Введение в медицинскую генетику

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ»

( НИУ « БелГУ» )

МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

КАФЕДРА МЕДИКОБИОЛОГИЧЕСКИХ ДИСЦИПЛИН

Реферат на тему:

«Введение в медицинскую генетику»

Выполнила Студентка IV курса

Группы 03011407

Марочкина Елена Олеговна

Проверила Ст.пр.

Хатамова Халида Авлиякуловна

Белгород 20172018



План

1. Медицинская генетика: цели, задачи, составляющие

2. Место медицинской генетики в системе медицинских знаний, её взаимосвязь с другими клиническими и медикопрофилактическими дисциплинами

3. Роль отечественных и зарубежных ученых в развитии медицинской генетики

4. Современные представления о геноме человека, его изучение

5. Принципы структурно-функциональной организации наследственного материала в клетках человека

6. Изменчивость наследственных признаков как основа патологии

7. Роль мутаций в формировании наследственных заболеваний человека

8. Наследственные факторы и средовые воздействия в генезе патологии человека

9. Наследственность и патогенез

10. Взаимосвязь наследственных факторов с клинической картиной болезни и исходами заболевания

11. Классификации наследственных болезней человека

12. Генетические основы гомеостаза

Использованная литература



1. Медицинская генетика: цели, предмет, объект, задачи, составляющие

медицинский генетика наследственный мутация

Генетика наука об изменчивости и наследственности. В более узком смысле генетика наука о закономерностях передачи и реализации наследственных признаков.

Медицинская генетика раздел генетики человека, посвященный изучению роли наследственных факторов в патологии человека на всех основных уровнях организации жизни -- от популяционного до молекулярно-генетического.

Предмет: все формы проявления наследственных патологий человека.

Объект исследования: человек.

Цель: изучение роли генетических составляющих в этиологии и патогенезе различных заболеваний человека и обеспечение здоровья не только настоящего, но и будущих поколений.

Задачи:

1) Изучение наследственной изменчивости, т.е. геномный, хромосомных и генных мутаций и их роли в возникновении заболеваний человека

2) Изучение этиологии и патогенеза наследственных заболеваний

3) Изучение особенностей клинического проявления наследственного заболевания: симптоматика, синдромология, характер течения заболевания, сопутствующая патология.

4) диагностика наследственных заболеваний, анализ их распространенности в различных популяциях и этнических группах, медико-генетическое консультирование семей больных, профилактика наследственных заболеваний на базе пренатальной (дородовой) диагностики

5) выявление генетических факторов риска мультифакториальных заболеваний.

6) Разработка способов лечебной коррекции наследственной патологии.

7) Разработка мероприятий по профилактике проявления наследственных заболеваний у человека.

Медицинская генетика развивается по четырем основным направлениям:

1) Поиск и описание новых форм наследственных заболеваний, изучение причин и условий их возникновения на организменном, биохимическом и молекулярно-генетическом уровнях.

2) Профилактика наследственной и врожденной патологии на базе медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики.

3) Определение генетических факторов риска широко распространенных социально значимых заболеваний или болезней среднего возраста и разработка методов предупреждения их развития.

4) Разработка методов симптоматической коррекции и этиопатогенетического лечения наследственных болезней.

Основные разделы генетики

Классическая (Менделевская) генетика изучает законы передачи генов.

Цитогенетика изучает особенности строения хромосом и его связь с наследственностью.

Молекулярная генетика изучает изменения наследственных молекул (ДНК и РНК) на молекулярном уровне. Биохимическая генетика изучает реализацию наследственной информации ("путь от гена к признаку") на молекулярном уровне. Ту же проблему на уровне организма изучает генетика развития.

Популяционная генетика изучает изменения частот аллелей в популяциях и влияющие на это факторы.



2. Место медицинской генетики в системе медицинских знаний, её взаимосвязь с другими клиническими и медикопрофилактическими дисциплинами. Взаимосвязи генетики с другими науками

Генетика тесно взаимосвязана практически со всеми другими разделами биологии.

С цитологией использование цитологических методов при изучении хромосом.

С биохимией использование методов биохимии в молекулярной и биохимической генетике; использование результатов генетики (последствия мутаций и т.д.) для объяснения биохимических процессов. С комплексом наук, изучающих организменный уровень (физиология, морфология, эмбриология и др.) использование генетических данных для объяснения формирования и передачи наследственных признаков

С теорией эволюции использование данных популяционной генетики для объяснения процессов микроэволюции, данных генетики развития для объяснения появления новых признаков таксонов в ходе макроэволюции. Кроме биологии, генетика также связана и с другими науками.

С математикой и информатикой (передача наследственной информации, моделирование, расшифровка генома)

С философией (генетика предоставила убедительные доказательства в пользу эволюции живого, например) С психологией (влияние наследственности на психические признаки) С историей и археологией (например, изучение процесса расселения людей по земле, определение видовой и расовой принадлежности ископаемых остатков и пр.)

С медициной (наследственные заболевания и наследственная предрасположенность к другим болезням)



3. Роль отечественных и зарубежных ученых в развитии медицинской генетики

Этапы развития генетики.

I 19001910

II 19101920

III 19201940

IV 19401953

V 1953present

Еще в 1875 г. Гертвиг обратил внимание на то, что при оплодотворении яиц морского ежа происходит слияние двух ядер - ядра спермия и ядра яйцеклетки.

В 1902 г. Бовери продемонстрировал важную роль ядра в регуляции развития признаков организма, а в 1882 г. Флеминг описал поведение хромосом во время митоза.

В 190103 гг. голландец де Фриз ввел термин “мутации”.

В 1906 г. В.Бетсон предложил термин генетика (от geneticos - относящийся к рождению, происхождению). В 1908 г. Г. Харди и В. Вайнберг сформулировали закон распределения генов в популяциях.

В 1908 Г. НильсонЭле открыл явление полимерии.

В 1909 г. В. Иогансен предложил термин “ген”, “генотип”, “фенотип”.

В 1909 г. А. Гаррод установил, что болезнь алкаптонурия является наследственным заболеванием, связанным с нарушением метаболизма, что явилось основой зарождения биохимической генетики.

Одной из самых важных вех в развитии генетики стали экспериментальные работы Т. Моргана (1911 1914 гг.) и его сотрудников (А. Стертеван, К. Бриджис, Г. Меллер) с плодовой мушкой дрозофилой. Ими была установлена связь генов с хромосомами. Эти работы экспериментально доказали хромосомную теорию наследственности.

В 1909 г. К. Коррренс опубликовал работу о цитоплазматической наследственности.

В 1920 г. Н. И. Вавилов сформулировал закон гомологических рядов в наследственной изменчивости; открыл мировые центры происхождения растений; создал мировую коллекцию культурных растений.

В 1927 г. Г.Д. Карпиченко преодолел стерильность гибридов, создав плодовитый межродовой гибрид редьки и капусты. С.Г. Навашин открыл двойное оплодотворение.

Работы С. С. Четверикова (1926, 1929 гг.) положили начало современной генетики популяций.

Труды Р. Фишера (1931 г.), С. Райта (1932 г .), Н.П. Дубинина и Д.Д. Ромашова (1932 г.), Дж.Б. Холдейна (1935 г.), Ф Добжанского (1937 г.) заложили основы синтетической теории эволюции.

В 1927 г. Н. Тимофеев-Ресовский и Добжанский разработали учение о микроэволюции.

1929 г. А.С. Серебровский - геногеография, разработал методы селекции домашних животных. Огромное значении для селекции имели труды И.В. Мичурина. В 1928 гг. Ф. Гриффит установил явление трансформации. В 1941 г. Дж. Бидл и Э. Татум сформулировали гипотезу “один ген- один фермент ”.

В 1949 г. Л. Полинг выявил причину серповидноклеточной анемии.

В 1944 г. О. Эйвери, К. МакЛеод и М. МакКарти определили природу трансформирующего агента, доказав что таковым является молекула ДНК.

В 1953 г. Дж. Уотсон и Ф. Крик установили пространственную структуру молекулы ДНК, что явилось переломным моментом для развития биологии XX века и, как считают многие учение, в 1953 г. произошло рождение молекулярной генетики.

В 1961 г.Ф. Жакоб и Ж. Моно сформулировали концепцию оперона.

В 1956 г. Дж.К. Тио и А.Леван установили, что диплоидное число хромосом человека равно 46, а не 48.

В 1959 г. Лежен определил причину возникновения синдрома Дауна (трисомия по 21 хромосоме).

Следует отметить ряд успехов в развитии генетики в последние десятилетия - интенсивно развивается генная инженерия и биотехнология, осуществляется программа “Геном человека”, клонирование, генная терапия наследственно-детерминированных заболеваний и т.д.

4. Современные представления о геноме человека, его изучение

Ген - это участок молекулы ДНК (или РНК), кодирующий последовательность аминокислот в полипептидной цепи или последовательность нуклеотидов в молекулах транспортной РНК (тРНК) и рибосомной РНК (рРНК). 1) дискретный наследственный фактор, определяющий проявления данного признака;

2) участок ДНК, кодирующий одну молекулу РНК.

Аллельные гены - это гены, расположенные в одинаковых локусах гомологичных хромосом и контролирующие развитие вариаций одного признака (например, цвет глаз у человека, который может быть голубой, зеленый, карий, детерминируется парой аллельных генов).

Аллели - разновидности одного и того же гена, расположенные в идентичных локусах гомологичных хромосом.

Неаллельные гены - это гены, расположенные в разных локусах хромосом и контролирующие развитие разных признаков или вариаций одного признака. (Например, неаллельными являются гены, определяющие цвет и поверхность семян гороха, или различные вариации цвета кожных покровов у человека).

Генотип - это совокупность всех генов организма.

Фенотип - это совокупность всех признаков организма, которые формируются в результате реализации генотипа в определенных условиях внешней среды.

Гомозиготный организм - имеет 2 одинаковых аллельных гена и продуцирует 1 тип гамет.

Гетерозиготный это организм который имеет 2 разных аллельных гена и продуцирует 2 типа гамет. Гемизиготный - это организм у которого в диплоидном наборе присутствует лишь 1 ген из аллельной пары и этот ген всегда проявляется у гемизигот.

Наследственность - свойство живых организмов сохранять в ряду поколений сходство структурно функциональной организации.

Изменчивость - свойство живых организмов получать новые признаки под влиянием условий окружающей среды.

Геном человека -- совокупность наследственного материала, заключенного в клетке человека. Человеческий геном состоит из 23 пар хромосом, находящихся в ядре, а также митохондриальной ДНК. Двадцать две пары аутосом, две половые хромосомы Х и Y, а также митохондриальная ДНК человека содержат вместе примерно 3,1 млрд пар оснований.

Геном человека. Термин «геном» впервые был введен немецким ботаником Гансом Винклером в 1920 г., который охарактеризовал его как совокупность генов, характерных для гаплоидного набора хромосом данного вида организма. В отличие от генотипа, геном является характеристикой вида, а не отдельной особи. Каждая гамета диплоидного организма, несущая гаплоидный набор хромосом, по сути, содержит геном, характерный для данного вида. Вспомните наследование признаков у гороха. Гены окраски семени, формы семени, окраски цветка есть у каждого растения, они являются обязательными для его существования и входят в геном данного вида. Но у любого растения гороха, как у всех диплоидных организмов, существует два аллеля каждого гена, расположенные в гомологичных хромосомах. У одного растения это могут быть одинаковые аллели, отвечающие за желтую окраску горошин, у другого - разные, обусловливающие желтую и зеленую, у третьего - оба аллеля будут определять развитие зеленой окраски семян, и так по всем признакам. Эти индивидуальные отличия являются характеристикой генотипа конкретной особи, а не генома. Итак, геном - это «список» генов, необходимых для нормального функционирования организма. Расшифровка полной последовательности нуклеотидов в ДНК человека позволила оценить общее число генов, составляющих геном. Оказалось, что их всего около 30-40 тыс., хотя точное число пока не известно. Раньше предполагали, что количество генов у человека раза в 3-4 больше - около 100 тыс., поэтому данные результаты стали своего рода сенсацией. У каждого из нас генов всего в 5 раз больше, чем у дрожжей, и всего в 2 раза больше, чем у дрозофилы. По сравнению с другими организмами, мы имеем не так уж много генов.

Строение гена эукариот. В среднем на один ген в хромосоме человека приходится около 50 тыс. нуклеотидов. Существуют очень короткие гены. Например белок энкефалин, который синтезируется в нейронах головного мозга и влияет на формирование наших положительных эмоций, состоит всего из 5 аминокислот. Следовательно, ген, отвечающий за его синтез, содержит всего около двух десятков нуклеотидов. А самый длинный ген, кодирующий один из мышечных белков, состоит из 2,5 млн нуклеотидов. В геноме человека, так же как и у других млекопитающих, участки ДНК, кодирующие белки, составляют менее 5 % от всей длины хромосом. Остальную, большую часть ДНК раньше называли избыточной, но теперь стало ясно, что она выполняет очень важные регуляторные функции, определяя, в каких клетках и когда должны функционировать те или иные гены. У более просто организованных прокариотических организмов, геном которых представлен одной кольцевой молекулой ДНК, на кодирующую часть приходится до 90 % от всего генома. Все десятки тысяч генов не работают одновременно в каждой клетке многоклеточного организма, этого не требуется. Существующая специализация между клетками определяется избирательным функционированием определенных генов. Мышечной клетке не надо синтезировать кератин, а нервной - мышечные белки. Хотя надо отметить, что существует довольно большая группа генов, которые работают практически постоянно во всех клетках. Это гены, в которых закодирована информация о белках, необходимых для осуществления жизненно важных функций клетки, таких, как редупликация, транскрипция, синтез АТФ и многие другие. В соответствии с современными научными представлениями, ген эукариотических клеток, кодирующий определенный белок, всегда состоит из нескольких обязательных элементов. Как правило, в начале и в конце гена располагаются специальные регуляторные участки; они определяют, когда, при каких обстоятельствах и в каких тканях будет работать этот ген. Подобные регуляторные участки дополнительно могут находиться и вне гена, располагаясь достаточно далеко, но, тем не менее, активно участвуя в его управлении. Кроме регуляторных зон существует структурная часть гена, которая собственно и содержит информацию о первичной структуре соответствующего белка. У большинства генов эукариот она существенно короче регуляторной зоны.

5. Принципы структурно-функциональной организации наследственного материала в клетках человека

Различают следующие уровни структурно-функциональной организации наследственного материала: генный, хромосомный, геномный.

Элементарной структурой генного уровня организации служит ген. На этом уровне изучается структура молекулы ДНК, биосинтез белка и др. благодаря относительной независимости генов возможно дискретное (раздельное) и независимое наследование (3 закон Менделя) и изменение (мутации) отдельных признаков. Передача генов от родителей потомку необходима для развития у него определенных признаков. Хотя известно несколько форм биологической изменчивости, только нарушение структуры генов изменяет смысл наследственной информации, в соответствии с которой формируются конкретные признаки и свойства. Благодаря наличию генного уровня возможно индивидуальное, раздельное (дискретное) и независимое наследование и изменения отдельных признаков.

Гены клеток эукариот распределены по хромосомам, образуя хромосомный уровень организации наследственного материала. Этот уровень организации служит необходимым условием сцепления генов и перераспределения генов родителей у потомков при половом размножении (кроссинговер). Размещение генов в хромосомах влияет на соотносительное наследование признаков, делает возможным воздействия на функцию гена со стороны его ближайшего генетического окружения -- соседних генов. Хромосомная организация наследственного материала служит необходимым условием перераспределения наследственных задатков родителей в потомках при половом размножении.

Вся совокупность генов организма в функциональном отношении ведет себя как целое и образуя единую систему, называемую геномом. Один и тот же ген в разных генотипах может проявлять себя по-разному. Геномный уровень организации объясняет взаимодействие генов как в одной, так и в разных хромосомах. На этом уровне происходит широкое взаимодействие и взаимовлияние наследственных задатков, локализующихся как в одной, так и в разных хромосомах. Итогом является взаимосоответствие генетической информации разных наследственных задатков и, следовательно, сбалансированное по времени, месту и интенсивности развитие признаков в процессе онтогенеза. Функциональная активность генов, режим репликации и мутационных изменений наследственного материала также зависят от характеристик генотипа организма или клетки в целом. Об этом свидетельствует, например, относительность свойства доминантности.



6. Изменчивость наследственных признаков как основа патологии

Стабильность генетического аппарата и обусловливаемый этим аппаратом консерватизм наследственности лишь одна сторона биологических закономерностей. Другая ее сторона, столь же неотъемлемая, как и первая, изменчивость. Наследственность и изменчивость в совокупности обеспечили и сохранение жизни на Земле, и непрекращающуюся биологическую эволюцию. Наследственная изменчивость организма обеспечивает его приспособляемость к условиям существования как в пределах жизни одного индивида, так и в рамках существования биологического вида в целом.

Основным источником многообразия наследственных признаков и их непрекращающейся эволюции служит мутационная изменчивость. Способность ДНК мутировать сложилась в эволюции и закрепилась отбором, по-видимому, так же, как и способность противостоять мутационным изменениям, т.е. репарировать их. В организации ДНК заложена возможность ошибок ее репликации наряду с возможностью изменения первичной структуры. Вероятность сбоя в точности репликации молекулы ДНК невелика и составляет 1:105 107 . Однако, принимая во внимание исключительно большое число нуклеотидов в геноме (3,2 x 109 на гаплоидный набор), следует признать, что в сумме на геном клетки на одно ее поколение приходится несколько мутаций в структурных генах. По мнению разных авторов, каждый индивид наследует 23 новые мутации, которые могут давать летальный эффект или способствовать усиленному размножению, увеличивая генетическое разнообразие человеческих популяций.

Изменение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК может отразиться на первичной (аминокислотной) структуре белка или на регуляции его синтеза. Так, большой опыт изучения молекулярной природы гемоглобинозов показывает, что значительная часть мутаций не изменяет функций гемоглобина. Некоторые мутации нейтральны и не подвергаются отбору. Другие мутации приводят к функциональным отклонениям в молекуле белка. Эти отклонения могут оказаться полезными в некоторых условиях жизни организма, т.е. иметь адаптивное значение, поэтому сохранятся, а иногда и умножатся в последующих поколениях. Таким путем возникали и сохранялись в популяциях разнообразные варианты структурных, транспортных и ферментных белков организма. Свойственный организму человека широкий белковый полиморфизм, благодаря которому каждый индивид биохимически неповторим, исходно обусловлен мутационной изменчивостью и отбором адаптивных белковых вариантов.

Однако если структурные отклонения несовместимы с выполнением белком его функции, а она жизненно важна для клетки (организма), мутация становится патологической и в дальнейшем либо исключается из популяции вместе с нежизнеспособной клеткой (организмом), либо сохраняется, обусловливая наследственную болезнь. В отдельных случаях гетерозиготные носители патологической мутации подвергаются положительному отбору. Примером этого служит серповидноклеточная анемия, которая широко распространилась в популяциях, обитающих в эндемичных по малярии районах, вследствие большей устойчивости гетерозиготных носителей аномального гена (мутантного аллеля) к малярийному плазмодию, чем индивидов с нормальными генотипами.

7. Роль мутаций в формировании наследственных заболеваний человека

Мутации имеют различные способности сохраняться и распространяться в популяциях. Одни из них, позволяющие их носителю сохранять плодовитость и не вызывающие серьезных неблагоприятных сдвигов в фенотипе, могут долго передаваться из поколения в поколение. Признаки, обусловленные такими мутациями, сегрегируют в поколениях согласно законам Менделя, и обусловленный ими генетический груз в популяциях может долго сохраняться. Некоторые комбинации условно-патологических рецессивных аллелей могут давать селективное преимущество индивидам (выживаемость, плодовитость). Частота таких аллелей в популяции будет повышаться до определенного уровня в ряду поколений, пока не наступит равновесие между интенсивностью мутационного процесса и отбора. Частота разных мутантных аллелей этого рода может быть неодинаковой в различных популяциях, что определяется популяционными закономерностями (эффектом родоначальника, частотой кровнородственных браков, миграцией и экологическими условиями). Если вновь возникшая мутация имеет доминантное патологическое проявление и ведет к летальному генетическому исходу (индивид не оставляет потомства), то такой мутационный груз не передается следующему поколению. Это обычно доминантные формы тяжелых болезней, а также большая часть хромосомных болезней.

На основе постоянного изменения наследственности (мутаций) и отбора генотипов в процессе длительной эволюции человека в популяциях сформировался балансированный полимор изм. Под этим названием понимают следующее. В популяции представлены 2 формы аллелей одного гена или более, причем частота редкого аллеля составляет не менее 1%. Поскольку возникновение мутаций редкое событие (1ч107), частоту мутантного аллеля в популяции более 1% можно объяснить только каким-то селективным преимуществом этого аллеля для организма и постепенным накоплением в ряду поколений после его появления. Примерами балансированного полиморфизма являются группы крови АВ0, резусфактор, гены муковисцидоза, енилкетонурии, первичного гемохроматоза.

К эффектам мутационного груза относится летальность. Она проявляется гибелью гамет, зигот, эмбрионов, плодов, детей. Наиболее интенсивно летальные эффекты в человеческих популяциях выражены на уровне зигот. Примерно 60% зигот погибают до имплантации, т.е. до клинической регистрации беременности. Исходы всех клинически зарегистрированных беременностей следующие: спонтанные аборты 15%, мертворождения 1%, живорождения 84%. Из 1000 живорожденных не менее 5 умирают в возрасте до 1 года по причине наследственной патологии, несовместимой с жизнью. Таков объем летального груза мутационной изменчивости в популяциях человека с медицинской точки зрения.

8. Наследственные факторы и средовые воздействия в генезе патологии человека

Фактор наследственный

1. ген, гены, в которых запрограммированы некие фенотипические признаки;

2. любая передача наследственной информации посредством копирования генетического материала.

Наследственные и ненаследственные факторы

Любые проявления жизнедеятельности организма, в том числе и болезнь, являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов. Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, выступая в роли этиологического фактора или участвуя в патогенезе заболевания. Соотносительная роль наследственности и среды многообразна, и вклад каждого из компонентов может быть различен при разных видах патологии.

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно разделить на 3 группы:

* наследственные болезни,

* болезни с наследственной предрасположенностью,

* ненаследственные болезни.

В происхождении ненаследственных болезней определяющую роль играет среда. Сюда относится большинство травм, инфекционных болезней, ожоги и так далее. Генетические факторы в данном случае могут влиять только на течение патологических процессов. Болезни с наследственной предрасположенностью развиваются у лиц с определенной генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды. Эти болезни называются также мультифакториальными. Наследственность здесь этиологический и патогенетический фактор. Для проявления мутантных генов необходим соответствующий фактор внешней среды. К таким заболеваниям относятся некоторые формы подагры, диабета, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца. Подобные заболевания развиваются после контактов с проявляющим болезнь внешним фактором, специфическим для каждого мутантного гена. Наследственные болезни болезни, этиологическим фактором которых являются мутации. Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от внешней среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. Болезнь может проявляться не обязательно в детском, но и в любом возрасте в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии. Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации.

Всю наследственную патологию можно разделить на 5 групп: генные болезни, хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью, генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода.

Генные болезни вызываются генными мутациями. Хромосомные болезни определяются хромосомными и геномными мутациями. Деление наследственных болезней на эти две группы не формальное. Генные мутации передаются из поколения в поколение в соответствии с законами Менделя, в то время как хромосомные болезни, обусловленные анэуплоидиями, вообще не наследуются (летальный эффект с генетической точки зрения), а структурные перестройки (инверсии, транслокации) передаются с дополнительными перекомбинациями.

Болезни с наследственной предрасположенностью могут быть моногенными и полигенными. Для их реализации недостаточно только соответствующей генетической конституции индивида нужен еще фактор или комплекс факторов среды, запускающих формирование мутантного фенотипа. Таким образом, с помощью средового фактора формируется наследственная предрасположенность. Генетические болезни соматических клеток выделены в самостоятельную группу после обнаружения в клетках при злокачественных новообразованиях специфических хромосомных перестроек, вызывающих активацию онкогенов. Эти изменения в генетическом материале клеток являются этиопатогенетическими для злокачественного роста и поэтому могут быть отнесены к категории генетической патологии. Болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам, развиваются в результате иммунной реакции матери на антигены плода. Наиболее типичное и хорошо изученное заболевание этой группы гемолитическая болезнь новорожденных, возникающая в результате несовместимости матери и плода по резусантигену. Болезнь возникает в тех случаях, когда мать имеет резусотрицательную группу крови, а плод унаследовал резус положительный аллель от отца.

9. Наследственность и патогенез

Многие специфические стороны патогенеза наследственных болезней определяются характером повреждения генетических структур, но формируются на уровне целостного организма, что и обусловливает индивидуальные особенности протекания патологических процессов.

При хромосомных болезнях отклонения от нормального развития коррелируют, как правило, со степенью хромосомного дисбаланса. Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше заболевание проявится в онтогенезе и тем значительнее будут нарушения в физическом и психическом развитии индивида. Как правило, избыток хромосом (или их частей) переносится гораздо благоприятнее, чем их недостаток.

Сопоставление фено и кариотипа при хромосомных болезнях показывает, что специфические проявления синдрома зависят от небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по большому объёму генетического материала приводит к более неспецифической картине поражения. Какихлибо специфических черт патогенеза хромосомных болезней не обнаружено ни на молекулярном, ни на клеточном уровне. Характерная черта хромосомного дисбаланса множественность пороков развития, затрагивающих разные органы и системы (черепнолицевые дизморфии, пороки развития скелета, сердечно сосудистой, нервной и мочеполовой систем).

Механизмы патогенеза моногенных заболеваний весьма разнообразны. Специфичность этих механизмов во многом определяется характером биохимических нарушений, обусловленных данной мутацией. Некоторые общие закономерности патогенеза менделирующей (моногенной) патологии можно рассмотреть на примере наследственных болезней обмена, для которых установлена связь между мутантным геном и биохимической реакцией. Патологические проявления развиваются как следствие сложного взаимодействия биохимических сдвигов и физиологических изменений в организме. Даже в случае сходства вида нарушения, например накопления субстрата, патогенетические механизмы развития различных заболеваний будут различны. В одном случае накапливающийся субстрат может откладываться в клетках, приводя их к гибели, в других он легко покидает клетки и его концентрация в биологических жидкостях организма может многократно превысить нормальный уровень. Как результат этого возникают условия для существенного изменения кислотноосновного равновесия крови, конкуренция с физиологическим аналогом при транспорте через гематоэнцефалический барьер, накопление вещества в разных тканях.

Роль генетических факторов в патогенезе болезней неинфекционной природы выясняют через обнаружение ассоциаций таких болезней с менделирующими признаками (их называют генетическими маркёрами). Для некоторых заболеваний уже выяснена патогенетическая роль маркёров. Так, например, более высокая частота группы крови 0(1) системы АВО и статуса «несекретор» при некоторых формах язвенной болезни двенадцатиперстной кишки обусловлена участием этих систем в балансе защитных свойств слизистой оболочки. При фенотипе 0(1) и «несекретор» способность к слизеобразованию и защите слизистой оболочки снижена.

Специфичность патогенеза многих наследственных и ненаследственных болезней во многом может определяться состоянием иммунной и эндокринной систем организма, функции которых генетически детерминированы. Неблагоприятный наследственный фон может быть провоцирующим моментом в развитии любой патологии. Например, как правило, бессимптомная гетерозиготность по гену Яталассемии во время беременности приводит к развитию выраженной анемии, требующей терапевтического вмешательства. При мутациях в генетических системах репарации ДНК мутагенные и канцерогенные факторы ускоряют развитие злокачественных новообразований.



10. Взаимосвязь наследственных факторов с клинической картиной болезни и исходами заболевания

Многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого заболевания охватывается понятием клинического полиморфизма.

О причинах клинического полиморфизма в общей форме можно сказать, что он обусловлен взаимодействием генетических и средовых факторов. В связи с этим объяснение клинического разнообразия болезней тесно связано с расшифровкой таких фундаментальных понятий генетики, как генетическая гетерогенность, пенетрантность, экспрессивность, плейотропия.

Генетические причины полиморфизма наследственных болезней обусловлены генетической уникальностью каждого индивида, а конкретные механизмы обусловлены либо генетической гетерогенностью (мутации в разных локусах или множественные аллели), либо модифицирующим влиянием всего генотипа особи, т.е. генотипической конституцией индивида.

Не меньшую роль, чем генотипическая среда, в происхождении клинического полиморфизма наследственных болезней могут играть факторы внешней среды, взаимодействуя с наследственными факторами на любом этапе внутриутробной или постнатальной жизни. Например, богатая фенилаланином пища беременной усиливает развитие фенилкетонурии у будущего гомозиготного ребенка.

Более того, у генетически нормальных потомков женщин с фенилкетонурией наблюдаются внутриутробная задержка роста, отставание в умственном развитии, микроцефалия. Эти нарушения связаны с воздействием на плод высоких концентраций фенилаланина и его метаболитов в сыворотке крови беременной.

Болезни с наследственной предрасположенностью имеют еще больший клинический полиморфизм по сравнению с моногенными заболеваниями, поэтому при многих мультифакториальных болезнях речь идет о клиническом континууме с многообразием форм от субклинических до тяжелых.

Наследственность и исходы заболеваний

Патологическое действие мутации (или мутаций) может приводить к летальному исходу на разных стадиях онтогенеза. Существенный вклад летальных и полулетальных мутаций во внутриутробную гибель и в раннюю постнатальную смертность не вызывает сомнений, хотя и не всегда можно определить, прямое это действие (этиологическое) или опосредованное через патогенез. Летальный эффект мутаций может проявиться сразу после оплодотворения. По-видимому, 50% всех зачатий не реализуется в беременность и в большинстве случаев в результате наследственных нарушений. Около 50% всех спонтанных абортов связано с генетическими факторами. В первой половине беременности происходит наибольшая элиминация эмбрионов и плодов. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что причиной аборта были хромосомные аномалии. Хотя механизмы гибели различны, в целом они связаны с нарушениями генетического контроля различных этапов эмбриогенеза от невозможности имплантации бластоцисты до неспособности кариотипически аномальных клеток формировать тканевые структуры.

Не только хромосомные аномалии, но и генные мутации обусловливают внутриутробную гибель. Известно более 150 таких нозологических форм. Генетические факторы имеют существенное значение и в перинатальной смертности. Почти у каждого 3го перинатально умершего обнаруживается наследственная и врожденная патология.

Значение генетических факторов в летальных исходах не отрицает и не умаляет значения внешних факторов в структуре смертности, а лишь подчеркивает, что повреждающие воздействия (гипоксия, родовая травма, интоксикация, гипотрофия, инфекции) у детей с аномальным генотипом скорее приведут к гибели, чем у нормальных детей. Многие наследственные болезни приводят к смерти большинство больных с наследственной патологией в качестве первопричины либо служат неблагоприятным фоном, утяжеляющим течение ненаследственных болезней.

Существенный вклад в причины детской смертности вносят хромосомные болезни и такие наследственные генные болезни, как муковисцидоз, гипотиреоз, адреногенитальный синдром, фенилкетонурия и др.

Патологические мутации как этиологический фактор могут быть причиной хронических болезней. Наследственные болезни практически всегда относятся к хроническим процессам, если только мутация не приводит к гибели на эмбриональной стадии либо к смерти в раннем детстве. Хроническое течение свойственно как генным, так и хромосомным наследственным болезням. Большинство наследственных болезней (в том числе болезни обмена веществ) имеют, как правило, прогредиентное течение. Генные мутации могут давать не только специфические проявления, но и неспецифическое снижение сопротивляемости организма сопутствующим заболеваниям, обусловливая их хронизацию.

Наследственная конституция может существенно изменять эффективность лечебных мероприятий. Вопервых, это широко известные наследственно обусловленные патологические реакции на различные лекарственные вещества; во-вторых, это полиморфизм по скорости выведения или окисления некоторых лекарственных веществ либо метаболитов, модифицирующих фармакокинетику ряда лекарственных препаратов.

Значение наследственности в исходе (летальный эффект или хроническое течение) известно не только для наследственных (как хромосомных, так и генных), но и для ненаследственных болезней. Хотя роль генетических факторов в выздоровлении при ненаследственных болезнях изучена недостаточно, но в общей форме ясно, что отдельные мутации или их сочетания приводят к пониженной способности организма выдерживать повреждающее влияние среды. Следовательно, у таких лиц выздоровление будет затягиваться, что обусловит переход патологического процесса в хронический. Действие конкретных генов в хронизации ненаследственных болезней осуществляется через измененную направленность биохимических реакций, нарушение гормонального статуса, снижение иммунного ответа и т.д.

11. Классификации наследственных болезней человека.

Все заболевания, связанные с наследственными факторами, в зависимости от роли среды в развитии наследственных изменений условно можно разделить на 3 группы:

1. Наследственные болезни прямого эффекта (болезни с высокой проявляемостью, при которых наследственные факторы имеют решающее значение). К ним относятся:

* Хромосомные болезни - заболевания, возникающие в результате хромосомных мутаций; (синдром Дауна, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфельтера)

* Генные болезни - заболевания, вызываемые генными мутациями. (гемофилия, дальтонизм, синдром Морфана, фенилкетонурия, альбинизм)

2. Болезни с наследственной предрасположенностью - это заболевания, возникающие в результате соответствующей генетической конституции и наличия определенных факторов внешней среды. Только при воздействии средовых факторов реализуется наследственная предрасположенность.

3. Наследственные заболевания, но опосредованные воздействием внешних факторов - болезни, развивающиеся непосредственно в процессе индивидуального развития, при которых ненаследственный фактор играет решающую роль. К таким заболеваниям относятся подагра, психические расстройства и др. Статистика показывает, что в структуре наследственной патологии преимущественное место принадлежит заболеваниям, относящимся ко второй и третьей группам, то есть связанным с образом жизни и со здоровьем будущих родителей и матери в период беременности.

12. Генетические основы гомеостаза

Болезнь одно из проявлений приспособительных реакций на действие повреждающих факторов окружающей среды. Поскольку каждый человек с генетической точки зрения строго индивидуален и неповторим, то и реакции каждого человека специфичны. То, что является благоприятным фактором для одного, может быть резко патогенным для другого индивида.

Гомеостаз как способность организма сохранять равновесие своей внутренней среды в условиях постоянно изменяющейся окружающей среды всегда основан на норме реакции, под которой понимают размах колебаний реакций организма на внешние воздействия без патологических отклонений. Эти реакции обусловлены врожденными характеристиками организма, которые обеспечивают ему возможность вариаций любых признаков или параметров (физиологических, морфологических, биохимических, иммунологических) в допустимых пределах без неблагоприятных последствий. Не вызывает сомнений изначальная наследственная обусловленность и индивидуальных, и видовых признаков организма.

Наследственная информация, реализующаяся в индивидуальном развитии организма через биосинтез РНК и белков, обеспечивает формирование признаков и свойств организма не как стабильных, инвариантных по отношению к изменяющейся среде, а как способных к определенной вариабельности. Размах этой вариабельности, его нижние и верхние границы строго индивидуальны. Таким образом, норма реакции генетически обусловлена и формируется в процессе онтогенеза как один из элементов фенотипа в целом. В эволюционном формировании как самой нормы реакции, так и ее генотипической обусловленности естественный отбор закрепил гибкие и варьирующие реакции организма на внешние воздействия или, другими словами, закрепил норму реакции. Следовательно, с позиции генетики гомеостаз генетически обусловленный компонент фенотипа.



Использованная литература

1. Лекции. Проф. Чурносов М.И.

2. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. - М.: Медицина, 1997. - С. 729.

3. Гинтер Е.К. Медицинская генетика:Учебник. М.: Медицина,2003, 428 с.

4. Козлова С.И., Семенова Е., Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование. Изд. 2е. М.: Практика, 1996, 416 с.

Размещено на Allbest.ru