Проблемные вопросы лучевой терапии онкологических больных с позиций радиобиологии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого Национальной Академии Наук Украины

Проблемные вопросы лучевой терапии онкологических больных с позиций радиобиологии

Дёмина Эмилия Анатольевна, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник, отдел экологии и радиобиологии

E-mail: edjomina@ukr.net

Ул. Васильковская, 45, г. Киев, Украина, 03022, 23.03.2015

Аннотации

На основании анализа данных литературы и собственных исследований аргументированы проблемные вопросы современной лучевой терапии с позиций радиобиологии: радиорезистентность опухолевых, в том числе стволовых клеток; вторичные опухоли радиационного генеза, соотношение радиочувствительности опухоли и индивидуальной радиочувствительности организма опухоленосителя, комутагенез в облученных клетках, персонализированная терапия

Ключевые слова: радиочувствительность, радиорезистентность, вторичные опухоли, ко-мутагены, персонализированная лучевая терапия

Based on the analysis of literature and our research, this paper discusses the following issues of radiotherapy from the viewpoint of radiobiology: radioresistance of tumor, including stem, cells; secondary tumors of radiogenesis, the ratio of radiosensitivity of tumors and tumor-bearing individual radiosensitivity of the organism, co-mutagenesis in irradiated cells, personalized therapy

Keywords: radiosensitivity, radioresistance, secondary tumors, co-mutagens, personalized radiotherapy

Введение

Лучевая терапия является одним из основных методов лечения рака и назначается в 50-70 % случаев онкологических заболеваний как самостоятельный метод лечения и в комбинации с химотерапевтическим и хирургическим методами. Основной проблемой остается минимизация лучевой нагрузки на здоровые ткани при достижении максимального повреждения (девитализации) опухолевых клеток. Перспектива дальнейшего развития радиационной онкологии связана не только с внедрением новых технологий в лучевую практику, но и с интенсивным развитием клинической радиобиологии. Не исключено, что усовершенствование технических возможностей лучевой терапии достигнет предела, а следующий прорыв произойдет в области биологических инноваций, в т.ч. при использовании адресных препаратов в сочетании с прецизионными методами подведения дозы к опухоли и др.

Литературный обзор

Большие возможности в повышении эффективности лечения онкологических больных открыла адронная терапия, основанная на использовании пучков заряженных частиц высоких энергий (протоны, нейтроны, ионы углерода), получаемые на ускорителях. Особенность энерговыделения таких частиц с максимумом в конце пробега (пик Брегга) создает условия для оптимальной концентрации дозы облучения в опухоли. При варьировании энергии заряженных частиц возможно прецизионное облучение всего объема опухоли [1, 2]. В настоящее время активно развивается новое направление - конформная лучевая терапия (conformal radiotherapy - CRT), при которой форма облучаемого объема максимально приближается к конфигурации опухоли при минимальном повреждении окружающих здоровых тканей [3, 4]. Внедрение в лучевую практику ускорителей нового поколения позволяет фокусировать излучение с точностью до мм и облучать опухоли в режиме пространственно-временной модуляции. Радиобиологическое сопровождение CRT больных на линейном ускорителе Clinac 2000 подтвердило равномерность пространственного распределения поглощенной дозы излучения в пределах заданных параметров поля облучения [4].

Радиорезистентность опухолей, как начальная (генетически детерминированная), так и приобретенная (в течение фракционированного терапевтического облучения), является причиной возникновения рецидивов и метастазов. На формирование радиорезистентности оказывают влияние, прежде всего, процессы репарации, регенерации, репопуляции, а также адапатации, обеспечивающие поддержание гомеостаза и защиту молекулярных, клеточных и тканевых структур опухоли; длительная гипоксия и дефицит глюкозы в опухолевых клетках; выход части клеток из пролиферативного пула и переход их в стадию покоя (G₀).

Разработана стандартная система классификации радиационных эффектов [5], позволяющая оценить степень тяжести лучевых осложнений от 0 (осложнения отсутствуют) до 5 (летальный исход): осложнения I степени (легкие) являются обратимыми и проходят без терапевтического вмешательства и прерывания курса облучения; осложнения II степени (умеренные) излечиваются амбулаторно без снижения дозы и прерывания курса облучения; осложнения III степени (тяжелые, с выраженной симптоматикой), при которых больные нуждаются в госпитализации и в интенсивной поддерживающей терапии с прерыванием курса облучения либо изменением дозы; осложнения IV степени, угрожающие жизни больного с отменой лучевой терапии.

В связи с повышением онкологической заболеваемости в регионах Украины, пострадавших в результате Чернобыльской катастрофы, разработка подходов и методов, позволяющих прогнозировать радиочувствительность нормальных и опухолевых тканей онкологических больных с целью оптимизации лучевой терапии особенно актуальна [2]. При этом существенно изменился характер течения онкологических заболеваний, которые стали более агрессивны и склонны к генерализации и распространению в процессе терапии. Установлено, что даже у одного и того же типа опухолей могут быть различные радиобиологические характеристики, что диктует необходимость разработки подходов к индивидуальному прогнозированию.

Некоторые проблемные вопросы лучевой терапии с позиций экспериментальной и клинической радиобиологии. Результаты исследований на основе данных литературы

Как указано выше, лучевая терапия является эффективным методом лечения онкологических больных, однако развитие неблагоприятных побочных реакций со стороны нормальных тканей может быть угрозой для здоровья пациентов.

В условиях терапевтического облучения больных возникают количественные и функциональные изменения в системе их иммунитета [6]. В ранние сроки после облучения важнейшим фактором иммунодепрессии становится радиационная гибель лимфоцитов и, как следствие, опустошение лимфоидных органов, развитие лимфопении [2]. Степень угнетения иммунной системы, а также ее способность к восстановлению после лучевой терапии зависят от клинического течения заболевания у конкретного больного [6, 7]. Учитывая, что рост опухолей различного генеза сопровождается развитием глубоких нарушений в иммунной системе, дополнительное лучевое воздействие усугубляет иммунодепрессию и может способствовать возникновению вторичных опухолей.

Установлено, что рецептор эпидермального роста EGFR и возрастание активности ДНК- зависимого белка киназы повышают радиорезистентность опухолей. Мутации гена р53 связаны со снижением радиочувствительности клеток, а подавление полимеразной активности - с ее повышением [8]. В формировании фенотипа радиорезистентных опухолевых клеток определенную роль играют стрессовые белки, синтез которых представляет универсальную реакцию на процесс канцерогенеза.

Инвазивный характер роста опухоли обусловливает воздействие ИИ на нормальные ткани за ее пределами, вызывая развитие вторичных радиационно-индуцированных новообразований. Риск развития вторичных опухолей может увеличиваться за счет генетической предрасположенности, которая определяется характером генной мутации. К числу наиболее изученных относятся мутации в гене Rb (развитие ре- тинобластомы и остеосаркомы), BRCA1 и BRCA2 (развитие рака грудной железы и яичников) [5, 9]. Степень риска возникновения вторичного рака существенно зависит от возраста онкологического больного, типа первичной опухоли, специфических особенностей и биологии органа, метода облучения. Наличие воспалительных процессов повышает радиочувствительность клеток, что способствует увеличению риска развития вторичного рака радиационного генеза. Изучению генетических изменений в немалигнизированных клетках онкологических больных как до, так и после лечения уделяется недостаточно внимания. Проблемой радиационной онкологии остается идентификация пациентов, предрасположенных к возникновению вторичного рака радиационного генеза после проведения курса терапевтического облучения [10].

Показано, что облучение больных ретинобластомой увеличивало риск развития вторичных опухолей [11]. У детей, подвергавшихся терапевтическому облучению тимуса, спустя 30 лет отмечалось увеличение частоты рака грудной железы (РГЖ), 83 % из которых представлены фиброаденомами [12]. Через 9 лет после лечения рака щитовидной железы радиоактивным йодом отмечались случаи развития лимфом [13]. Позже получены данные, свидетельствующие о геномной нестабильности у детей, чьи родители до зачатия проходили курс лучевой терапии, а также у детей ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС [14]. Аналогичные данные получены в работах с использованием новых молекулярных технологий [15].

Согласно современным представлениям, к проблемам лучевой терапии относится радиорезистентность стволовых опухолевых (stem-like) или опухоль-инициирующих клеток (tumor initiating cells) в процессе терапии, их способность избегать иммунологический надзор и инициировать развитие опухолевой стромы. Недавно открыт специфический ингибитор этих клеток «салиномицин» и разработан композит с детонационными наноалмазами [16].

По данным [5] облучение здоровых органов и тканей в процессе лучевой терапии по поводу первичного рака примерно в 10 % случаев может быть причиной развития радиационного канцерогенеза - вторичных опухолей. В течение первых 10 лет после лучевого (химиолучевого) лечения развиваются, в основном, лейкозы; в более отдаленные сроки - солидные опухоли, частота которых повышается по мере увеличения продолжительности жизни больных. У взрослых больных риск развития вторичного рака гораздо ниже, чем возникновения первичной опухоли. Риск развития данной патологии у больных молодого возраста выше и может сохраняться на протяжении всей жизни. Особенно высокий риск развития вторичного рака грудной железы отмечается у девочек, прошедших курс лучевой терапии по поводу первичного рака [17].

Подавляющее большинство вторичных опухолей развивается в тканях и органах, которые зачастую не экранируются (например, головной мозг), но характеризуются высоким риском развития радиационного канцерогенеза.

Обозначено три различных механизма развития в отдаленные сроки после терапевтического облучения радиационного канцерогенеза, которые зависят от пространственно-временного распределения дозы и возраста больных [5]. Наиболее детально проблема развития вторичного рака радиационного генеза рассмотрена в работе [18]. Авторы пришли к выводу, что в настоящее время сложно «количественно и с достаточной точностью оценить риск развития вторичных раков, поскольку популяция гетерогенна» и рекомендуют при проведении лучевой терапии минимизировать риск развития радиационного канцерогенеза «за счет снижения дозовой нагрузки на здоровые ткани, окружающие облучаемую опухоль - мишень до 0,05 Гр».

Сегодня в лучевой практике не учитывают вариабельность эффективности и скорости процессов восстановления и, как следствие, «стандартная доза» при лучевом лечении может оказаться недостаточной для пациентов с радиорезистентными опухолями и одновременно может обусловить высокий риск развития постлучевых осложнений в нормальных тканях пациента с высокой радиочувствительностью. Доказательства в пользу существования различной радиочувствительности клеток как детерминанты реакции здоровой ткани на терапевтическое облучение были получены в исследованиях [19]. Было рассчитано, что 5 % наиболее радиочувствительных индивидуумов среди онкологических больных «ограничивают» безопасный уровень воздействия дозы излучения, которая может быть назначена, и тем самым ставить под сомнение эффективность лечения. Степень поражения клеток, тканей таких больных коррелирует с выраженностью поздних лучевых эффектов. Выявление радиочувствительных пациентов с помощью информативных радиобиологических методов [2] и с учетом их индивидуальной радиочувствительности [20] позволит более эффективно проводить лучевую терапию при высоких дозах ионизирующих излучений и различных полях облучения (локальном и многопольном) или с использованием радиомодификаторов. лучевой радиобология опухоль

Современная радиационная онкология нуждается в проведении и повышении эффективности персонализированной терапии, что, на наш взгляд, невозможно без решения проблемы соотношения радиочувствительности опухоли и индивидуальной радиочувствительности (G₂-radiation sensitivity assay) организма опухоленосителя [2]. Анализ данных многолетних исследований в области экспериментальной и клинической радиобиологии свидетельствует о том что проблема индивидуального прогнозирования радиочувствительности опухолей многокомпонентная и потому должна учитывать ряд факторов, оказывающих влияние на ее формирование: пролиферацию, степень индукции апоптоза, уровень образования активных форм кислорода, гипоксию, генетическую детерминанту и т. д. [21]. При сравнении радиационной чувствительности отдельных тканей необходимо строго применять адекватные критерии. Например, для различных по данному показателю таких органов и тканей, как печень и костный мозг, уровень генетических повреждений при воздействии эквивалентных доз ионизирующих излучений примерно одинаков. Однако, если в качестве показателя лучевого поражения оценивать отдаленные последствия, то для указанных тканей они будут существенно отличаться. Отсюда в зависимости от используемого критерия и применительно к конкретной ткани, органа понятие радиационной чувствительности довольно относительно [1]. В дополнение к изложенному отметим, что при оценке индивидуальной радиочувствительности опухолей имеют значение показатели, отражающие состояние иммунной системы конкретного больного: высокая активность естественных киллеров, наличие в опухоли иммунных клеток, увеличение инфильтрации опухоли макрофагами и лимфоцитами в процессе лечения и др. Перспективным является изучение роли теломеразной активности, подавление которой может обусловить повышение радиочувствительности клеток.

Чрезвычайно важной является проблема влияния препаратов медицинского назначения с ко- мутагенной активностью на формирование генетической нестабильности в клетках здоровых тканей онкологических больных, попадающих в зону облучения [22]. Только недавно получены радиобиологические факты, отражающие качественные и количественные особенности формирования генетической нестабильности в облученных немалигнизированных клетках крови онкологических больных под воздействием ко-мутагенов верапамила (кардиологического препарата) и аскорбиновой кислоты (антиоксиданта) [23, 24]. Поскольку повышение уровня генетических изменений в клеточных популяциях признано потенциально онкогенным [25], то дополнительное действие препаратов с ко-мутагенными свойствами в процессе терапевтического облучения может служить промотором развития вторичных опухолей в отдаленные сроки.

Расширение радиобиологических знаний о молекулярных процессах патогенеза радиационного поражения будет способствовать разработке более адекватных тестов, позволяющих прогнозировать степень тяжести радиационного поражения здоровых тканей. Методы геномики только начинают использоваться для разработки показателей неблагоприятного прогноза при осуществлении лучевой терапии. Некоторые обнадеживающие результаты получены при использовании методов детекции однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в генах, которые контролируют радиочувствительность здоровых тканей [26, 27]. Профиль экспрессии лимфоцитов больных, облученных ex vivo, показал присутствие генных сигнатур, которые коррелируют со степенью тяжести повреждения здоровых тканей [28]. Наряду с SNP в настоящее время изучаются возможности копийности ДНК и характера ее метилирования, что может повысить точность прогностических показателей.

Выводы

В настоящее время использование новейших технологий в радиационной онкологии позволяет жестко формировать дозные поля с минимальным захватом нормальных тканей при оптимальной лучевой нагрузке на опухоль. Несмотря на клинические успехи и экспериментальные разработки с целью повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, справедливо отметить, что биологические механизмы лучевых эффектов в ряде случаев недостаточно выяснены. Поэтому одной из главных задач клинической радиобиологии остается изучение этих механизмов, в том числе на генетическом уровне нормальных и опухолевых клеток. К проблемным вопросам радиационной онкологии относят определение соотношения радиационной чувствительности опухолей и организма опухоленосителя, а также овладения методами ее направленной модификации. Проблемой радиационной онкологии остается разработка методов селективного управления тканевой радиочувствительностью - повышение радиочувствительности опухолевых и усиление радиорезистентности клеток здоровых тканей. Вышеперечисленное аргументирует создание более мощной фундаментальной и клинической радиобиологической базы для дальнейшего прогресса радиационной онкологии. Широкое внедрение современных технологий в практику лучевой терапии онкологических больных, профессионализм радиационных онкологов, высокий научный потенциал клинических радиобиологов и, безусловно, экономический фактор будут способствовать повышению качества и эффективности данного метода лечения.

Литература

1. Ярмоненко, С. П. Радиобиология человека и животных [Текст] / С. П. Ярмоненко, А. А. Вайнсон. - М.: Высшая школа, 2004. - 550 с.

2. Иванкова, В. С. Проблемы резистентности опухолей в радиационной онкологии [Текст] / В. С. Иванкова, Э.А. Дёмина. - К.: Здоров'я, 2012. - 190 с.

3. Костылев, В. А. Технологическое обеспечение лучевой терапии [Текст] / В. А. Костылев, Б. Я. Наркевич. - М.: Медицина, 2008. - 160 с.

4. Іванкова, В. С. Променева терапія в комбінованому та комплексному лікуванні злоякісних пухлин основних локалізацій [Текст] / В. С. Іванкова, Е. А. Дьоміна, Л. М. Барановська та ін. // Укр. радіол. журнал. - 2014. - Т. 22, № 2. - С. 80-84.

5. Джойнер, М. Основы клинической радиобиологии: пер. с англ. [Текст] / М. Джойнер, A. Когель. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. - 600 с.

6. Гриневич, Ю. А. Иммунные и цитогенетические эффекты плотно- и редко-ионизирующих излучений [Текст] / Ю. А. Гриневич, Э. А. Дёмина. - К.: Здоров'я, 2006. - 200 с.

7. Деденков, А. А. Прогнозирование реакции опухолей на лучевую и лекарственную терапию [Текст] / А. А. Деденков, И. И. Пелевина, А. С. Саенко. - М.: Медицина, 1987. - 160 с.

8. Мазурик, В. К. Проблемы радиобиологии и белок P53 [Текст] / В. К. Мазурик, Б. Б. Мороз // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2001. - Т. 41, № 5. - С. 548-554.

9. Гриневич, Ю. А. Новообразовательный процесс и стрессовая патология [Текст] / Ю. А. Гриневич, В. А. Бара- бой. - К.: Логос, 2010. - 156 с.

10. Шуленина, Л. В. Экспрессия комплекса генов, контролирующих стабильность генома, в нормальных тканях онкобольных до и после лучевой терапии. Проблема идентификации больных, восприимчивых к появлению вторичного рака [Текст] / Л. В. Шуленина, Л. Н. Ушенкова, Е. В. Ледин и др. / Матер. V з'їзду радіобіологів України. Ужгород, 2009. - С. 101.

11. Москалев, Ю. И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений [Текст] / Ю. И. Москалев. - М.: Медицина, 1991. - 464 с.

12. Fekete, F. Cancer epidermoide the l'oesophage tho- racique apres irradiation mediastinate [Text] / F. Fekete // Gastroenterol Clin. Biol. - 1986. - Vol. 10, Issue 3. - Р. 220-233.

13. Hildreth, N. G. Risk of extrathyroid tumors following radiation treatment in infancy for thymic enlargement [Text] / N. G. Hildreth // Radiation Research. - 1985. - Vol. 102, Issue 3. - Р. 378-391. doi: 10.2307/3576713

14. 25 лет Чернобыльской катастрофы. Безопасность будущего. Национальный доклад Украины [Текст] / K.: КіМ, 2011. - 368 с.

15. Безлепкин, В. Г. Индуцированная нестабильность генома половых клеток животных по мини- микроса- теллитным последовательностям [Текст] / В. Г. Безлепкин, А. И. Газиев // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2001. - Т. 41, № 5. - С. 475-488.

16. Найдич, И. В. Радиобиологические проблемы лучевой терапии опухолей [Текст] / И. В. Найдич // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2014. - Т. 54, № 2. - С. 25-29.

17. Neglia, J. P. New primary neoplasms of the central nervous system in survivors childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study [Text] / J. P. Neglia, L. Robinson, M. Stovall et al. // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 2006. - Vol. 98, Issue 21. - P. 1528-1537. doi: 10.1093/jnci/djj411

18. Suit, H. Secondary carcinogenesis in patients treated with radiation: a review of date on radiation-induced cancers in human, non-human primate, canine and rodent subjects [Text] / H. Suit, S. Goldberg, A. Niemierko et. al. // Radia-tion Research. - 2007. - Vol. 167. - P. 12-42. doi: 10.1667/RR0527.1

19. Turesson, I. Prognostic factors for acute and late skin reactions in radiotherapy patients [Text] / I. Turesson, J. Nyman, E. Holmberg, A. Oden // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 1996. - Vol. 36, Issue 5. - P. 1065-1075. doi: 10.1016/S0360-3016(96)00426-9

20. Дьоміна, Е. А. Індивідуальна радіочутливість людини [Текст] / Е. А. Дьоміна, М. О. Дружина, Н. М. Ряб- ченко. - К.: Логос, 2006. - 126 с.

21. Пелевина, И. И. Радиобиологические подходы к индивидуальному прогнозированию эффективности лучевой терапии опухолевых заболеваний [Текст] / И. И. Пелевина, С. Л. Дарьялова, И. С. Сергеева, А. С. Саенко // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2005. - Т. 45, № 6. - С. 657-663.

22. Дёмина, Э. А. Ко-мутагенез и риск развития радиогенного рака [Текст] / Э. А. Дёмина, Е. П. Пилипчук // Злокачественные опухоли. - 2013. - Т. 6, № 2 - С. 181.

23. Дёмина, Э. А. Модификация радиационно- индуцированных цитогенетических эффектов в культуре лимфоцитов человека под влиянием аскорбиновой кислоты [Текст] / Э. А. Дёмина, Е. П. Пилипчук // Вісник Укр. тов- ва генетиків і селекціонерів - 2014. - Т. 12, № 1. - С. 20-25.

24. Domina, E. A. Destabilization of human cell genome upon the combined effect of radiation and ascorbic acid [Text] / E. A. Domina, O. P. Pylypchuk, B. M. Mihaylenko // Experimental oncology. - 2014. - Vol. 36, Issue 4. - P. 236-240.

25. Дёмина, Э. А. Проблема радиогенного рака щитовидной железы [Текст] / Э. А. Дёмина // ScienceRise. - 2015. - Т. 2, № 4 (7). - С. 23-30. doi: 10.15587/2313-8416.2015.37682

26. Chang-Claude, J. Association between polymorphisms in the DNA repair genes, XRCC1, APE and XpD and acute side effects of radiotherapy in breast cancer patients [Text] / J. Chang-Claude, O. Popanda, X. L. Tan et al. // Clinical Cancer Research. - 2005. - Vol. 11, Issue 13. - P. 48024809. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2657

27. Andreassen, C. N. Risk of radiation-induced subcutaneous fibrosis in relation to single nucleotide polymorphisms in TGFBI, SOD2, XRCC1, XRCC3, APEX and ATM - a study based on DNA from formation fixed paraffin embedded tissue samples [Text] / C. N. Andreassen, J. Alsher, M. Overgaard et al. // International Journal of Radiation Biology. - 2006. - Vol. 82, Issue 8. - P. 577-586. doi: 10.1080/09553000600876637

28. Svensson, J. P. Analysis of gene expression using gene set: discriminates cancer patients with axnd without late radiation toxicity [Text] / J. P. Svensson, U. Stalpers, R. E. Esveldt-van-Lange et al. // PloS. Med. - 2006. - Vol. 3, Issue 10. - P. 422. doi: 10.1371/journal.pmed.0030422

References

1. Yarmonenko, S. P., Vaynson, A. A. (2004). Radiobi- ologiya cheloveka i zhivotnyih. Moscow, Russia: Vyisshaya shkola, 550.

2. Ivankova, V. S., Domina, E. A. (2012). Problemy re- zistentnosti opuholey v radiatsionnoy onkologii. Kiev, Ukraine: Zdorov'ya, 190.

3. Kostyilev, V. A., Narkevich, B. Ya. (2008). Tehno- logicheskoe obespechenie luchevoy terapii. Moscow, Russia: Medicine, 160.

4. Ivankova, V. S., Domina, E. A., Baranovska, L. M. et al. (2014). Promeneva terapiya v kombinovanomu ta kom- pleksnomu likuvanni zloyakisnyh puhlin osnovnyh lokalizatsiy. Ukr. radiol. zhurnal, 22 (2), 80-84.

5. Joiner, M., Kogel, A. (2013). Osnovy klinicheskoy radiobiologii: transl. from Engl. [Basic clinical Radiobiology]. Moscow, Russia: BINOM. Laboratoriya znaniy, 600.

6. Grinevich, Yu. A., Domina, E. A. (2006). Immunnye i tsitogeneticheskie effekty plotno- i redko-ioniziruyuschih izlucheniy. Kiev, Ukraine.: Zdorov'ya, 200.

7. Dedenkov, A. A., Pelevina, I. I., Saenko, A. S. (1987). Prognozirovanie reaktsii opuholey na luchevuyu i le- karstvennuyu terapiyu. Moscow, Russia: Medicine, 160.

8. Mazurik, V. K., Moroz, B. B.(2001). Problemy radiobiologii i belok P53. Radiats. biologiya. Radioekologiya, 41 (5), 548-554.

9. Grinevich Yu. A., Baraboy, V. A. (2010). Novoobra- zovatelnyi process i stressovaya patologiya. Kiev, Ukraine: Logos, 156.

10. Shulenina, L. V., Ushenkova, L. N., Ledin, E. V. et al. (2009). Ekspressiya kompleksa genov, kontroliruyuschih stabilnost genoma, v normalnyih tkanyah onkobolnyih do i posle luchevoy terapii. Problema identifikatsii bolnyih, vos- priimchivyih k poyavleniyu vtorichnogo raka. Mater. V z`yizdu radiobiologiv Ukrainy. Uzhgorod, 101.

11. Moskalev, Yu. I. (1991). Otdalennyie posledstviya ioniziruyuschih izlucheniy. Moscow, Russia: Medicine, 464.

12. Fekete, F. (1986). Cancer epidermoide the l'oesophage thoracique apres irradiation mediastinate. Gastroenterol Clin. Biol., 10 (3), 220-233.

13. Hildreth, N. G. (1985). Risk of extrathyroid tumors following radiation treatment in infancy for thymic enlargement. Radiation Research, 102 (3), 378-391. doi: 10.2307/3576713

14. 25 let Chernobyilskoy katastrofy. Bezopasnost bu- duschego. Natsionalnyiy doklad Ukrainy (2011). Kiev, Ukraine: KIM, 368.

15. Bezlepkin, V. G., Gaziev, A. I. (2001). Indutsiro- vannaya nestabilnost genoma polovyih kletok zhivotnyih po mini- mikrosatellitnyim posledovatelnostyam. Radiats. biologiya. Radioekologiya, 41 (5), 475-488.

16. Naydich, I. V. (2014). Radiobiologicheskie problemy luchevoy terapii opuholeydich. Radiats. biologiya. Radioekologiya, 54, (2), 25-29.

17. Neglia, J. P., Robinson, L. L., Stovall, M. et al. (2006). New primary neoplasms of the central nervous system in survivors childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 98 (21), 1528-1537. doi: 10.1093/jnci/djj411

18. Suit, H., Goldberg, S., Niemierko, A. et al. (2007). Secondary carcinogenesis in patients treated with radiation: a review of date on radiation-induced cancers in human, nonhuman primate, canine and rodent subjects. Radiation Research, 167 (1), 12-42. doi: 10.1667/RR0527.1

19. Turesson, I., Nyman, J., Holmberg, E., Oden, A. (1996). Prognostic factors for acute and late skin reactions in radiotherapy patients. International Journal of Radiation Oncol- ogy*Biology*Physics, 36 (5), 1065-1075. doi: 10.1016/S0360- 3016(96)00426-9

20. Domina, E. A., Druzhina, M. O., Ryabchen- ko, N. M. (2006). Individualna radIochutlivist lyudini. Kiev, Ukraine: Logos, 126.

21. Pelevina, I. I., Sergeeva, I. S., Saenko, A. S. (2005). Radiobiologicheskie podhody k individualnomu prognoziro- vaniyu effektivnosti luchevoy terapii opuholevyh zabolevaniy. Radiats. biologiya. Radioekologiya, 45 (6), 657-663.

22. Domina, E. A., Pilipchuk, E. P. (2013). Ko- mutagenez i risk razvitiya radiogennogo raka. Zlokachestven- nyie opuholi, 6 (2), 181.

23. Domina, E. A., Pilipchuk, E. P. (2014). Modi- fikatsiya radiatsionno-indutsirovannyh tsitogeneticheskih effektov v kulture limfotsitov cheloveka pod vliyaniem askorb- inovoy kisloty. Visnyk Ukr. tov-va genetikiv i selektsioneriv, 12 (1), 20-25.

24. Domina, E. A., Pylypchuk, O. P., Mihaylen- ko, V. M. (2014). Destabilization of human cell genome upon the combined effect of radiation and ascorbic acid. Experimental oncology, 36 (4), 236-240.

25. Domina, E. A. (2015). The problem of radiogenic thyroid cancer. ScienceRise, 2/4 (7), 23-30. doi: 10.15587/2313-8416.2015.37682

26. Chang-Claude, J., Popanda, O., Tan, X. L. et al. (2005). Association between polymorphisms in the DNA repair genes, XRCC1, APE and XPD and acute side effects of radiotherapy in breast cancer patients. Clinical Cancer Research, 11 (13), 4802-4809. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2657

27. Andreassen, C. N., Alsher, J., Overgaard, M. et al. (2006). Risk of radiation-induced subcutaneous fibrosis in relation to single nucleotide polymorphisms in TGFBI, SOD2, XRCC1, XRCC3, APEX and ATM - a study based on DNA from formation fixed paraffin embedded tissue samples. International Journal of Radiation Biology, 82 (8), 577-586. doi: 10.1080/09553000600876637

28. Svensson, J. P., Stalpers, U., Esveldt-van-Lan- ge, R. E. et al. (2006). Analysis of gene expression using gene set: discriminates cancer patients with axnd without late radiation toxicity. PloS. Med, 3, 422. doi: 10.1371/journal.pmed. 0030422

Размещено на Allbest.ru