Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ГЕНОТИП 1) С ИСХОДНО НИЗКОЙ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКОЙ И МИНИМАЛЬНЫМ ФИБРОЗОМ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - «Внутренние болезни» (мед. науки)

14.03.06 - «Фармакология, клиническая фармакология» (мед. науки)

Дубинина Наталья Викторовна

Москва - 2013

1. Актуальность проблемы

Глобальное распространение HCV-инфекции при отсутствии абсолютно эффективныхи безопасных схем лечения - значимая проблема здравоохранения большинства стран [Lavanchy D., 2009]. Высокая распространенность 1 генотипа вируса - наиболее устойчивого к противовирусной терапии (ПВТ) - уменьшает шанс полного излечения.

Противовирусные препараты, используемые для лечения хронического гепатита С (ХГ С), до недавнего времени были представлены пегилированным и стандартным интерферонами (ИФН)-альфа, применяющимися в комбинации с рибавирином (РБВ). Пегилированный интерферон (ПЭГ-ИФН) обладает высокой клинической эффективностью, что подтверждено многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями, и в настоящее время признан как стандарт лечения ХГ С [Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al, 2009]. Широкое применение ПЭГ-ИФН ограничивается его высокой стоимостью. Средства из государственного бюджета для обеспечения курса ПВТ не в состоянии покрыть затраты на лечение всех больных, имеющих показания к лечению.

Кроме того, с 2011 года для лечения пациентов, инфицированных ВГ С 1-го генотипа, Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) были одобрены к применению препараты с прямым противовирусным действием - ингибиторы протеаз ВГ С (телапревир, боцепревир). Их комбинация с ПЕГ-ИНФб и рибавирином позволяет повысить эффективность терапии до 80% по сравнению с 50%-ной вероятностью достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при применении стандартной схемы лечения [Asselah T., Marcellin P., 2011].

Однако, назначение препаратов этой группы, по сравнению со стандартной терапией, сопряжено с еще большими финансовыми затратами, в том числе связанными и с большей вероятностью нежелательных явлений, а значит повышением частоты досрочного прекращения терапии [Jensen DM, Ascione A., 2008].

По данным Московского областного гепатологического центра, у 90% пациентов, впервые обследованных по поводу ХГ С (генотип 1), определяется минимальный фиброз печени, более чем у 70% из них выявляется низкая вирусная нагрузка [Богомолов П.О., 2012].

Раннее назначение ПВТ пациентам с минимально выраженным фиброзом и низким уровнем вирусной нагрузки может повысить эффективность терапии. При наличии прогностически благоприятных факторов ответа на ПВТ достаточно высокой эффективностью в комбинации с РБВ обладают не только пегилированные, но и стандартные интерфероны.

Цель исследования проведение сравнительного анализа клинической и фармакоэкономической эффективности и безопасности ПВТ стандартным интерфероном альфа-2b и пегилированным интерфероном альфа-2а в комбинации с рибавирином пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимально выраженным фиброзом печени.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2b c рибавирином в сравнении с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином пациентов с ХГС (генотип 1) с исходно низким уровнем вирусной нагрузки и минимальной стадией фиброза печени.

2. Оценить профиль безопасности стандартного интерферона альфа-2bв сравнении с пегинтерфероном альфа-2aв составе стандартной схемы противовирусной терапии у изучаемой категории пациентов с ХГС (генотип 1).

3. Выявить и оценить значимость дополнительных факторов, помимо минимального фиброза печени и низкой виремии, влияющих на эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2b и пегинтерфероном альфа-2aв составе комбинированной противовирусной терапии.

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ схем противовирусной терапии - стандартного интерферона альфа-2b с рибавирином или пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина - у пациентов, страдающих ХГС (генотип 1) с низким уровнем исходной виремии и минимально выраженным фиброзом печени.

5. По результатам исследования эффективности, безопасности, фармакоэкономического анализа применения интерферона альфа-2b в составе схемы лечения хронического гепатита С (генотип 1) обосновать возможность проведения противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином определенного профиля пациентов с ХГС (генотип 1).

Научная новизна исследования

Научная новизна работы заключается в описании возможностей более широкого использования комбинации ИФН альфа-2b и РБВ для лечения ХГ С с минимальным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой. В работе показано, что эффективность данной схемы ПВТ сопоставима с эффективностью схемы на основе пегилированного ИФН и характеризуется более благоприятным профилем безопасности при значительно меньшей стоимости.

Практическая значимость

Внедрение результатов исследования в практическую деятельность будет способствовать более широкому назначению ПВТ на ранней стадии ХГ С 1-го генотипа. Можно ожидать, что лечение болезни на стадии минимального фиброза печени будет способствовать снижению экономических затрат на дорогостоящую терапию в случае прогрессирования ХГС и снижению частоты развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная противовирусная терапия пациентов с ХГС (генотип 1) на основе как стандартного интерферона альфа-2b, так и пегилированного интерферона альфа-2а наиболее эффективна при низкой вирусной нагрузке и минимальной выраженности фиброза печени.

2. Эффективность лечения больных с ХГС (генотип 1) с указанными лабораторно-морфологическими характеристиками стандартным интерфероном альфа-2b и рибавирином сопоставима с таковой при применении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина.

3. Шансы достижения устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой виремией и минимальным фиброзом печени высоки при условии получения быстрого вирусологического ответа, вне зависимости от схемы противовирусной терапии.

4. В качестве предикторов успешной противовирусной терапии у больных ХГС (генотип 1), помимо низкой вирусной нагрузки и минимальной выраженности фиброза печени, могут выступать возраст <35 лет, нормальный индекс массы тела и СС-генотип интерлейкина 28В.

5. При выборе препаратов интерферона для лечения пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени следует учитывать более благоприятный профиль безопасности комбинации стандартного интерферона альфа-2b и рибавирина в сравнении с пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, при сходной эффективности этих схем терапии.

6. Затратная эффективность противовирусной терапии на основе стандартного ИФН альфа-2b по сравнению с таковой для пегилированного ИФН альфа-2а, при сопоставимой клинической эффективности и лучшей переносимости, свидетельствует о клинико-экономических преимуществах применения стандартного ИФН альфа-2b в лечении пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой виремией и минимальным фиброзом печени.

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в практической деятельности гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела и отделения гастроэнтерологии и гепатологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация работы

Материалы исследования были доложены на V Российской конференции «Хочу все знать о вирусных гепатитах», декабрь 2010 г., Москва; ХVI Российской конференции «Гепатология сегодня», март 2011 г., Москва; научно-практической конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с заболеваниями печени Московской области», март 2012 г., Москва; Х областной научно-практическойконференции «Современные аспекты гепатологии», май 2012 г., Екатеринбург.

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России и гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского».

Печатные работы по теме исследования опубликовано 9 печатных работы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень, определяемый Высшей аттестационной комиссией РФ.

2. Материалы и методы исследования

Авторы провели анализ 416 амбулаторных карт пациентов, получавших комбинированную ПВТ по поводу ХГ С 1-го генотипа.

Критерия включения в исследование: возраст пациентов на момент начала ПВТ 18-60 лет; исходный уровень виремии ? 2, 0 х 10⁶ коп/мл или ? 500 000 МЕ/мл; индекс фиброза печени 0-1 балл по шкале Knodell; применение ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю п/к или ПЕГ- ИФН альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю п/к в комбинации с РБВ в дозе 15 мг/кг массы тела.

Критерия исключения из исследования: наличие метаболического синдрома (по критериям IDF 2005), ИМТ >30 кг/м², сахарный диабет; стеатоз гепатоцитов или признаки гепатита другой этиологии по результатам биопсии; признаки ВИЧ-инфекции; предшествующая ПВТ ИФН и РБВ; отклонение лабораторных показателей перед началом ПВТ: число нейтрофилов <1500 в 1 мл; число тромбоцитов < 150 тыс. в 1 мл, гемоглобин <120 г/л у женщин, <130 г/л у мужчин; применение колониестимулирующих факторов роста в анамнезе; психические заболевания в анамнезе; депрессивные состояния, патология щитовидной железы в анамнезе; хронические заболевания легких, онкологические заболевания в анамнезе; трансплантация органов в анамнезе; любые другие патологические состояния, которые, по мнению исследователей, могут повлиять на исход ПВТ и интерпретацию результатов исследования.

Мы оценивали антропометрическое данные пациентов, содержание липидов сыворотки, параметры стандартной печеночной панели, уровень глюкозы сыворотки крови, С-пептида, инсулина и ферритина, активность тиреоидных гормонов. Показатели исследованы до начала ПВТ, в процессе лечения и после его окончания. Проводили морфологическое исследование ткани печени: оценивали индекс гистологической активности (ИГА) и индекс фиброза (ИФ) по Knodell, наличие и степень стеатоза гепатоцитов. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили анализ количественного содержания РНК ВГ С исходно и в стандартные сроки оценки эффективности ПВТ (28 суток, 12 недель, 24 недели лечения, момент окончания ПВТ, спустя 1, 3 и 6 месяцев после отмены ПВТ). Методом ПЦР изучали полиморфизм гена интерлейкина 28В (ИЛ28В).

Безопасность ПВТ оценивали по данным клинико-лабораторных показателей и сообщений о нежелательных явлениях. Для оценки нежелательных явлений использовали критерии DAIDS.

Клинико-экономическая оценка ПВТ проводилась по показателям затратной эффективности для каждой из двух применявшихся схем лечения ХГ С (генотип 1) (cost-effectiveness analysis - CEА) по формуле:

CEА = Cost /Ef

где Cost - затраты на лечение 1 пациента с ХГС (генотип 1) выбранным препаратом ИФН, Ef - эффективность лечения выбранным препаратом ИФН, оценивавшаяся по частоте достижения УВО.

Также проводился анализ чувствительности показателей CEА к изменению стоимости препаратов с шагом +5%: в сторону увеличения до +25% для стандартного ИФН и в сторону уменьшения до -25% для ПЭГ-ИФН.

При превышении эффективности и стоимости одного из исследуемых режимов лечения по сравнению с другим режимом мы проводили инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness analysis ICEA) по формуле:

ICEА = (Cost₁-Cost₂) / (Ef₁-Ef₂)

где Cost₁ - затраты на лечение 1 пациента с ХГ С (генотип 1) более дорогим препаратом ИФН, Cost₂ - затраты на лечение 1 пациента с ХГ С (генотип 1) менее дорогим препаратом ИФН, Ef₁ - эффективность лечения ИФН с большей частотой УВО, Ef₂ - эффективность лечения ИФН с меньшей частотой УВО.

Из изученных медицинских карт пациентов были отобраны 120 и разделены на 2 группы по типу препарата ИФН в составе комбинированной ПВТ. В группу А (основную группу) вошли сведения из 80 историй болезни пациентов, получавших ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ подкожно 3 раза в неделю и РБВ 15 мг/кг в сутки внутрь на протяжении 48 недель, в группу Б (контрольную группу) - из 40 историй болезни пациентов, получавших ПЭГ-ИФН альфа-2а 180 мкг в неделю подкожно в сочетании с РБВ 15 мг/кг в сутки внутрь в течение 48 недель.

Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS Statistics 20. Для описания исследуемой популяции использовалась описательная статистика, исходя из типа статистического параметра. Сравнение средних значений количественных непрерывных переменных между двумя параллельными группами проводилось с помощью критерия Стьюдента (для показателей с приближенно нормальным распределением). Для сравнения распределения качественных переменных применялся критерий 2 с поправкой Йетса или точный критерий Фишера (для признаков с дихотомическим распределением). Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) принята за 5%. Для сравнения групп по бинарному признаку, выражающему клинический исход, были построены таблицы сопряженности.

Таблица №1 Сравнение исходных клинико-лабораторных и морфологических показателей пациентов двух групп терапии

Показатель	Группа А	Группа Б	р
Возраст (лет)*	34,5±8,9	35,6±9,0	0,539
Пол (м/ж) *	30 (50	19 (21	0,379
ИМТ (кг/м2) *	23,9±3,4	24,6±3,5	0,348
АСТ (Ед/л)	42,2±22,0	44,0±16,3	0,608
АЛТ (Ед/л) *	65,8±48,7	61,0±34,3	0,636
ГГТП (Ед/л)	59,2±22,9	61,4±29,8	0,951
ЩФ (Ед/л)	140,6±67,8	198,9±59,3	0,002
Билирубин общий (мкмоль/л)	14,8±7,2	16,7±6,5	0,745
МНО	1,0±0,1	1,0±0,1	0,589
Альбумин (г/л)	45,3±9,7	48,0±2,8	0,479
Ферритин (мкг/л)	100,6±51,3	120,7±65,7	0,759
Холестерин общий (ммоль/л)	4,6±0,8	4,3±0,8	0,347
ТГ (ммоль/л)	1,1±0,8	1,1±0,5	0,863
ЛПВП (ммоль/л)	1,5±0,5	1,5±0,4	0,821
ЛПНП (ммоль/л)	3,0±0,7	2,6±0,8	0,174
Глюкоза (ммоль/л)	4,8±0,6	4,9±0,5	0,255
Инсулин (мкЕд/мл)	85,0±42,7	65,7±26,5	0,207
С-пептид (нг/мл)	2,2±0,7	1,9±0,6	0,217
HCV RNA (коп/мл) *	105	105	0,899
ИГА	5,1±2,9	5,7±2,6	0,247
ИФ (баллы по Ishak) *	1,0±0,3	1,1±0,5	0,272

Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±у). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью t-критерия Стьюдента. * - показатели с различной степенью влияния на эффективность противовирусной терапии.

Мы не выявили достоверных различий между группами А и Б по основным клиническим, лабораторным и морфологическим характеристикам. Однотипность таких параметров как возраст, ИМТ, вирусная нагрузка, выраженность фиброза печени позволяет нивелировать их влияние на исход ПВТ. Статистически значимое различие в уровне ЩФ (р=0,002), по-видимому, не имеет клинического значения (Таблица №1).

Фармакоэкономический анализ проводили на основании данных о стоимости лекарственных препаратов в аптеках в сети Интернет на сайте www.medlux.ru в 58 аптеках г. Москвы. Окончательная стоимость рассчитана как среднеарифметическая величина цен на ИФН на апрель 2012 года.

Результаты исследований

Наиболее вероятным источником инфицирования у 42 пациентов (35,0% случаев) были инвазивные манипуляции, 17 человек (14,2%) - парентеральное введение психоактивных веществ. У 61 пациента (50,8%) путь заражения не установлен. Заражение в пределах 3 лет произошло у 59 человек (49,2%), в пределах 5 лет - у 33 пациентов (27,5%). В остальных случаях имелись указания на возможное инфицирование 10 и более лет назад.

При первичном обследовании в подавляющем большинстве случаев (104 пациента (74,2%)) жалобы отсутствовали. У части больных отмечалась общая слабость (13,3% случаев), малоинтенсивные боли в правом подреберье, тошнота, метеоризм, снижение аппетита.

У подавляющего большинства пациентов отмечалось не более чем 3-кратное повышение трансаминаз. У 16,25% пациентов группы А и четверти пациентов группы Б выявлено умеренное их повышение (Рисунок 1). По данным биопсии примерно у четверти пациентов в обеих группах выявлены минимальные изменения, практически у половины больных - низкая степень воспаления; у 26,25% пациентов группы А и у 22,5% больных группы Б ИГА соответствовал умеренно выраженному воспалению (Рисунок 1).

При оценке вирусологического ответа (быстрого вирусологического ответа, БВО), полного и частичного раннего вирусологического ответа (пРВО и чРВО), ответа на момент окончания терапии (ОКТ), устойчивого вирусологического ответа (УВО) отмечена тенденция к большей эффективности ПЭГ-ИФН (без статистически значимых различий между группами, р <0,05 для всех временных точек) (Рисунок 2).

Рисунок 1 Соотношение различных уровней биохимической (1) и гистологической (2) активности у пациентов с ХГ С (генотип 1) группы А (А) и группы Б (Б) до начала противовирусной терапии - минимальная активность - малая активность - умеренная активность



Рисунок 2 Эффективность противовирусного лечения у пациентов различных терапевтических групп

При отсутствии БВО вероятность достижения УВО в основной группе составила всего 0,21, тогда как в группе получавших ПЭГ-ИФН 0,4 (Таблица №2, Таблица №3):

n _УВО+ / (n _УВО++n _УВО-) = 6/(6+23)= 0,21 для группы А

n _УВО+ / (n _УВО++n _УВО-) = 4/(4+6) = 0,4 для группы Б

При отсутствии БВО шанс достижения УВО составил 0,3 и 0,7:

Ш _УВО+ = n _УВО+ / n _УВО- = 6/23= 0,3 для группы А

Ш _УВО+ = n _УВО+ / n _УВО- = 4/6 = 0,7 для группы Б

При получении БВО вероятность достижения УВО составила 0,78 в группе А и 0,93 в группе Б:

n _УВО+ / (n _УВО++n _УВО-) = 40/(40+11)= 0,78 для группы А

n _УВО+ / (n _УВО++n _УВО-) = 28/(28+ 2) = 0,93 для группы Б

Таким образом, на фоне лечения исследуемых пациентов стандартным ИФН при получении БВО вероятность достижения УВО возрастает в 13,9 раз. В группе получавших ПЭГ-ИФН ОШ оказался еще выше и равнялся 21.

Эти данные свидетельствуют о том, что в исследуемой выборке пациентов более значимым является наличие комбинации факторов, способствующих достижению ответа на терапию, чем тип препарата ИФН.

Таблица №2 Вероятность достижения УВО в зависимости от БВО для группы А

Группа	УВО зарегистрирован	УВО отсутствует
БВО достигнут	40	11
БВО не достигнут	6	23

Примечание: кросс-таблица 2х2.

Таблица№3 Вероятность достижения УВО в зависимости от БВО для группы Б

Группа	УВО зарегистрирован	УВО отсутствует
БВО достигнут	28	2
БВО не достигнут	4	6

Примечание: кросс-таблица 2х2.

Частота достижения УВО в зависимости от БВО представлена на Рисунке 3 и Рисунке 4. При достижении БВО в группе А (Рисунок 3а) УВО отмечен в 78,4% случаев, при отсутствии БВО (Рисунок 3b) - в 20,1% случаев.

При достижении БВО в группе Б (Рисунок 4а) УВО отмечен в 93,3% случаев, при отсутствии БВО (Рисунок 4b) - в 66,7% случаев.

Варианты отсутствия ответа на ПВТ в группах представлены в Табл. 4.

Обращает на себя внимание преобладание рецидивов и полного отсутствия ответа на лечение в группе получавших стандартный ИФН (несмотря на отсутствие статистических различий).



Рисунок 3. Доля достигших УВО в зависимости от БВО в группе А.

Рисунок 4. Доля достигших УВО в зависимости от БВО в группе Б.

Таблица №4 Сравнительная оценка случаев неуспешной противовирусной терапии

Вариант отсутствия ответа на ПВТ	Группа А	Группа Б	р (Chi-quare)
Рецидив	20,0% (16)	10% (4)	0,168
Полное отсутствие ответа	18,8% (15)	12,5% (5)	0,388
Вирусологический прорыв	3,8% (3)	7,5% (3)	0,376

Примечание: данные представлены в виде процента от общего количества пациентов в группе и абсолютного их числа - % (абс.). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью критерия ч².

У части пациентов группы А мы исследовали генотип ИЛ28В - одного из современных прогностических маркеров эффективности ПВТ ХГ С - и сопоставили его с результатами ПВТ. При генотипе СС частота УВО составила 83,3%, при генотипе СТ - 36,4%. Шанс излечения ХГ С у пациентов с генотипом СС составляет 5, а с генотипом СТ - 0,57:

Ш _УВО+ = n _УВО+ / n _УВО- = 15/3= 5 для пациентов с СС генотипом ИЛ 28В

Ш _УВО+=n _УВО+ /n _УВО- =12/21=0,57 для пациентов с СТ генотипом ИЛ 28В

Таким образом, вероятность достижения УВО при генотипе СС в 8,8 раза выше по сравнению с генотипом СТ. Прогностическое значение генотипа ТТ оценить не удалось (выявлен у 1 больного, у которого не достигнуто излечение).

На фоне ПВТ в каждой из групп отмечалось статистически значимое снижение уровня АЛТ и АСТ (р<0,0001). У пациентов группы А отмечено снижение показателей общего холестерина сыворотки крови (р=0,001); в группе Б - показателей глюкозы крови (р=0,033) и С-пептида (р=0,041). Эти изменения происходили в диапазоне нормальных значений, и, по-видимому, не имеют клинического значения. Изменения остальных показателей были несущественными и происходили в пределах референсных показателей.

На момент окончания лечения у пациентов обеих групп отмечено достоверное снижение уровня ферритина (р<0,0001). По некоторым данным, снижение ферритина у пациентов, достигших РВО, может рассматриваться как предиктор достижения УВО.

В группе А ПВТ способствовала снижению активности щелочной фосфатазы (ЩФ) (р=0,045), так что средний показатель достиг верхней границы нормы.

Мы проанализировали связь различных показателей с вероятностью достижения УВО. В обеих группах возраст пациентов, у которых достигнут УВО, оказался достоверно меньше в сравнении с теми, у кого лечение оказалось неэффективным - примерно на 10 лет (р<0,0001) (Рисунок 5, Таблица №5, Таблица №6). Можно заключить, что вероятность достижения УВО выше в возрасте <35 лет.

А Б

Рисунок 5 Зависимость между возрастом пациентов и исходом ПВТ в группах А и Б

УВО - УВО+ УВО - УВО+

В группе А у пациентов с УВО показатель ИМТ оказался существенно ниже (р=0,001) (Таблица №5). В группе Б различий не установлено (р=0,663) (Таблица №6). Установлено, что более низкое значение уровня холестерина сыворотки крови ассоциировано с большей частотой достижения УВО (Таблица №5, Таблица №6).

Таблица №5 Клинико-лабораторные различия пациентов группы А, успешно завершивших лечение (УВО+), и не достигших УВО (УВО -)

Показатели	УВО +	УВО -	р
Возраст (лет)	30,2±6,4	39,1±8,7	<0,0001
Пол (м/ж)	20/20	12/28	0,069
ИМТ (кг/м2)	22,5±2,3	25,2±3,8	0,001
АЛТ (Ед/л)	69,8±55,6	61,7±40,7	0,463
ГГТП (Ед/л)	52,1±31,7	66,6±32,9	0,087
ЩФ (Ед/л)	132,4±59,8	148,3±74,5	0,353
Билирубин общ. (мкмоль/л)	14,8±6,3	14,9±8,1	0,991
Холестерин общ. (ммоль/л)	4,2±0,7	4,8±0,9	0,041
ТГ (ммоль/л)	0,9±0,6	1,2±0,4	0,331
ЛПНП (ммоль/л)	3,0±0,5	2,9±0,8	0,777
ЛПВП (ммоль/л)	1,6±1,2	1,5±0,6	0,806
ТТГ (мкМЕ/мл)	1,6±1,2	1,8±0,8	0,236
Глюкоза сыворотки (ммоль/л)	4,7±0,5	4,6±0,6	0,969
Инсулин (мкЕд/мл)	82,1±15,9	85,4±48,7	0,871
С-пептид (нг/мл)	2,0±0,7	2,2±0,8	0,517
Ферритин (мкг/л)	83,9±32,6	98,9±21,3	0,156
ИГА (баллы)	5,4±3,0	4,8±2,6	0,393
HCV RNA (коп/мл)	105	105	0,049

Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±у). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью t-критерия Стьюдента.

Таблица №6 Клинико-лабораторные различия пациентов группы Б, успешно завершивших лечение (УВО +) и не достигших УВО (УВО -)

Показатели	УВО +	УВО -	р
Возраст (лет)	31,5±6,7	41,8±8,7	<0,0001
Пол (м/ж)	11/13	8/8	0,802
ИМТ (кг/м2)	24,4±3,4	24,9±3,7	0,663
АЛТ (Ед/л)	57,3±34,9	66,6±33,7	0,409
ГГТП (Ед/л)	55,6±24,5	64,9±33,1	0,381
ЩФ (Ед/л)	208,9±55,8	184,7±63,7	0,289
Билирубин общ. (мкмоль/л)	15,1±6,9	15,5±6,2	0,861
Холестерин общ. (ммоль/л)	4,0±0,8	5,0±0,7	0,025
ТГ (ммоль/л)	1,0±0,5	1,1±0,1	0,937
ЛПНП (ммоль/л)	2,3±0,8	3,3±0,3	0,041
ЛПВП (ммоль/л)	1,4±0,5	1,5±0,3	0,793
ТТГ (мкМЕ/мл)	1,5±0,6	1,9±0,8	0,204
Глюкоза сыворотки (ммоль/л)	4,8±0,4	5,1±0,4	0,089
Инсулин (мкЕд/мл)	67,8±30,5	62,0±21,0	0,745
С-пептид (нг/мл)	1,8±0,7	2,0±0,5	0,327
Ферритин (мкг/л)	76,3±21,9	95,6±47,4	0,271
ИГА (баллы)	5,9±2,3	5,6±2,9	0,313
HCV RNA (коп/мл)	104	105	0,009

Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±у). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью t-критерия Стьюдента.

Полученные нами результаты согласуются с данными о том, что вероятность достижения УВО выше при более низкой исходной вирусной нагрузке (Таблица №5, Таблица №6). Таким образом, мы подтвердили значение учета возраста, ИМТ и уровня вирусной нагрузки для прогнозирования исхода ПВТ.

При развитии нежелательных явлений в ходе ПВТ не возникало необходимости в уменьшении доз препаратов. Наиболее распространенные реакции общего характера несколько чаще регистрировались в группе Б (без статистически значимого различия между группами) (Таблица №6). Явления диспепсии были кратковременными и разрешались к 12-й неделе лечения.

Медицинские записи, свидетельствующие о развитии депрессии на фоне ПВТ, в группе Б обнаруживались в 2 раза чаще (р=0,004) (Таблица №6).

Ни одному пациенту группы А не потребовалось назначения антидепрессантов; в группе Б пяти пациентам назначено лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. У 3 пациентов в группе А, депрессия была сопряжена с другими нежелательными явлениями, их коррекция способствовала уменьшению депрессии без приема психотропных средств.

Манифестная форма гипотиреоза (повышение уровня тиреотропного гормона при снижении уровня свободного тироксина) отмечена у 1 пациента в группе А и у 2 - в группе Б, субклинические изменения (повышение уровня тиреотропного гормона при нормальном уровне свободного тироксина) - у 7 и 4 пациентов, соответственно (Таблица №7). В каждом случае ИФН-индуцированного гипотиреоза была назначена заместительная гормонотерапия, снижения дозы ИФН не требовалось Несмотря на более выраженные изменения у получавших ПЭГ-ИФН, достоверных различий между группами не было (р=0,547) (Таблица №7).

Таблица №7 Частота зарегистрированных нежелательных явлений на фоне ПВТ

Название НЯ	Группа А	Группа Б	р
Раздражительность	40% (32)	32,5% (13)	0,549
Общая слабость	36,25% (29)	42,5% (17)	0,553
Гриппоподобный синдром	28,75% (23)	42,5% (17)	0,153
Головная боль	27,5% (22)	30% (12)	0,638
Местные реакции	20% (16)	32,5% (13)	0,310
Диспепсия	12,5% (10)	5% (2)	0,333
Депрессия	11,25% (9)	22,5% (9)	0,004
Тиреопатия	10% (8)	15% (6)	0,547
Сыпь, кожный зуд	6,25% (5)	7,5% (3)	0,998
Сухой кашель	1,25% (1)	5% (2)	0,257
Гематологические нежелательные явления
Анемия	26,25% (21)	20% (8)	0,505
Нейтропения	12,5% (10)	30% (12)	0,013
Тромбоцитопения	5% (4)	17,5% (7)	0,041

Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±у). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью критерия ч2

Единичные случаи сыпи, кожного зуда и сухого кашля протекали легко и регистрировались на протяжении короткого периода. Различия в частоте их возникновения между группами не отмечено (Таблица №7).

Частота развития анемии вследствие оказалась практически одинаковой в группах А и Б (р=0,505) (Таблица №7). Выраженность анемического синдрома не была клинически значимой, не отмечено межгрупповых различий в степени тяжести анемии. Ни в одном случае развития анемии умеренной степени тяжести не пришлось прибегать к снижению дозы рибавирина.

Случаи развития абсолютной нейтропении в группе Б регистрировались гораздо чаще - в 30% случаев против 12,5% в группе А (р=0,013) (Таблица №7). В группе Б чаще регистрировалась умеренная и тяжелая нейтропения, что заставило прибегать к введению филграстима (Рисунок 6).

В группе Б тромбоцитопения зарегистрирована более чем в 3 раза чаще по сравнению с группой А: в 17,5% и 5% случаев, соответственно (р=0,041) (Рисунок 6, Таблица №7). Указаний на проявление геморрагического синдрома не найдено.

Нейтропения (1) Тромбоцитопения (2)

Рисунок 6 Распределение пациентов по степени выраженности нейтропении (1) и тромбоцитопении (2), индуцированных ИФН: - легкой степени - умеренной степени тяжести - тяжелое НЯ

Таким образом, относительно меньшая частота развития гематологических реакций и изменений психического статуса зарегистрирована на фоне ПВТ, включающей стандартный ИФН альфа-2b.

При оценке фармакоэкономической эффективности изучаемых схем ПВТ учитывалась только стоимость препарата ИФН-ряда; непрямые затраты не учитывались. Курсовая стоимость стандартного ИНФ альфа-2b оказалась в 3,9 раз ниже стоимости ПЭГ-ИФН альфа-2а; при применении стандартного ИФН СЕА оказался в 3,2 раза меньше (Таблица №8).

Анализ чувствительности СЕА к изменению стоимости препаратов показал, что СЕА оказывается в 2,6 раза ниже в случае применения стандартного ИФН при увеличении его стоимости на 25% и при уменьшении стоимости ПЭГ-ИФН на 25% (Таблица №9).

Таблица №8 Показатели коэффициента «затраты/эффективность» при включении различных ИФН в схему комбинированной ПВТ

Препарат	Затраты на лечение 1 больного (руб.)	Прирост издержек (руб.)	Эффективность лечения (% УВО)	Прирост эффективности (%УВО)	Коэффициент «затраты/ эффективность» (руб./% УВО)
Реальдирон®	127036,8	-	57,5	-	2209,3
Пегасис®	496560,0	369523,2	70,0	12,5	7093,7

Таблица №9 CЕА в зависимости от изменения стоимости препаратов ИФН при постоянной эффективности препаратов

Изменение препарата стоимости ИФН (в %)	СЕА (руб./клинический результат)
Стандартный ИФН альфа-2b: +25%	276165,2
ПЭГ-ИФН альфа-2а: -25%	566354,3

Мы рассчитали инкрементальный коэффициент «стоимость-эффективность» (ICEА). Прирост издержек при выборе ПЭГ-ИФН альфа-2а оказался равным 369523,2 руб., при этом различия в эффективности терапии составили 12,5%. Полученная инкрементальная стоимость - 29561,9 руб. - означает величину дополнительных затрат для повышения эффективности лечения на 1%.

ICEА=(Cost₁-Cost₂)/(Ef₁-Ef₂) = (496560,0-127036,8)/(70,0-57,5) = 29561,9

Целесообразность подобных затрат у исследуемой нами категории пациентов нельзя считать обоснованной. В данном случае в схеме ПВТ стандартный ИФН альфа-2b представляет собой альтернативу ПЭГ-ИФН альфа-2а при существенно меньших затратах на лечение.

Таким образом, данные фармакоэкономического анализа показали преимущества терапии ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой стандартным ИФН альфа-2b в комбинации с рибавирином.

Выводы

1. Применение как стандартного интерферона альфа-2b, так и пегилированного интерферона-альфа 2а в составе комбинированной противовирусной терапии пациентов с ХГ С (генотип 1) с минимально выраженным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой характеризуется высокой эффективностью, с частотой достижения устойчивого вирусологического ответа 57,5% и 70% соответственно.

2. Комбинация стандартного интерферона альфа-2b и рибавирина у данной категории больных характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с комбинацией пегилированного интерферона-альфа-2а и рибавирина -- меньшей частотой и незначительной выраженностью гематологических нежелательных явлений и интерферон-индуцированной депрессии.

3. У пациентов с ХГ С (генотип 1) с минимально выраженным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой такие факторы как возраст пациента менее 35 лет, нормальный индекс массы тела и СС-генотип интерлейкина 28В можно рассматривать как предикторы более высокой эффективности противовирусной терапии.

4. Включение стандартного интерферона альфа-2b в схему противовирусной терапии исследуемой категории больных обеспечивает меньшую затратную эффективность по сравнению с пегилированным ИФН-альфа-2а.

5. Более благоприятный профиль безопасности, меньшие финансовые затраты при сопоставимой клинической эффективности позволяют считать комбинированную терапию на основе стандартного интерферона альфа-2b альтернативой противовирусной терапии с применением пегилированного интерферона-альфа 2а, что обеспечит излечение большого количества пациентов с ХГ С (генотип 1), минимальным фиброзом печени и низкой виремией.

Практические рекомендации

1. Для оценки вероятности достижения УВО и возможности применения схемы терапии стандартным ИФН альфа-2b у пациентов с ХГ С (генотип 1) обязательным является проведение пункционной биопсии печени и определение исходной вирусной нагрузки перед началом ПВТ.

2. Назначение ИНФ альфа-2b пациентам с ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом печени и исходно низкой вирусной нагрузкой позволит добиться достижения устойчивого вирусологического ответа с большей долей вероятности при наличии таких дополнительных факторов, как возраст пациента моложе 35 лет, нормальный ИМТ и генотип СС интерлейкина 28В.

3. Достижение быстрого вирусологического ответа на фоне терапии стандартным ИНФ-альфа-2b и рибавирином является фактором, предсказывающим эффективность лечения: отсутствие авиремии через 4 недели ПВТ существенно минимизирует шансы достижения УВО при применении этой схемы препаратов. Сохранение вирусной репликации в момент оценки быстрого вирусологического ответа является поводом для отмены терапии у больных ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом и низкой виремией и назначения пегилированного ИФН альфа-2а и рибавирина, что в подобных случаях будет являться клинически более оправданным.

4. Широкое использование стандартного ИФН альфа-2b в клинической практике сможет повысить приверженность пациентов противовирусной терапии и снизить дополнительные расходы на лечение нежелательных явлений, что играет немаловажную роль в определении вероятности достижения УВО.

5. Более благоприятный профиль безопасности при использовании стандартного ИФН, помимо вышеуказанных клинико-экономических преимуществ подобной схемы лечения ХГ С (генотип 1), является важным критерием выбора интерферона в составе противовирусной терапии.

фармакоэкономический интерферон гепатит противовирусный

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Мациевич М.В., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Барсукова Н.А. «Эффективность лечения больных хроническим гепатитом C с 1-м генотипом вируса стандартным интерфероном альфа». // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2011, №6, С.17-22.2.

2. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Павлова Т.В., Барсукова Н.А. «Фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом в Московской области, инфицированных вирусом 1 генотипа». // Европейская ассоциация гастроэнтерологии, эндоскопии и нутрициологии, Научное общество гастроэнтерологов России, Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии и эндоскопии Департамента здравоохранения г.Москвы. Совместный курс последипломного образования для врачей и молодых специалистов «Заболевания органов пищеварения, ранняя диагностика рака и метаболический синдром». Сборник тезисов, г. Москва, 2012, стр. 11-12.

3. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Павлова Т.В., Барсукова Н.А. «Вирусная нагрузка у проживающих в Московской области пациентов с хроническим гепатитом С, инфицированных вирусом 1-го генотипа». // «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», 2012, № 2-3. Материалы 14-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2012», г.Санкт-Петербург, 14-16 мая 2012, М.11.

4. Дубинина Н.В., Барсукова Н.А., Богомолов П.О., Буеверов А.О. Возможности терапии пациентов с ХГС (1 генотип) стандартным интерфероном альфа. // Материалы научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященная 180-летию со дня рождения С.П. Боткина «Таргетная терапия в клинической практике», г. Казань, 30-31 мая 2012, с.21.

5. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Дубинина Н.В., Коблов С.В., Трофимова М.Н., Барсукова Н.А., Буеверов А.О., Кокина К.Ю. и соавторы. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С (генотип 1) у пациентов с низкой вирусной нагрузкой и минимально выраженным фиброзом печени. // «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». Материалы двенадцатой Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и 14-й Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции, г. Красноярск, 3-4 мая 2012, с.108-109.

6. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Дубинина Н.В., Коблов С.В., Трофимова М.Н., Барсукова Н.А., Буеверов А.О., Кокина К.Ю. и соавторы. Исходная виремия и эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2b и рибавирином у больных хроническим гепатитом С (генотип 1). // «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». Материалы двенадцатой Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и 14-й Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции, г.Красноярск, 3-4 мая 2012, с.109.

7. Богомолов П.О., Коблов С.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Кузьмина О.С., Барсукова Н.А., Дубинина Н.В. Пегилированный интерферон б2а в лечении хронического гепатита С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Т.22 - №5, 2012, С.64 - 68.

8. Богомолов П.О., Дубинина Н.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин И.Г., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Барсукова Н.А., Лащук Н.Х. Критерии отбора больных хроническим гепатитом C с 1-м генотипом вируса на терапию стандартным интерфероном альфа. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, №5, 2013, С.23 -29.

9. Богомолов П.О., Дубинина Н.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин И.Г., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Барсукова Н.А. Стандартный интерферон альфа при 1-м генотипе вируса гепатита С: клинический и экономический анализ эффективности. // Инфекционные болезни. Т.11- №3, 2013, С.8-14.

Размещено на Allbest.ru