Особенности обмена оксида азота у гипертоников с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности обмена оксида азота у гипертоников с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Цель -- оценить особенности метаболизма оксида азота при сочетании гастроэзофагеальной рефлюксной (ГЭРБ) и гипертонической болезни (ГБ).

Материалы и методы. Обследованы 126 пациентов с сочетанием ГБ 2-й стадии 1 -- 3-й степени и ГЭРБ. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц. В исследование отбирали пациентов, имеющих проявления изжоги 2 раза в неделю и чаще. Суточное мониторирование АД, эхокардиографическое исследование, суточную внутрипищеводную рН-метрию проводили по стандартным методикам. Для изучения метаболизма оксида азота определяли содержание его стабильных метаболитов (нитритов и нитратов) в плазме крови и суточную экскрецию с мочой (дневная и ночная) с помощью реакции Гриса. Для оценки перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты использовали определение в сыворотке крови уровня малонового диальдегида и SH-групп, в гемолизате крови -- глутатионпе- роксидазы по стандартным методикам.

Результаты. Содержание нитритов в плазме крови пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ГБ достоверно не отличалось (р > 0,05) от показателя контрольной группы, а уровень экскреции нитритов был достоверно (р < 0,001) выше, чем в контрольной группе. Повышение экскреции нитритов с мочой у пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ГБ происходило преимущественно в ночные часы. Уровень нитритов в плазме крови у лиц мужского пола был достоверно (р < 0,01) выше, чем женского (соответственно (24,99 ± 0,07) и (24,66 ± 0,09) мкмоль/л). В дневные часы у пациентов в возрастной группе 30--39 лет экскреция нитритов была достоверно выше, чем у пациентов старших возрастных групп. Выявлена достоверная обратно пропорциональная корреляция между уровнем нитритов в плазме крови и средним систолическим артериальным давлением (г = -0,22), между уровнем глутатионпероксидазы и экскрецией нитритов с суточной (г = -0,26) и ночной (г = -0,25) мочой, а также прямо пропорциональная корреляция между экскрецией нитритов с суточной и ночной мочой и процентом времени рН менее 4 (г=+0,22 и г=+0,27 соответственно), количеством рефлюксов с рН менее 4 (г=+0,19 и г=+0,28), индексом Де-Меестера (г=+0,19 и г = +0,23). Уровень нитритов в моче имел связь с клиническими проявлениями ГЭРБ: с увеличением выраженности изжоги отмечено достоверное (р < 0,05) повышение уровня экскреции нитритов в ночные часы.

Выводы. Уровень нитритов в плазме крови у пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ГБ достоверно не отличается от показателя контрольной группы, что свидетельствует о выраженном взаимном нивелировании уровней оксида азота, присущим для изолированно протекающих ГЭРБ и ГБ. Установлено непосредственное влияние уровня оксида азота крови на регуляцию артериального давления и антиоксидантную систему у пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ГБ. Наличие корреляции между уровнем экскреции нитритов с суточной и ночной мочой и показателями суточной рН-метрии подтверждает связь метаболизма оксида азота с формированием патологических гастроэзофагеальных рефлюксов у пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ГБ.

На сегодняшний день является очевидным, что оксид азота играет ключевую роль в патогенезе как гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), так и гипертонической болезни (ГБ) [3--10]. В норме на участке между дистальной частью пищевода и кардией постоянно происходят процессы с участием нитритов. Слюна содержит большое количество нитритов, которые, попадая в кислую среду, превращаются в нитрозилроданид. В норме эта реакция происходит в субкардиальном отделе желудка, а при ГЭРБ смещается в дистальную часть пищевода. Это запускает реакции окислительного стресса, что приводит к нарушениям в системе перекис- ного окисления липидов и антиоксидантной защиты с повышением инактивации оксида азота, снижением его цитопротективного действия на слизистую оболочку (СО) пищевода и способности угнетать экспрессию противовоспалительных цитокинов, усиливать процессы апоптоза и некроз. Эти процессы приводят к развитию в СО пищевода воспаления и нарушению физиологической регенерации СО пищевода и ее целостности [2, 3, 8]. Кроме того, нарушения метаболизма оксида азота могут приводить к так называемой эндотелиальной дисфункции, следствием которой является нарушение микроциркуляции и, соответственно, снижение защитных свойств СО пищевода, увеличение риска ее повреждения: даже при физиологическом рефлюксе соляная кислота будет проникать во внеклеточное пространство, снижая рН и влияя на хе- мочувствительные болевые рецепторы [4, 5]. Нарушение метаболизма оксида азота также приводит к нарушению функции мускулатуры пищевода и пищеводного сфинктера -- частота расслаблений сфинктера возрастает, амплитуда перистальтических волн уменьшается, что увеличивает время экспозиции рефлюксата в пищеводе и его повреждение. В конечном итоге это приводит к экстрацеллюлярному отеку, стимулированию процессов воспаления, торможению активности ферментов дыхательной цепи и гибели клеток [3--5, 8].

В норме базальный тонус сосудов, а, следовательно, и уровень артериального давления, определяется соотношением вазоконстрикторных и вазодилатирующих влияний на гладкомышечные волокна, расположенные в их стенках. Вазо- констрикторный тонус определяется влиянием адренергической системы, а вазодилатация, которая обусловлена секрецией оксида азота, -- его синтазой, содержащейся в клетках сосудистого эндотелия [6, 7]. Одной из важных мишеней оксида азота является внутриклеточная растворимая гуанилат-циклаза, активация которой сопровождается образованием циклического гуа- нозинмонофосфата с прямой активацией К+-ка- налов, что приводит к релаксации гладкомышечных миоцитов сосудистой стенки [6, 9]. По сут, оксид азота является локальным тканевым гормоном, поддерживающим активную вазодилатацию, и одним из основных факторов, контролирующих базальное артериальное давление (АД) [6, 7, 9]. В физиологических условиях выделяемые локально небольшие количества оксида азота быстро инактивируются оксидной реакцией, переходя в нитрит (NO₂) или нитрат (NO-), не являющиеся вазодилататорами. Поэтому в качестве маркера продукции оксида азота широко используют определение его более стабильных метаболитов -- нитратов и нитринов, образующихся при его окислении.

Метаболизм оксида азота хорошо изучен как при ГЭРБ, так и при ГБ [3--10]. Однако остается неясным вопрос об особенностях метаболизма оксида азота при сочетании ГЭРБ и ГБ, так как для ГЭРБ характерен избыток образования оксида азота, а при ГБ -- его недостаток.

Цель исследования -- оценить особенности метаболизма оксида азота при сочетании гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни.

Материалы и методы

Работа выполнена в ГУ «Национальный институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины» и является фрагментом НИР «Разработать способы прогнозирования течения и развития осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на основе изучения уровня гормонов адипоцитарного происхождения», номер государственной регистрации 0111U001127.

Обследованы 126 пациентов с сочетанием ГБ 2-й стадии 1--3-й степени и ГЭРБ. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц.

В группе с сочетанием ГБ и ГЭРБ было 55,56 % пациентов мужского пола и 44,44 % -- женского, средний возраст которых составил (56,84 ± 1,17) года, средняя длительность ГБ -- (11,42 ± 0,73) года.

Определение стадии и степени артериальной гипертензии и стратификацию риска для оценки прогноза проводили согласно клиническим рекомендациям по артериальной гипертензии Европейского общества гипертензии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) 2013 г. [1].

В длительности ГБ и ГЭРБ выделяли следующие временные промежутки: до 5 лет, от 5 до 10 лет, более 10 лет.

Диагноз ГЭРБ устанавливали согласно Монреальскому консенсусу (2006) [11]. В исследование отбирали пациентов с проявлениями изжоги 2 раза в неделю и чаще.

Суточное мониторирование АД проводили с использованием портативного апарата АВРМ-04 (Meditech, Венгрия). Критерием верификации повышения АД было среднесуточное АД > 130/80 мм рт. ст. (днем > 135/85 мм рт. ст., ночью > 120/70 мм рт. ст.) согласно рекомендации ESC/ESH (2013).

Суточную внутрипищеводную рН-метрию проводили с использованием ацидогастромонито- ра АГМ-24МП ТУ9441-002-13306657-2003 по стандартной методике с определением процента времени, в течение которого рН был менее 4 (в норме -- менее 4,5), общего количества рефлюксов с рН менее 4 за сутки (в норме -- менее 47), количества рефлюксов с рН менее 4 продолжительностью более 5 мин за сутки (в норме -- менее 3,5), длительности наиболее продолжительного рефлюкса с рН менее 4 (в норме -- менее 20) и расчетом индекса Де-Меестера (в норме -- до 14,7).

Для изучения метаболизма оксида азота определяли содержание его стабильных метаболитов (нитритов и нитратов) в плазме крови и суточную экскрецию с мочой (дневная и ночная) спектрофотометрическим методом с помощью реакции Гриса после восстановления нитрата до нитрита цинковой пылью.

Для оценки перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты использовали определение в сыворотке крови содержания малонового диальдегида и SH-групп, в гемолизате крови -- глутатионпероксидазы по общепринятым методикам.

Анализ результатов проводили с помощью программы SPSS 21. Использовали методы первичной описательной статистики, t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок, корреляционный анализ. Проверку на нормальность проводили по критерию согласия Колмогорова --Смирнова.

Результаты и обсуждение

При обследовании пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ГБ установлено, что суммарное содержание нитритов в плазме крови достоверно не отличалось (р > 0,05) от показателя контрольной группы ((924,84 ± 0,06) и (23,72 ± 0,65) мкмоль/л соответственно), а уровень экскреции нитритов был достоверно (р < 0,001) выше, чем в контрольной группе. Так, у пациентов с коморбидным течением ГЭРБ и ГБ экскреция нитритов в суточной моче составила (88,96 ± 0,17) мкмоль/л по сравнению с (66,43 ± 0,13) мкмоль/л в контрольной группе, в дневной моче -- (31,26 ± 0,08) и (25,68 ± 0,04) мкмоль/л соответственно, в ночной моче -- (57,69 ± 0,15) и (40,70 ± 0,12) мкмоль/л (рисунок).

Выявленное повышение суточной экскреции нитратов с мочой характерно для ГЭРБ. Однако у пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ГБ оно происходило преимущественно ночью.

Для ГЭРБ характерна избыточная продукция оксида азота, что в значительной мере обусловливает клинико-патогенетический комплекс заболевания (избыточная релаксация нижнего пищеводного сфинктера, повышение кислотности желудочного сока, активация процессов липопе- роксидации, снижение резистентности СО пищевода). При ГБ отмечается недостаток оксида азота, что также оказывает выраженное влияние на клинику и патогенез гипертонии -- гладкие мышцы сосудов находятся в состоянии гипертонуса, что приводит к повышению АД, перегрузке сердца, активации процессов липопероксида- ции, нарушениям в системе интерлейкинов. Полученные данные свидетельствуют о выраженном взаимном влиянии на метаболизм оксида азота ГЭРБ и ГБ -- при их сочетании происходит взаимное нивелирование уровней оксида азота. Содержание оксида азота, близкое к нормальному, будет способствовать устранению гипертонуса гладких мышц сосудов и повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера при отсутствии выраженного влияния на активацию процессов липопероксидации. Это позволяет предположить, что коморбидное течение ГЭРБ и ГБ будет сопровождаться их взаимным благоприятным влиянием.

рефлюксный гипертонический оксид азота

мкмоль/л

? День ¦ Ночь

Рисунок. Экскреция нитритов у пациентов с сочетанным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни и в контрольной группе

У пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ГБ уровень нитритов в плазме крови имел гендерные отличия -- показатели у лиц мужского пола были достоверно (р < 0,01) выше, чем у лиц женского пола (в среднем (24,99 ± 0,07) и (24,66 ± 0,09) мкмоль/л), что позволяет предположить более легкое течение ГБ у пациентов мужского пола.

Экскреция нитритов с мочой у пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ГБ имела возрастные особенности (табл. 1). Так, у пациентов в возрастной группе 30--39 лет дневные показатели экскреции нитритов были достоверно выше, чем у пациентов старших возрастных групп.

Экскреция нитритов ночью была достоверно ниже у пациентов в возрастных группах 40--49 и 50--59 лет по сравнению с пациентами 60--69 лет (табл. 2).

Выявлена достоверная обратно пропорциональная корреляция между содержанием нитритов в плазме крови и средним систолическим АД (г = -0,22; p < 0,01), что подтверждает непосредственное участие оксида азота в регулировании сосудистого тонуса и, в частности, в патогенезе артериальной гипертензии.

Наличие достоверной прямо пропорциональной корреляции между экскрецией нитритов с суточной мочой и процентом времени рН менее 4 (г = +0,22; p < 0,14), количеством рефлюксов с рН менее 4 (г = +0,19; p < 0,03) и индексом Де-Меес- тера (г = +0,19; p < 0,04), а также между экскрецией нитритов с ночной мочой и упомянутыми показателями суточной рН-метрии (г = +0,27; p < 0,02 и г = +0,28; p < 0,02 соответственно). Полученные данные свидетельствует о влиянии оксида азота на кислотообразующую функцию желудка, что способствует развитию кислотозависимых заболеваний, в том числе ГЭРБ.

Прямо пропорциональная корреляция между длительностью ГЭРБ и уровнем экскреции нитритов с суточной (г = +0,19; p < 0,03) и ночной (г = +0,20; p < 0,02) мочой позволяет предположить ухудшение течения ГЭРБ и ее прогноза с течением заболевания.

Обратно пропорциональная корреляционная связь между содержанием глутатионпероксида- зы и экскрецией нитритов с суточной (г = -0,26; p < 0,004) и ночной (г = -0,25; p < 0,005) мочой свидетельствует о влиянии оксида азота на антиоксидантную систему.

Уровень нитритов в моче имел связь с клиническими проявлениями ГЭРБ: с увеличением выраженности изжоги отмечено достоверное (р < 0,05) повышение уровня экскреции нитритов ночью (табл. 3).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о значительном изменении показателей метаболизма оксида азота при комор- бидности ГЭРБ и ГБ по сравнению с их изолированным течением.

Таблица 1. Экскреция нитритов днем у пациентов с сочетанным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни

Примечание. Различия относительно группы 30--39 лет статистически значимы: * р < 0,05; ** р < 0,01.

Таблица 2. Экскреция нитратов ночью у пациентов с сочетанным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни

Примечание. * Различия относительно группы 60--69 лет статистически значимы (р < 0,01).

Таблица 3. Экскреция нитритов ночью в зависимости от выраженности изжоги у пациентов с коморбидным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни

Выводы

Уровень нитритов в плазме крови у пациентов с сочетанным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни не имеет достоверных отличий от показателя контрольной группы, что свидетельствует о выраженном взаимном нивелировании уровней оксида азота присущим для изолированно протекающих гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни.

У пациентов с коморбидным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни отмечена повышенная экскреция с мочой метаболитов оксида азота, причем преимущественно за счет экскреции в ночные часы.

Установлено, что у лиц мужского пола с сочетанным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни уровень нитритов в плазме крови достоверно (р < 0,01) выше, чем у лиц женского пола. Экскреция нитритов мочи имела возрастные особенности -- выявлено ее снижение днем у пациентов старше 40 лет и повышение ночью у лиц старше 60 лет.

Выявлена достоверная обратно пропорциональная корреляция между содержанием нитритов в плазме крови и средним систолическим артериальным давлением, а также между уровнем глутатионпероксидазы и экскрецией нитритов с суточной и ночной мочой, что свидетельствует о непосредственном влиянии содержания оксида азота крови на регуляцию артериального давления и антиоксидантную систему у пациентов с сочетанным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни ГБ.

Достоверная прямо пропорциональная корреляция между экскрецией нитритов с суточной и ночной мочой и процентом времени рН менее 4, количеством рефлюксов с рН менее 4 и индексом Де-Меестера подтверждает связь метаболизма оксида азота с формированием патологических гастроэзофагеальных рефлюксов у пациентов с сочетанным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни.

Прямо пропорциональная корреляция между длительностью гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и уровнем экскреции нитритов за сутки и ночью свидетельствует о возможном ухудшении течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее прогноза по мере увеличения длительности течения заболевания у пациентов с сочетанным течением гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни.

Уровень нитритов в моче имел связь с выраженностью изжоги -- по мере увеличения выраженности последней достоверно повышался уровень экскреции нитритов ночью.

Перспективы дальнейших исследований. Для выявления особенностей сочетанного течения гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезни актуальным является изучение взаимосвязи показателей обмена оксида азота с апелином и морфологическим состоянием слизистой оболочки пищевода у таких пациентов.

Список литературы

1. Клінічні рекомендації з артеріальної гіпертензії Європейського товариства гіпертензії (ESH) та Європейського товариства кардіологів (ESC) 2013 року (Пер. Ю. М. Сіренка) // Артериальная гипертензия. -- 2013. -- № 4 (30).

2. Маев И. В., Самсонов А. А., Белый П. А., Лебедева Е. Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь -- лидер кислотозависимой патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Гастроэнтерология. Прил. к журналу Consilium Medicum. -- 2012. -- № 1. -- С. 18--24.

3. Ткач С. М., Пучков К. С., Кузенко Ю. Г. Биологические эффекты оксидов азота в желудочно-кишечном тракте // Сучасна гастроентерол. -- 2013. -- № 4. -- С. 118--128.

4. Фадеенко Г. Д., Гриднев А. Е. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: пищеводные, внепищеводные проявления и коморбидность / Под ред. А. Н. Беловола. -- К., 2014. -- 376 с.

5. Черемушкина Н. В. Особенности метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. -- М., 2008. -- 25 с.

6. Hermann M., Flammer A., Luscher T. F. Nitric oxide in hypertension // J. Clin. Hypertens (Greenwich). -- 2006. -- Vol. 12, suppl. 4. -- P. 17--29.

7. Houston M., Hays L. Acute effects of an oral nitric oxide supplement on blood pressure, endothelial function, and vascular compliance in hypertensive patients // J. Clin. Hypertens. -- 2014. -- Vol. 16, N 7. -- P. 524--529.

8. Iijima K., Shimosegawa T. Involvement of luminal nitric oxide in the pathogenesis of the gastroesophageal reflux disease spectrum //J. Gastroenterol. Hepatol. -- 2014. -- Vol. 29 (5). -- P. 898--905.

9. Newsholme P., Homem De Bittencourt P. I., O' Hagan C. at al. Exercise and possible molecular mechanisms of protection from vascular disease and diabetes: the central role of ROS and nitric oxide // Clin. Sci. -- 2010. -- Vol. 118 (5). -- P. 341--349.

10. Raed A. D., Boggs P. B., Erzurum S. C. et al. An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO)for Clinical Applications // Am. J. Respirat. Crit. Care Med. -- 2011. -- Vol. 184. -- P. 602--615.

11. Vakil N., van Zanten S. V., Kahrilas P. et al. Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. -- 2006. -- Vol. 101. -- P. 1900--1920.

Размещено на Allbest.ru