Кореляційні зв’язки між алелями гена HLA DQA1 і гастродуоденальною патологією у дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кореляційні зв'язки між алелями ґена HLA DQA1 і ґастродуоденальною патолоґією у дітей

Серед усіх генетичних маркерів схильності до патології гастродуоденальної зони (ҐДЗ) особливу увагу приділяють генам головного комплексу гістосумісності (Human Leukocyte Antigenes - HLA), оскільки вважається, що саме до цієї частини геному належить від 30 до 70% усіх генів, які можуть мати вплив на розвиток цієї патології або стійкість до неї. Про можливий зв'язок патології ҐДЗ із носійством окремих алелів гену HLADQA1 вперше повідомив Azuma T. etal. [1]. Аналізуючи результати досліджень щодо ролі окремих алелів гену HLA DQA1, H.L.Mobley et al. [2] ствердили, що найбільше вірогідних даних отримано щодо предиспонуючої ролі алелі HLA DQA1*0301 та протекторної - *0102. Сорокман Т. В. та співавт. [3] ідентифікували як маркери схильності до формування патології ҐДЗ у дітей північної Буковини алелі HLA DQA1*0103 та *0201. Однак є також дослідження, які підтверджують відсутність зв'язку алелів гену HLA DQA1 із патологією ҐДЗ або гелікобактерною інфекцією. Kunstmann E. et al. [4] не виявили асоціації жодного HLA-антигена II класу із гастродуоденальною патологією у європейській популяції.

Отже, не дивлячись на проведені дослідження, дані щодо ролі окремих алелів генів HLA-системи, неоднозначні. Відкритим залишається питання, або маркери предиспозиції'/протекції валідні лише для популяції, у якій проведено дослідження, або, можливо, окремі із них переважають етнічні особливості.

Метою дослідження було вивчення кореляційних зв'язків алелів гену HLA DQA1 із хронічною патологією ҐДЗ у дітей, а також асоціації окремих алелей із різною важкістю перебігу цієї групи хвороб.

Матеріал і методи

Обстежено 54 дитини із патологією ҐДЗ віком від 6 до 11 років, групу сформовано відкритим когортним методом (основна група - ОГ). Функціональну диспепсію (ФД) діагностовано у 15 (27,8%) дітей, хронічний гастрит, гастродуоденіт - у 28 (51,9%), деструктивні форми патології ҐДЗ (ерозії, виразки) - у 11 (20,4%) пацієнтів. Обстеження, верифікацію діагнозу та лікування дітей проводили згідно протоколів МОЗ України. Ти- пування алелів комплексу HLA DQA1 проводили за допомогою полімеразно-ланцюгової реакції. Групу контролю (ГК) для визначення частоти алелей у популяції становили 45 практично здорових дітей. Діти, які увійшли в ОГ і ГК, не є родичами, проживають у м. Львові та області, тобто на території Карпатської гено-географічної зони.

Для виявлення асоціативних зв'язків між окремими алелями HLA DQA1 і патологією ҐДЗ взагалі або її окремими нозологічними формами обчислювали коефіцієнт відносного ризику (RR). Він відповідає ризику розвитку захворювання у носіїв алеля порівняно із особами, що не є носіями відповідного алеля. Коефіцієнт відносного ризику розраховували за формулою Curie-Cohen M. [5]. Коефіцієнт відносного ризику вважали вірогідним при р<0,05. Окрім коефіцієнту відносного ризику вираховували значення етіологічної фракції (EF) за методом Thomson G. [6]. Величина EF відображає ту частину хворих, у яких захворювання пов'язано із наявністю відповідного алеля. Якщо RR<1 і алель пов'язаний зі стійкістю до хвороби, вираховували показник превентивної фракції (PF). Окрім цього частоту алелів гену HLA DQA1 у групі здорових дітей та у дітей із патологією ҐДЗ оцінювали за визначенням значущості різниці відсоткових часток за z-критерієм.

Результати й обговорення

При визначенні статистичної різниці частот алелів у групі хворих дітей порівняно із ЗПК, ми виявили, що алель HLA DQA1*0301, який за джерелами літератури є фактором ризику формування хронічних захворювань ҐДЗ та їх наростаючого перебігу [2], траплявся частіше в основній групі (7,4%) порівняно із групою контролю (4,4%), однак, статистично вірогідної різниці не виявлено (табл. 1). Частота алеля *0201, яка згідно досліджень Azuma T. et al. [1] та Perri F. et al. [7] має протективні властивості, була суттєво вищою у групі контролю (15,5%), порівняно із основною (2,8%), із високим ступенем вірогідності - р<0,0002. Отже, носійство алеля HLA DQA1*0201 можна розглядати як протекторний фактор формування хронічної патології ҐДЗ у дітей.

Для вивчення питання, наскільки сильною є асоціація між певним алелем гену HLA DQA1 і гастродуоденальною патологією, визначено коефіцієнт ризику RR (табл. 2). Якщо RR=1, це вказує на відсутність асоціації алеля гену із захворюванням, тобто, частота алеля у групі хворих і здорових дітей однакова. Якщо RR>1, асоціація є позитивною, тобто алель трапляється частіше у групі хворих осіб, RR<1 - асоціація негативна і можна думати про протекторну роль алеля. Показники RR, EF, PF та коефіцієнт коре ляції r не розраховували у випадку, коли алелі гену HLA DQA1 не визначалися в одній із груп, оскільки це пов'язано з діленням або множенням на 0. RR не є показником статистичної вірогідності [6] - він може бути незначно вищим від 1, однак, асоціація статистично вірогідною.

Таблиця 1Частота виявлення апелів Гена HLA-DQA1 у дітей з хронічною патологією ґастродуоденальної зони

Коефіцієнт відносного ризику RR в основній групі виявився вірогідним щодо трьох алелів - HLA DQA1*0101, *0102 та *0201 (табл. 2). EF для *0201 була від'ємною, що підтверджує протекторні властивості цього алеля.

Щодо окремих форм гастродуоденальної патології, при ФД коефіцієнт відносного ризику був вірогідним лише для алеля HLA DQA1*0101 (табл. 3), для решти алелів вірогідних асоціативних зв'язків не виявлено.

При гастриті/гастродуоденіті RR був вірогідним також лише для алеля HLA DQA1*0101, однак, із вищим ступенем вірогідності, ніж при ФД, значною була також етіологічна фракція, тоді як превентивна отримала негативне значення (табл. 4). Також встановлено вірогідний негативний кореляційний зв'язок формування гастриту/ гастродуоденіту із алелем HLA DQA1*0201 і позитивний кореляційний зв'язок - із алелем HLA DQA1 *0104.

При деструктивних формах патології ҐДЗ значення алеля *0101 як фактора ризику не підтверджено (табл. 5). Для алеля HLA DQA1*0301 у цій підгрупі встановлено високий коефіцієнт відносного ризику та коефіцієнт кореляції, для цього алеля виявлено також високий рівень етіологічної фракції та негативний показник превентивної. Щодо алелів HLA DQA1*0201 і *0102, встановлено вірогідний негативний кореляційний зв'язок. При деструктивних формах патології ҐДЗ виявлено також вірогідний RR щодо алеля HLA DQA1*0501.

Отже, при аналізі різниці частот алелів гену HLA DQA1 в ОГ і ГК встановлено, що алель HLA DQA1 *0301 є фактором ризику формування деструктивних форм патології ҐДЗ, тоді як алелі *0102 та *0201 виявляють протектору функцію. При аналізі асоціацій алелів гену HLA DQA1 із захворюваннями ҐДЗ у пацієнтів із функціональною диспепсією коефіцієнт відносного ризику був вірогідним для алеля HLA DQA1*0101, при ґаст- риті/ґастродуоденіті - із високим ступенем вірогідності, тоді як при деструктивних формах патології ҐДЗ роль цього алеля, як фактора ризику, не підтверджено.

Таблиця 2 Кореляційні зв'язки між алелями Гена HLA DQA1 і Гастродуоденальною патологією у дітей

Таблиця 3 Кореляційні зв'язки між алелями ґена HLA DQA1 і функціональною диспепсією у дітей

* - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001

Ймовірно цей алель може трактуватися як неспецифічний фактор ризику, пов'язаний із особливостями запальної відповіді макроорґанізму (наприклад, на інвазію Нр), про що свідчать дослідження, проведені при інших патологічних станах, зокрема туберкульозі [8], ішемічній хворобі серця [10], автоімунному гепатиті [9]. Частота протекторного алеля HLA DQA1*0201 неґативно корелювала з усіма нозологічними варіантами патології ҐДЗ, крім ФД, тоді як частота HLA DQA1*0301, яка асоціюється зі схильністю до хвороб верхніх відділів травного каналу, тісно позитивно корелювала лише із деструктивними формами ґастродуоденальної патології, що може трактуватися як фактор ризику несприятливого перебігу цієї патології.

Кореляційні зв'язки між алелями ґена HLA DQA1 і Гастритом, ґастродуоденітом

* - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001

Алель HLA DQA1*0501 за джерелами літератури асоціюється із хворобами, у патоґенезі яких присутній автоімунний компонент (целіакія, цукровий діабет), а також із утворенням автоан- титіл до парієтальних клітин [11]. Ймовірно саме цей алель визначає схильність до автоімунного запалення слизової оболонки ҐДЗ та поступового виникнення її атрофії. Ми виявили статистично вірогідний коефіцієнт відносного ризику щодо алеля HLA DQA1*0501 у групі дітей із деструктивними формами ґастродуоденальної патології, що може трактуватися як неспецифічний фактор ризику автоімунного ґастриту та формування деструкції слизової верхніх відділів травного каналу, а в дорослому віці, ймовірно, нео- пластичних процесів.

Таким чином, фактором ризику щодо формування патології ҐДЗ у дітей є носійство алеля HLA DQA1*0301. До протекторних ґенетичних факторів відноситься носійство алелів HLA DQA1*0102 та*0201. Алелі HLA DQA1 *0101 і *0501 можна трактувати як неспецифічні фактори ризику несприятливого перебігу патології ҐДЗ, дія яких пов'язана із формуванням неадекватної запальної відповіді макроорґанізму. Можна також припустити, що роль цих алелів, як факторів схильності або резистентності, переважає етнічні особливості розподілу алелів HLADQA1, оскільки подібні асоціації виявлено у пацієнтів у Японії [1], Швеції [12], у Мексиці [13], Китаї [14], а специфічних для Карпатської ґено-геоґрафічної зони протекторних та предиспонуючих алелів не було виявлено.

Таблиця 5 Кореляційні зв'язки між алелями ґена HLA DQA1 і деструктивними формами ґастродуоденальної патологією у дітей