	р>0,05	р<0,05	р<0,05

* I-классический; II- люмбоишиалгический; III- суставной

Сравнительная клиническая характеристика раннего периода АС у женщин и мужчин представлена в таблице 5.

Таблица 5. Клиническая характеристика раннего периода АС у женщин и мужчин.

Показатель	Женщины (n=18)(I) Абс.	Мужчины (n=20)(II) Абс.	Р 1 I-II	Р 2 II-I
Клинические формы: -поражение только позвоночника -с вовлечение суставов	2 16	12 2	0,001 0,001	0,002 0,002
Наличие висцеральных проявлений	-	9	0,001	0,001
Степень активности: I II III	12 6 -	1 16 3	0,001 0,001 0,216	0,001 0,001 0,216
ФН: I II	16 2	4 16	0,001 0,001	0,001 0,001

Р1-односторонний вариант точного критерия Фишера; Р2-двусторонний вариант точного критерия Фишера.

3. Изменения функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Во избежание влияния ассоциируемых с пожилым возрастом патологических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы в дальнейший анализ были включены 79 больных в возрасте до 49 лет. Боли в сердце выявлялись у 13,2% больных АС при длительности заболевания до 3 лет и у 46,3% больных при продолжительности болезни более 3 лет. Они проявлялись либо в виде длительной ноющей боли без четкой связи с физическим усилением или в виде кратковременных эпизодов покалывающих болей в области верхушки сердца возникающих при стрессовых ситуациях. Боли не купировались нитроглицерином и расценивались нами как кардиалгии, что подтверждалось отсутствием признаков ишемии миокарда по данным ХМ ЭКГ и ВЭМ. Ощущение перебоев в деятельности сердца и сердцебиения наблюдались в 36,8% случаев при длительности заболевания до 3 лет и в 84,2% случаев при длительности болезни более 3лет.

В связи с тем, что в последнее время уделяется большое внимание развитию и прогрессированию атеросклероза у ревматологических больных (Насонов Е.Л.,2005, Клюквина Н.Г.,2005 и др.) было проведено изучение липидного профиля и его взаимосвязей с уровнем СРБ.(табл.6)

Таблица 6. Показатели уровня липидов в зависимости от значения СРБ у больных АС

Липиды	Группы больных	Р I-II
	СРБ?8мг/л (I)(n=45)	СРБ>8мг/л (II)(n=34)
Холестерин, ммоль/л	4,08±0,15	5,94±1,01	р>0,05
Триглицериды,ммоль/л	1,93±0,06	3,8±0,07	р<0,05
ЛПНП, ммоль/л	1,31±0,03	3,12±0,04	р<0,05
ЛПВП, ммоль/л	1,34±0,12	0,98±0,11	р<0,05

Данная таблица иллюстрирует, что чем больше значение СРБ, тем выше уровень холестерина, триглицеридов и ЛПНП, тем ниже уровень ЛПВП (р<0,05).

Выявлена прямая корреляционная связь между уровнями холестерина и СРБ, ранговый коэффициент корреляции (Rs) имеет положительные значения и равен 16,890; между триглицеридами и СРБ (Rs=8,751); между ЛПНП и СРБ (Rs=9,339). Обнаружена обратная корреляционная зависимость между СРБ и ЛПВП (Rs=-5,616), что статистически достоверно(р<0,05 при Rs=1,991). Анализируя вышеуказанное, можно сделать вывод о том что, чем выше значение СРБ, тем более выражены нарушения липидного обмена, что предположительно повышает риск последующего развития атеросклероза у больных АС, который по шкале SCORE составил менее 5%. Всем 79 больным АС был проведен тест на наличие микроальбуминурии.(таблица 7). В раннем периоде заболевания (до 3лет) тест был отрицательным у всех больных. При длительности заболевания свыше 3 лет микроальбуминурия была обнаружена у 13 (16,5%) больных.

Таблица 7. Показатели липидного обмена с учетом наличия или отсутствия микроальбуминурии у больных АС

Показатели липидного профиля	Группы больных	Р I-II
	Наличие микроальбуминурии(n=13) (I)	Отсутствие микроальбуминурии (n=66) (II)
Холестерин,ммоль/л	6,6±0,14	4,2±0,09	р<0,05
ТГ, ммоль/л	2,9±0,08	1,8±0,12	р<0,05
ЛПНП, ммоль/л	2,89±0,21	3,2±0,16	р>0,05
ЛПВП, ммоль/л	0,86±0,04	0,9±0,02	р>0,05

Микроальбуминурия ассоциировалась (р<0,05) с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией, что подтверждает диагностическую значимость теста как предиктора кардио- васкулярных изменений у больных АС.

Анализ функции автоматизма синусового узла по данным холтеровского мониторирования в различные периоды АС выявил: в раннем периоде болезни наличие синусовой тахикардии (10,5%), синусовой брадикадии (10,5%), синусовой аритмии и миграции водителя ритма (7,3%); в позднем периоде в 19,5%, 14,9% и 7,9% случаев соответственно. Приведенные данные показывают, что автоматизм синусового узла нарушается в самом начале АС, несущественно нарастая по частоте в позднем периоде болезни (р>0,05). Количество случаев нарушений ритма и проводимости при АС прогрессирует по мере увеличения продолжительности болезни. Нарушения проводимости отмечены у 18,4% больных в раннем периоде АС и 46,3% в позднем. В раннем периоде заболевания преобладали лица с наджелудочковой экстрасистолией (10,5%). Синусовую тахикардию имели 10,5% больных, синусовую аритмию с миграцией водители ритма 7,9% больных, а при заболевания < 3 лет - 19,5% и 14,9% соответственно. При длительном течении АС и высокой активности (BASDAI>4cм) у 6% больных отмечены прогностически неблагоприятные желудочковые экстрасистолы: парные, групповые, ранние «типа R на Т». Оценка систолической функции ЛЖ больных АС по данным Эхо-КГ представлена в табл.8.

Таблица 8. Средние значения показателей Эхо-КГ у больных АС в разные периоды заболевания и лиц контрольной группы (М±м)

Показатели Эхо-КГ	Группы больных	Р I-II	Р II-III
	I	II	III
	Длительность заболевания <3 лет (n=38)	Длительность заболевания >3лет(n =41)	Контрольная Группа (n=30)
Диаметр ЛП, см	3,14±0,22	3,94±0,50	2,86±0,42	р>0,05	р<0,05
КДР ЛЖ, см	4,94±0,49	5,31±0,52	4,64±0,26	р>0,05	р>0,05
КСР ЛЖ, см	3,28±0,42	3,34±0,42	3,13±0,33	р>0,05	р>0,05
ТМЖП, см	0,86±0,22	0,96±0,25	0,84±0,17	р>0,05	р>0,05
ТЗСЛЖ, см	0,89±0,13	0,91±0,15	0,82±0,11	р>0,05	р>0,05
КДО ЛЖ, мл	145,98±2,9	196,04±15,06	115,20±2,02	р>0,05	р<0,05
КСО ЛЖ, мл	41,77±0,66	54,32±13,15	39,67±9,67	р>0,05	р>0,05
ФВ, %	68,56±5,50	66,31±6,61	66,47±5,40	р>0,05	р>0,05
УО, мл	81,58±2,12	90,05±2,19	75,57±1,20	р>0,05	р>0,05
ММЛЖ, г	205,3±3,3	257,52±9,6	201,15±18,8	р>0,05	р<0,05
Индекс ММЛЖ, г/м2	128,3±4,4	145,5±4,5	125,7±8,7	р>0,05	р<0,05

В ранний период болезни показатели Эхо-КГ достоверно не отличались от показателей контрольной группы. В позднем периоде болезни отмечено достоверное (р<0,05) увеличение диаметра ЛП при отсутствии выраженной митральной регургитации, увеличение КДО ЛЖ, индекса ММЛЖ при нормальных показателях ФВ.

Средние значения показателей диастолического наполнения ЛЖ у больных АС и лиц контрольной группы приведены в табл.9.

Таблица 9. Средние значения показателей диастолического наполнения левого желудочка у больных АС и лиц контрольной группы (М±м)

Показатели диастолического наполнения ЛЖ	Группы больных	Р I-II	Р II-III
	I	II	III
	Длительность заболевания <3лет (n=38)	Длительность заболевания >3лет (n=41)	Контроль (n=30)
Пик Е(см/с)	0,63±0,46	0,46±0,01	0,65±0,16	р>0,05	р>0,05
ПикА(см/с)	0,39±0,02	0,61±0,09	0,36±0,12	р>0,05	р>0,05
ПикЕ/пикА	1,62±0,42	1,02±0,03	1,82±0,51	р>0,05	р<0,05
DT,мсек	212,23±1,48	225,97±2,77	178,80±5,95	р>0,05	р<0,05
BИВР, мсек	101,24±5,12	112,42±1,68	62,07±12,49	р>0,05	р<0,05

На ранних этапах заболевания признаков диастолической дисфункции (ДДФ) левого желудочка не было. При длительности АС > 3 лет отмечено снижение пиковой скорости раннего наполнения левого желудочка (пик Е); увеличение пиковой скорости волны А (пик А). Статистически достоверно (р<0,05) уменьшается отношение пиковых скоростей диастолических фаз (пик Е/пик А), увеличивается время кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT) и время изоволюметрического расслабления ЛЖ (ВИВР). Результаты изучения влияния активности воспалительного процесса и рентгенологической стадии на показатели ДДФ представлены в табл.10. Из таблицы следует, что признаки замедления диастолического расслабления и наполнения ЛЖ достаточно чаще наблюдаются у больных с высокой активностью АС и на поздних рентгенологических стадиях заболевания (р<0,05). Таким образом, выявленные у 22,5% больных АС Эхо-КГ изменения внутрисердечной гемодинамики в соответствии с ультразвуковыми диагностическими нормативами, изложенными в Российских национальных рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН(Москва,2007,второй пересмотр),могут трактоваться как проявление I стадии диастолической дисфункции сердца.

Таблица 10. Показатели диастолического наполнения ЛЖ в зависимости от активности и рентгенологической стадии заболевания.

ДДФ ЛЖ	Активность АС	Рентгенологическая стадия АС
	низкая	высокая	I	II	III-IV
Пик Е, см/с	0,63±0,16	0,51±0,03	0,61±0,12	0,53±0,13	0,46±0,01
Пик А, см/с	0,38±0,01	0,71±0,20	0,48±0,10	0,61±0,05	0,70±0,04
Пик Е/пик А	1,83±0,53	1,01±0,37*	1,78±0,16	1,04±0,06	**0,98±0,10
DT,мсек	202,34±4,11	235,76±3,78*	213,61±6,51	227,62±7,13	**240,07±9,59
ВИВР,мс	101,11±11,2	131,19±9,4*	102,42±10,1	128,31±10,7	**138,12±12,1

*-достоверное (р<0,05)отличие показателей ДДФ ЛЖ у больных с высокой активностью от больных с низкой активностью АС; **-достоверное (р<0,05)отличие показателей ДДФ ЛЖ у больных с III-IV рентгенологической стадии от больных с I рентгенологической стадией АС

Обнаруженные признаки диастолической дисфункции в сочетании с увеличением ЛП, КДО ЛЖ, ММЛЖ при достаточно высокой ФВ, УО, скорее всего, могут быть обусловлены замедлением и неоднородностью диастолического расслабления и снижением растяжимости мышечной стенки ЛЖ.

Эхо-КГ изучение структурных особенностей аорты и аортальных клапанов показала, что наиболее часто у больных АС уже в ранний период встречалось изменение аортальных створок(28,9%) и аорты(15,8%) в виде повышения их эхогенности. В единичных случаях наблюдались расширение восходящего отдела аорты, пролапс аортального клапана и аортальная регургитация. В позднем периоде АС, особенно у лиц мужского пола, молодого возраста с высокой активностью болезни, структурные изменения аортальных створок (68,3%), корня аорты (51,2%) и расширение аорты (48,8%) обнаруживались статистически достоверно чаще (р<0,05), чем у пациентов в раннем периоде АС. По мере увеличения продолжительности болезни возрастало и число лиц с аортальной регургитацией (с 5,3% случаев в раннем периоде АС, до 14,6% случаев в позднем периоде).

4. Изменения функционального состояния бронхо-легочной системы.

В раннем периоде при условии наличия провоцирующих факторов (травмы позвоночника, неблагоприятных условий труда, профессиональные вредности, отягощенная наследственность) диагностируется рестриктивный тип нарушения дыхания. Отмечено что, с течением времени нарушения от легкой степени выраженности дыхательной недостаточности нарастают до умеренной, в некоторых случаях выраженной. Достоверные снижение величины ЖЭЛ, ФЖЭЛ и ОФВ1 по сравнению с группой контроля (р<0,05)при отсутствии снижения ИТ обнаружены у лиц в позднем периоде болезни (табл.11), характеризуя т.н. «каркасный»вариант рестриктивного типа дыхательной недостаточности, обусловленный ограничением податливости грудной клетки из-за поражения межпозвоночных и реберно-позвоночных суставов при АС.

Таблица 11. Показатели спирометрии в различные периоды АС по сравнению с контрольной группой.

Показатели спирометрии	Группы больных	Р I-III	Р II-III
	I	II	III
	Ранний период АС(n=38)	Поздний период АС(n=41)	Контрольная группа (n=30)
ЖЕЛ,%	74,8±1,65	51,6±1,65	85,1±4,52	р>0,05	р<0,05
ФЖЕЛ,%	76,6±2,28	69,3±2,25	89,4±2,35	р>0,05	р<0,05
ОФВ1,%	60,4±1,24	57,5±2,28	70,0±4,77	р>0,05	р<0,05
ИТ,%	78,6±2,08	80,1±1,63	78,7±2,91	р>0,05	р>0,05
ПОС,л/сек., %	84,3±2,79	82,2±2,28	65,7±2,03	р>0,05	р>0,05
МОС25,л/сек.,%	86,6±1,58	70,8±2,10	61,4±2,55	р>0,05	р>0,05
MОС50,л/сек.,%	74,8±2,91	62,8±1,58	60,8±3,07	р>0,05	р>0,05
MОС75,л/сек.,%	60,7±2,26	54,8±1,98	66,8±2,22	р>0,05	р>0,05

Ретроспективное изучение преморбидных особенностей больных АС показало, что появлению признаков рестриктивного типа нарушений дыхания в раннем периоде болезни способствуют такие факторы как неблагоприятные условия труда, профессиональные вредности, травмы позвоночника и отягощенная наследственность. При наличии этих факторов величины ЖЭЛ, ФЖЭЛ, ОФВ1 проявляют тенденцию к снижению не только по сравнению с контрольной группой практически здоровых лиц, но и по сравнению со средними показателями функции внешнего дыхания всей группы больных, обследованных в раннем периоде АС. Так у лиц с неблагоприятными условиями труда величины ЖЭЛ, ФЖЭЛ, ОФВ1, оказались(хотя и статистически недостоверны) сниженными (ЖЕЛ -71,2±1,7%,ФЖЕЛ-78,0±2,1%,ОФВ1-64,3±1,2%), у лиц с травмой позвоночника (ЖЕЛ-72,6±2,1%, ФЖЕЛ-73,4±2,6%, ОФВ1-67,9±2,7%), а у курильщиков (ЖЕЛ-73,1±4,5%,ФЖЕЛ-75,1±4,8%,ОФВ1-70,5±5,0%).

Объемные скорости потока воздух (ПОС, МОС25, МОС50, МОС75),также как и величины ИТ существенно не изменялись, что связано с отсутствием выраженной бронхообструкции при АС.

5. Факторы инвалидизации больных.

В течение проспективного наблюдения установлено, что 54 пациентам (62,7%) за 6 лет была присвоена различная степень инвалидности (табл.12). Из них 40 человек (72,2%) получили II и III группы инвалидности в сроки более чем через 3 года от начала заболевания. 14 человек (25,9 %) стали нетрудоспособными при продолжительности АС до 3 лет.

Получение инвалидности в сроки после 3х лет от начала болезни связано с медленно, но неуклонно прогрессирующим течением заболевания, длительным протеканием заболевания под масками других болезней, существенно затруднявшими своевременность диагностики, а в сроки до 3лет - с высокой активностью АС и острым началом заболевания. Из 14 больных, получивших инвалидность при продолжительности заболевания до 3 лет, 9 человек имели III группу, а 5 человек- II группу инвалидности. У 11 больных (20,4 %) стойкое нарушение трудоспособности было выявлено уже в течение первого года болезни, из них 5 человек имели II, 6 чел.- III группу инвалидности.

Таблица 12. Сравнительная характеристика больных АС с последующей утратой трудоспособности и без таковой

Клиническая характеристика	Время установления инвалидности
	< 12 мес. (n=11)	12-36 мес. (n=3)	>36 мес. (n=40)
	абс	%	абс	%	абс	%
Начало	Острое	8	72,7	2	66,6	22	55
	Первично-хроническое	3	27,3	1	1,2	18	20,9
Сист.ююю	Есть	7	63,6	-	-	32	37,2
	Нет	4	36,3	3	3,5	8	9,3
Дебют	Классический	9	81,8	2	2,3	26	44,2
	Люмбоишиалгический	-	-	-	-	7	8,1
	Суставной	2	18,1	1	1,2	7	8,1
Активность	I	-	-	-	-	17	19,8
	II	8	72,7	3	3,5	23	26,7
	III	3	27,3	-	-	-	-
НФ	I	2	18,1	1	1,7	11	12,8
	II	9	81,8	2	2,3	29	33,8
R-стадия АС	I	11	100	3	3,5	6	7,0
	II	-	-	-	-	4	4,7
	III	-	-	-	-	8	9,3
	IV	-	-	-	-	-	-

Особое внимание было привлечено к изучению факторов, способствующих ранней инвалидизации больных АС. Выявлено, что ими оказались: мужской пол (85,7 %); возраст инвалидов не превышал 30 лет, профессия, связанная с тяжелым физическим трудом (строитель, разнорабочий и др.) (64,3 %); наличие в анамнезе неблагоприятных факторов, предшествовавших АС (травма позвоночника, инфекции и др.) (25,0 %), а также острое начало процесса (72,7%), классический вариант дебюта заболевания (81,8%), наличие внесуставных проявлений (63,6%), высокая степень функциональной недостаточности (81,8%), при высокой клинико-лабораторной активности (BASDAI>4, СОЭ>30мм/ч, ВАШ боли >70мм) и I стадии рентгенологических изменений осевого скелета.

Исходя из результатов динамического наблюдения за больными АС предлагается следующий алгоритм диагностики раннего периода болезни (рис.2).

Алгоритм диагностики раннего периода болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

Выводы

1. Исследование частоты встречаемости и чувствительности диагностических критериев АС (Mau W. et al.(1997)) показало недостаточную их надежность на ранней стадии болезни. Так, в сроки до 3 месяцев чувствительность составила 27,3%, до 6 месяцев-36,3%, до 12 месяцев-47%.

2. В течение первого года заболевания выявлены такие варианты дебюта АС как классический (46,3%), люмбоишиалгический (25,5 %), суставной (11,6 %) и сочетанный (16,1 %).

3. Кардиоваскулярный риск по шкале SCORE при АС составляет менее 5% . Частота встречаемости традиционных факторов риска у обследуемых больных составляла: дислипидемии 36,7 %, среди нетрадиционных - в частности, микроальбуминурии 16,5 % , С- реактивного белка 43 %.

4.Поражение сердечно- сосудистой системы отмечено у 35,4 % больных АС. В позднем периоде болезни (>3 лет) по сравнению с ранним достоверно увеличивается число пациентов с нарушением ритма и проводимости (р<0,05). Появление неблагоприятных желудочковых экстрасистол ассоциировано с высокой степенью активности процесса. При Эхо-КГ исследовании у 22,5 % больных выявлены Эхо-КГ признаки бессимптомной систолической дисфункции ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ (р<0,05) была ассоциирована с высокой активностью процесса (BASDAI >4) и III- IV рентгенологической стадией поражения позвоночника(р<0,05). Поражение аорты отмечено у 35,4 % больных АС, в том числе у 28,9 % в раннем периоде.

5. Рестриктивный тип дыхательной недосточности выявлен у 21,1 % больных АС, что достоверно чаще отмечается в развернутой стадии болезни и сопровождается достоверным снижением (р<0,05) показателей ЖЭЛ, ФЖЭЛ, ОФВ1.

6. Ранняя инвалидизация больных АС ассоциировалось с такими факторами как: мужской пол, возраст до 30 лет, профессия, связанная с физическим трудом (64,3%), наличие провоцирующих состояний, предшествующих АС (25 %), классический вариант дебюта заболевания (81,8%), системность поражения (63,6%), высокая степень функциональной недостаточности (81,8%) и клинико-лабораторная активность (BASDAI>4,СОЭ>30мм/час, ВАШ боли>70мм).

Практические рекомендации:

1. При наличии болей в спине «воспалительного характера » у молодых пациентов необходимо исключить АС, в том числе с учетом неблагоприятных факторов, ассоциированных с его развитием (травма, инфекции и др.).

2. В дебюте АС у мужчин в сравнении с лицами женского пола выявлена большая выраженность воспалительного процесса, острофазовых реакций, функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата, а также большая частота системных проявлений (Р<0,05).

3.При оценке состояния больных с АС, в том числе на ранней стадии болезни, следует учитывать возможность системных проявлений, в частности, со стороны сердечно- сосудистой и бронхо- легочной систем, которые составляют 35,4 %, 21,1 % соответственно.

4.При оценке трудоспособности необходимо учитывать такие предикторы неблагоприятного прогноза болезни, как высокая степень функциональной недосточности, клинико-лабораторная активность, классический вариант дебюта болезни.

5.С целью оптимизации распознавания болезни предложен алгоритм ранней диагностики АС.

Список трудов, опубликованных по теме диссертации

1. К.А. Лыткина, Н.Ю. Воеводина, Л.Н. Воронцова, В.В. Цурко. Ретроспективный анализ структуры больных с серонегативными спондилоатропатиями за 2000-2002гг. на примере ревматологического отделения.// Материалы V научно-практической конференции «Проблемы стандартизации в здравоохранении». Москва.2003г. стр.147

2. Л.Н. Воронцова. Особенности раннего анкилозирующего спондилита.// Материалы VI научно-практической конференции по ревматологии Петрозаводск.2006г. стр.123

3. Л.Н. Воронцова, Н.А. Шостак, А.С. Мелентьев. Клиническая характеристика раннего анкилозирующего спондилита.// «Вестник РГМУ» №5(58).- 2007 г. С. 5-7;

4. Л.Н. Воронцова. Особенности раннего анкилозирующего спондилита с учетом поражения сердечно-сосудистой системы.// «Вестник МВД» №6.-2007г. С.14;

5. Л.Н. Воронцова, Н.А. Садовникова, Н.А. Шостак, А.С. Мелентьев. Особенности раннего анкилозирующего спондилита с учетом поражения дыхательной системы.// «Вестник РГМУ» №4(57).- 2007 г.С. 10-14;

6. Л.Н. Воронцова, А.А. Вершинин, Н.А. Шостак, А.С. Мелентьев. Поражение сердечно-сосудистой системы на разных стадиях анкилозирующего спондилита.// «Вестник МВД» №7.-2007г. С.24;

Размещено на Allbest.ru