Газообмен, метаболизм и физическая работоспособность у больных сахарным диабетом 1-го типа

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Минздравсоцразвития РФ»

На правах рукописи

УДК 616.379 - 008.64:(612.22 + 577.121)

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Газообмен, метаболизм и физическая работоспособность у больных сахарным диабетом 1-го типа

14.00.05 - «Внутренние болезни»

14.00.03 - «Эндокринология»

Демидов Юрий Иванович

Москва - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Минздравсоцразвития РФ».

Научный консультант: академик РАМН, профессор Соколов Евгений Иванович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович (ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Минздравсоцразвития РФ»);

доктор медицинских наук, профессор Александров Олег Васильевич (ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ»);

доктор медицинских наук, профессор Сыркин Абрам Львович (ГОУ ВПО «Московская медицинская академия Минздравсоцразвития РФ»).

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский областной научноисследовательский клинический институт Минздравсоцразвития РФ»

Защита диссертации состоится 2009 года на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Минздравсоцразвития РФ» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медикостоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан 2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) и его осложнения занимают чрезвычайно важное место как в структуре эндокринной патологии, так и в современной клинике внутренних болезней. По информации экспертов Международной Диабетической Федерации [Diabetes Atlas, 3^rd edition, 2006] в мире насчитывается 246 миллионов больных СД 1го и 2го типов в возрасте 2070 лет, что составляет 6% этой возрастной группы населения.

На страницах современной медицинской печати весьма широко освещены стратегические проблемы альтерации при СД сердечнососудистой системы, почек и мочевыделительного тракта, изменений со стороны органов зрения, нервной системы, опорнодвигательного аппарата [Аметов А.С., 1998; Дедов И.И. и соавт., 1998; Балаболкин М.И., 2000; Миленькая Т.М. и соавт., 2000; Шестакова М.В., 2000; Mogensen C.E., 1983; Fisher B.M. et al., 1986; Isaia G. et al., 1988; Kohner E., Porta M., 1989; Aronson D., Burger A.J., 2001]. Несомненно, что респираторная система (РС) также является реальной "мишенью" осложнений при СД, так как лёгкие имеют развитую сосудистую сеть, большую площадь эпителиальной поверхности и интенсивно функционирующий соединительнотканный каркас. Работы по изучению функции внешнего дыхания (ФВД) при СД1 за более чем 30летний период научного поиска достаточно немногочисленны [Абелева Н.Ю., 1982; Селимханова Х.Х.К., 1988; Андросова Т.А., 1992; Schuyler D.E. et al., 1976; Schernthaner G. et al., 1977; Sandler M. et al., 1982; 1990; Primhak R. et al., 1987; Lange P.et al., 1989; 1990; 2002; Ramirez L.C. et al., 1991; Schnack C. et al., 1996; Ljubic S.et al., 1998; Minette P.et al., 1999; Benbassat C.A. et al., 2001; Massmoudi K. et al., 2002; Boulbou M.S. et al., 2003; Walter R.E. et al., 2003], их результаты всё ещё остаются неоднозначными в вопросах об основных типах нарушения механики внешнего дыхания и газообменной функции лёгких, а также степени влияния тяжести проявлений эндокринопатии и качества её метаболического контроля на значения ключевых параметров, характеризующих состояние дыхательной системы. В доступных литературных источниках отсутствует информация о характеристиках механических свойств РС и газообменной функции лёгких при впервые выявленном сахарном диабете 1го типа (ВВСД1). Недостаточно разработанной остаётся задача определения особенностей влияния декомпенсированного кетоацидоза (ДКА) и метаболических проявлений хронической почечной недостаточности (ХПН) при СД1 на систему газотранспорта (СГТ), что является важным практическим вопросом, учитывая роль лёгких в поддержании кислотноосновного состояния (КОС) и элиминации вредных побочных продуктов метаболизма в ургентных ситуациях.

Противоречивость результатов исследования ФВД при СД1 не даёт возможности выделить конкретные механизмы и этапы формирования диабетической пневмопатии (ДП) и наметить пути коррекции расстройств СГТ с целью предупреждения прогрессии сосудистых и тканевых нарушений. Нельзя не отметить и тот немаловажный факт, что в настоящее время лёгкие рассматриваются как весьма перспективный плацдарм для альтернативного ингаляционного пути введения инсулина [Kipnes M. et al., 1999; Uchigata Y., 2001; Selam J.L. et al., 2003], в связи с чем анализ функциональных характеристик РС при диабете является весьма актуальным и востребованным.

Изучение толерантности к физической нагрузке у пациентов с СД на протяжении последних нескольких десятилетий привлекает внимание отечественных и зарубежных исследователей как важная практическая и теоретическая проблема [Иванущак Н.И. и соавт., 1990; Солун М.Н. и соавт., 1990; Жестовский С.С., 1997; Озёрная Т. В. и соавт., 1997; Airaksinen J.K. et al., 1985; Baraldi E. et al., 1992; Barkai L. et al., 1996; Wasserman K. еt al., 2002]. Единодушно признавая факт снижения физической работоспособности (ФР) при диабете, учёные расходятся во взглядах на причины лимитирования мышечной деятельности при данном заболевании. Это не позволяет проводить комплексную патогенетическую терапию с учётом раннего выявления осложнений, последующим применением оптимального реабилитационного режима мышечных нагрузок и негативно сказывается на профессиональном статусе пациентов с СД1, существенно снижая качество их жизни. Вопрос о взаимосвязи тяжести течения СД, его метаболического контроля и основных причин ограничения толерантности к физической нагрузке нуждается в дальнейшем анализе.

Несмотря на то, что одним из приоритетных направлений клинической физиологии в настоящее время является исследование характера потребления основных питательных субстратов в условиях физической нагрузки при различных заболеваниях [Айсанов З.Р., 1994; Wasserman K. et al., 2002], оценка закономерностей динамики утилизации углеводов и жиров в процессе аэробной деятельности при СД1 изучена не в полной мере [Colberg S.R. et al., 1996; Martin I.K. et al., 1995; Ward S.A. et al., 1999].

Таким образом, учитывая вышеизложенное, комплексное изучение СГТ, эссенциального термогенеза, утилизации энергетических субстратов, гемодинамической, вентиляционной и метаболической составляющей адаптации организма к нагрузке с целью верификации механизмов снижения ФР при СД является актуальной научной проблемой, имеющей важное практическое значение в разработке научно обоснованных лечебнопрофилактических мероприятий, способствующих повышению качества жизни больных диабетом.

Цель исследования

Изучение состояния системы газотранспорта и механизмов снижения физической работоспособности у больных сахарным диабетом 1го типа в зависимости от степени нарушений метаболизма и выраженности осложнений данного заболевания.

Задачи исследования

1. Выяснить специфику воздействия диабетического кетоацидоза на энергообмен, утилизацию метаболических субстратов, вентиляционный паттерн, гемодинамику и газовый состав артериализированной капиллярной крови у лиц с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа.

2. Исследовать состояние механики внешнего дыхания, структуры общей ёмкости лёгких, диффузионной способности, кислородного статуса и вентиляционноперфузионных отношений у больных сахарным диабетом 1го типа.

3. Установить степень влияния тяжести проявлений сахарного диабета 1го типа на показатели механики внешнего дыхания и газообменной функции лёгких.

4. Изучить состояние системы газотранспорта, кислотнощелочного баланса и основного обмена у больных сахарным диабетом 1го типа с развитием хронической почечной недостаточности.

5. Оценить уровень физической работоспособности и механизмы лимитирования переносимости нагрузки в зависимости от выраженности осложнений сахарного диабета.

6. Осуществить анализ характера и интенсивности субъективных симптомов, ограничивающих физическую активность у лиц с сахарным диабетом 1го типа.

7. Проанализировать закономерности потребления основных источников энергообеспечения (жиры, углеводы) в аэробную фазу нагрузочного теста при сахарном диабете 1го типа.

8. Разработать классификацию и диагностический алгоритм по детектированию ведущих механизмов нарушения физической работоспособности у больных сахарным диабетом 1го типа.

Научная новизна исследования

В настоящей работе на основании комплексного изучения различных звеньев газообменной функции лёгких, включавших в себя анализ механики внешнего дыхания, структуры общей ёмкости лёгких (ОЕЛ), диффузионной способности, кислородного статуса при СД1, впервые сформулировано представление об этапах возникновения и прогрессирования ДП. Выяснено значение альтерации альвеолярнокапиллярной мембраны (АКМ), возникновения гиперинфляции лёгких и развития рестриктивного вентиляционного дефекта (РВД) в патологии дыхательной системы при СД1.

Установлено, что ранним функциональным проявлением ДП является снижение фактора переноса окиси углерода в режиме однократной задержки дыхания (TLCOsb), который ассоциируется с начальными клиническими проявлениями микроангиопатии (МАП). Показано, что ограничительный тип нарушения механики внешнего дыхания возникает в развёрнутой стадии поздних осложнений диабета (ПОД), чему способствует неудовлетворительный метаболический контроль заболевания, приводящий к развитию и эволюции МАП, нейропатии. Это вызывает не только прогрессирование альвеолярнокапиллярного блока, но и вовлечение в патологический процесс лёгочного кровотока и формирование РВД, с наиболее выраженными нарушениями всех звеньев СГТ в условиях развития ХПН.

Продемонстрировано, что ДКА в дебюте заболевания обусловливает формирование гипервентиляционного синдрома и возникновение лёгочной гиперинфляции (как ответной реакции РС в условиях интенсификации обменных процессов при кетогенезе) и их активную роль в компенсации ацидоза и элиминации токсических продуктов из организма. Применение концепции "The Deep Picture" - "Углублённая картина" [SiggaardAndersen O. et al., 1995] позволило зафиксировать существенную гипероксию тканевых структур при развитии ДКА, а посредством непрямой калориметрии подтверждено значительное увеличение расходования энергии и возрастание роли жиров и кетонов в поддержании жизнеспособности организма в данной критической ситуации. Зафиксировано нару шение проницаемости АКМ у больных СД1, происходящее у ряда лиц уже в дебюте заболевания, при манифестации эндокринопатии в виде ДКА.

Впервые выполнено комплексное сравнительное исследование ФВД, процессов адаптации/дезадаптации кардиореспираторной системы к физическим нагрузкам с установлением механизмов ограничения ФР у лиц с ВВСД1 и длительно текущим СД1 (ДТСД1) в зависимости от характеристик манифестации заболевания и степени тяжести долгосрочных осложнений эндокринопатии. Показано лимитирующее влияние на толерантность к физической нагрузке при СД1 как элементов, определяющих кардиореспираторную функцию (центральная гемодинамика, вентиляционная и диффузионная способность лёгких), так и факторов, связанных с нарушением конечной фазы доставки О2 к тканям (патология периферического артериального русла, снижение утилизации кислорода мышцами в результате дефекта гликолитических и митохондриальных ферментных систем). При ВВСД1, а также у пациентов с отсутствием поздних диабетических осложнений или с их начальными проявлениями лимитирование ФР происходило в результате превалирующего влияния гемодинамических факторов (преждевременное наступление анаэробного порога, достижение предельно допустимого значения частоты сердечных сокращений) или обусловливалось преимущественным нарушением потребления мышцами кислорода в результате дефекта гликолитических или митохондриальных ферментов. По мере эволюционной прогрессии проявлений МАП сохранял свою значимость гемодинамический механизм нарушения ФР, при этом у ряда пациентов выявлена, как одна из причин ограничения толерантности к нагрузке патология периферических артерий. У больных с развёрнутыми проявлениями долгосрочных осложнений диабета отмечено сочетание циркуляторнометаболического и респираторного механизмов лимитирования ФР. При тяжёлом течении ДТСД1 в ряде случаев наблюдалось совместное возникновение циркуляторного и вентиляционного пределов с развитием значимой десатурации артериализированной капиллярной крови. диабет кетоацидоз метаболический

Впервые осуществлён анализ утилизации основных питательных субстратов при физической нагрузке у больных ВВСД1 и ДТСД1. Отмечено, что в аэробной фазе нагрузки при диабете имеет место существенное возрастание темпов использования в энергопродукции углеводов и сниженная способность миоцитов к окислению жирных кислот (ЖК). Это приводит к более быстрому истощению запасов мышечного гликогена, а в результате избыточной продукции двуокиси углерода происходит ускоренное закисление биологических сред с прогрессивным чрезмерным ростом вентиляционных потребностей организма. На основании полученных данных разработаны диагностические критерии по идентификации основных механизмов ограничения ФР при СД1.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты расширяют и углубляют современные представления о нарушениях РС у больных СД1, что даёт возможность более полно судить о тяжести проявлений диабета и прогнозе его течения. Определение состояния ФР у пациентов с СД1 позволяет индивидуально решать вопросы об их профессиональной пригодности для различных видов трудовой деятельности.

Детектирование преимущественных механизмов лимитирования толерантности к физической нагрузке оказывает несомненную помощь врачаминтернистам в комплексной оценке статуса кардиореспираторной системы, улучшает качественные характеристики клинического обследования больных СД1 и приводит к выявлению ранних патологических сдвигов со стороны аппарата газотранспорта с целью их своевременной и адекватной коррекции. Внедрение в широкую практику ВЭМисследования способствует объективизации анализа ФР у лиц с СД, что необходимо для их рационального трудоустройства и определения качества долгосрочного метаболического контроля заболевания и эффективности реабилитационных мероприятий.

Результаты определения соотношения утилизации питательных субстратов в условиях покоя, наряду с данными мониторинга гликемии, содержания гликозилированного гемоглобина, дают возможность более полно оценивать качество метаболического контроля диабета, а в условиях кетоацидоза вместе с парамет рами кислородного статуса и кислотноосновного равновесия позволяют решить важную задачу оптимизации интенсивной терапии этого жизнеугрожающего состояния.

Комплексная оценка СГТ, анализ обмена веществ в условиях покоя и в процессе ВЭМтестирования необходимы для разработки индивидуальных программ дозированных физических нагрузок, как одного из важнейших направлений в структуре лечебнооздоровительных мероприятий при диабете, ориентированных на улучшение качества жизни этой категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Декомпенсированный диабетический кетоацидоз характеризуется значи

тельным увеличением расходования энергии с повышением утилизации жиров и кетонов, развитием гипервентиляционного синдрома с повышением воздушности лёгких и существенной гипероксией периферических тканевых структур.

2. Диабетическая пневмопатия, сопровождающаяся расстройством газообме на и нарушением механики внешнего дыхания, является одним из поздних осложнений сахарного диабета 1го типа.

3. Повышенный риск альтерации респираторной системы при диабете обусловлен метаболическими нарушениями и связанными с ними осложнениями основного заболевания.

4. Специфическими чертами расстройства функции внешнего дыхания при СД1 являются: а) ухудшение газообмена вследствие снижения активно функционирующего объёма лёгких и неравномерности регионарных отношений альвеолярной вентиляции и капиллярного кровотока в лёгких; б) рестриктивный вентиляционный дефект.

5. Состояние физической работоспособности при сахарном диабете 1го типа определяется качеством долгосрочного метаболического контроля заболевания.

6. Основной причиной лимитирования толерантности к физической нагрузке при диабете является возникающее уже в дебюте заболевания нарушение утилизации кислорода мышцами, а по мере развития поздних осложнений к циркуляторнометаболическому типу снижения физической активности присоединяются кардиореспираторные механизмы ограничения работоспособности.

7. Расстройство метаболического ответа у больных диабетом на физическую нагрузку определяется ускоренным темпом утилизации углеводов и ранним переключением кислородзависимых процессов на анаэробный гликолиз.

8. Комплексное исследование функции внешнего дыхания и системы газотранспорта в процессе нагрузочного тестирования позволяет выявить ведущие механизмы снижения физической работоспособности у больных сахарным диабетом 1го типа, что даёт возможность более полно судить о тяжести проявлений заболевания и прогнозе его развития.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные теоретические и практические данные внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения ГКБ № 70. Анализ ФР и детектирование основных механизмов ограничения толерантности к физической нагрузке с помощью прикладной программы "Intelli Support" у больных диабетом, используется в решении экспертных вопросов о профессиональной пригодности пациентов к различным видам трудовой деятельности, определении эффективности осуществляемого лечения и реабилитационных мероприятий.

Результаты исследования применяются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медикостоматологического университета.

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие

Автором лично были осуществлены исследования основного обмена, механики внешнего дыхания, диффузионной способности лёгких, кислородного статуса, кислотноосновного равновесия артериализированной капиллярной крови, физической работоспособности при осуществлении стандартного теста с непрерывнонарастающей ступенчатой нагрузкой, исследование характера использования метаболических субстратов при осуществлении программы с медленнонарастающей нагрузкой. Соискателем проводился постоянный контроль качества исследований. В ходе осуществления диссертационной работы обследовано 189 пациентов с сахарным диабетом 1го типа и 36 здоровых добровольцев, с последующей интерпретацией и статистической обработкой основных параметров газообмена, эссенциального термогенеза и физической работоспособности.

Апробация диссертации

Материалы диссертации представлены на конференции "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, апрель 2001 г.), научнопрактической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, май 2003 г.), научнопрактической конференции "Актуальные вопросы пульмонологии" (Москва, январь 2004 г).

Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней МГМСУ, кафедры госпитальной терапии № 2 МГМСУ, кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета МГМСУ 27 февраля 2008 года.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 445 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, 2 глав собственных наблюдений), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 27 таблицами. Библиография включает 512 источников (129 отечественных и 383 иностранных).

Содержание работы

Материал и методы исследования

Материалом для работы послужили результаты исследований, осуществлённые в эндокринологическом отделении ГКБ № 70 г. Москвы.

Всего обследовано 189 пациентов (113 мужчин и 76 женщин) с СД1, средний возраст которых составил 24,8±7,1 года. Больные представлены лицами с ВВСД1 (48 человек) и ДТСД1 (141 пациент). В контрольную группу вошли 36 здоровых добровольцев.

В свою очередь пациенты с ВВСД1 подразделялись на две группы: 1ю группу составили 15 больных (4 женщины и 11 мужчин, возраст 22,8±8,0 лет), манифестация заболевания у которых сопровождалась диабетической прекомой; 2ю группу - 33 больных (11 женщин и 22 мужчины, возраст 21,9±5,5 года) с дебютом СД1 без ДКА.

Больные ДТСД1 в зависимости от степени выраженности долгосрочных осложнений распределены в четыре группы: в 1ю группу вошли 46 пациентов без объективных признаков ДМА (11 женщин и 35 мужчин, средний возраст 25,9±8,9 лет, стаж заболевания 5,1±2,9 лет); 2ю группу составили 48 больных (23 женщины и 25 мужчин в возрасте 22,1±7,3 года, длительность заболевания 5,9±3,5 лет), у которых наблюдались начальные проявления ПОД в виде простой (непролиферативной) ретинопатии, с наличием доклинического этапа развития нефропатии, периферическая нейропатия характеризовалась отсутствием выра женного болевого синдрома и сопутствующих ей трофических нарушений; в 3ю группу были включены 34 человека (19 женщин и 15 мужчин, средний возраст 25,0±7,7 лет, длительность заболевания 15,9±6,2 года) с тяжёлым течением диабета, что выражалось в развитии пре и пролиферативной ретинопатии, нефропатии, сопровождавшейся протеинурией и начальными явлениями снижения клубочковой фильтрации, артериальной гипертензией, периферической нейропатией с существенным болевым синдромом и расстройством трофики, выраженных проявлений автономной нейропатии, склонностью к кетогенезу и частым декомпенсациям эндокринопатии; 4ю группу образовали 13 больных СД1 (8 женщин и 5 мужчин, средний возраст 28,1±4,5 лет, продолжительность заболевания 20,3±6,4 года) тяжёлого течения с развитием ХПН. В исследовании участвовали молодые пациенты с СД1, в подавляющем большинстве некурящие, не контактировавшие в процессе профессиональной деятельности с аэрозолями токсикораздражающего действия, без признаков первичной патологии РС. Спектр презентации клинических проявлений основного заболевания характеризовался значительной широтой и разнообразием, что позволяло наиболее полно и достоверно оценить влияние тяжести его проявлений на состояние параметров, характеризующих ФВД, метаболизм, ФР и проследить их динамику от этапа манифестации эндокринопатии до развития поздних осложнений диабета.

В процессе осуществления работы проведено комплексное, многоэтапное обследование больных СД1 и лиц контрольной группы.

С применением диагностического комплекса "OxyconAlpha" фирмы "Erich Jaeger" (Германия) методом непрямой калориметрии осуществлялся анализ характеристик основного обмена: REE (% pred) - расходования энергии в покое, VO2 - потребления О2 (ml/min),VCO2 - выделения СО2 (ml/min), RER - отношения респираторного обмена (RER=VCO2/VO2), соотношения утилизируемых энергетических субстратов (жиров, углеводов) [Ross R., 1989]; вентиляционного паттерна: VT (ml) - дыхательного объёма, Bf (1/min) - частоты дыхания, VE (l/min) - минутной вентиляции; гемодинамики в покое: HR (1/min) - частоты сердечных сокращений, Qt (l/min) - минутного сердечного выброса, Psys и Pdia (mm Hg) систолического и диастолического артериального давления.

Посредством газового анализатора серии "ABL555" фирмы "Radiometr|Copenhagen" (Дания) проводилось изучение кислородного статуса артериализированной крови: рО2 (mm Hg) - напряжения кислорода, ctO2 (mmol/l) - артериаль ной концентрации общего кислорода, p50 (mm Hg) - напряжения О2 при 50% десатурации крови, px (mm Hg) - напряжения экстракции артериального кислорода, Lactat (mmol/l) - концентрации лактата в плазме крови и КОС: pH - отри цательного логарифма активности йонов водорода, SBC (mmol/l) - стандартно го бикарбоната, SBE (mmol/l) - стандартного избытка (дефицита) оснований.

Исследование механики внешнего дыхания выполнялось с помощью бодиплетизмографа "BodyscreenII" фирмы "Erich Jaeger" (Германия) и включало в себя спирометрию с оценкой скоростных и статических лёгочных параметров: FVC (% pred) - форсированной жизненной ёмкости лёгких, FeV1 (% pred) - объёма форсированного выдоха за первую секунду; индекса Тиффно (% pred), FeF2575 (% pred) - средней объёмной скорости между 25 и 75% FVC; общей ёмкости лёгких TLC (% pred) и её структуры: VCIN (% pred) - жизненной ёмкости лёгких, RV (% pred) - остаточного объёма лёгких, RV/TLC (% pred) - отношения RV к TLC.

Оценка диффузионной способности лёгких (ДСЛ) для окиси углерода в режиме однократной задержки дыхания TLCOsb (% pred) и устойчивого состояния TLCOss (% pred) проводилась на аппарате "TransferscreenII" фирмы "Erich Jaeger" (Германия).

Определение ФР выполнялось в условиях непрерывнонарастающей ступенчатой нагрузки [Wasserman K.et al., 1987] с помощью программируемого велоэргометра "ER 900" и диагностического комплекса "OxyconAlpha" фирмы "Erich Jaeger" (Германия) с динамическим анализом газообмена, мониторингом гемодинамики, дыхательного паттерна, а также гликемии, газового состава и КОС артериализированной капиллярной крови; исследование характера использования метаболических субстратов в процессе мышечной деятельности выполнялось при осуществлении программы с медленнонарастающей нарузкой [Айса нов З.Р., 1994].

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с применением дисперсионного вида анализа и tтеста Стьюдента для множественных сравнений с поправкой Бонферрони. Вычисления проводились с использованием программы "Biostat". Определялись следующие величины: объём выборки (n), среднее значение (М), стандартное отклонение (у), критерий Стьюдента (t), достоверность (р). Достоверными считались только те значения, вероятность ошибки которых была меньше 5 % (р<0,05). В представленных таблицах оценка изучавшихся показателей дана в виде M±у (среднее арифметическое значение и стандартное отклонение).

Результаты исследования и их обсуждение

При исследовании метаболизма в покое в условиях манифестации ВВСД1 выявлено существенное повышение REE, с подавляющим перевесом утилизации жиров и кетонов в обеспечении жизнеспособности организма, в наибольшей степени нарушение обмена веществ проявлялось в 1й группе (таблица 1). Обнаруживаемый при декомпенсации диабета структурный субстратный метаболический дисбаланс, когда углеводы становятся малодоступными для потребления клетками в ситуации абсолютной инсулиновой недостаточности, ведёт к резкому увеличению VO2, что вызвано практически полной монополизацией жирами роли главного поставщика энергии. При манифестации ВВСД1 определялось существенное повышение VE, изменение вентиляционного паттерна в виде одновременного роста Bf, VT в 1й группе и преимущественного увеличения частоты дыхания во 2й группе, что свидетельствует об ответной реакции дыхательной системы, направленной на респираторную коррекцию декомпенсированного и субкомпенсированного метаболического ацидоза в соответствующих группах. Гипервентиляционный паттерн наиболее ярко проявлялся у больных ВВСД1 с ДКА, сочетаясь с формированием существенных вентиляционноперфузионных несоответствий. Со стороны сердечнососудистой системы при ВВСД1 отмечено развитие гиперкинетического синдрома с максимальной выраженностью данных проявлений у пациентов с ДКА.

Таблица 1 Показатели основного обмена, легочной вентиляции, гемодинамики, кислородного статуса и кислотноосновного состояния у больных ВВСД1 (М ± у)

Примечание. * - p<0,01; ** - p<0,005; *** - p<0,002; **** - p<0,001 - достоверные различия с показателями контрольной группы, s - динамика на фоне компенсации диабета статистически значимая, ns - незначимая.

При изучении О2статуса с позиции концепции "The Deep Picture" [SiggaardAndersen O. et al., 1995] у больных ВВСД1 не зафиксировано снижения поступления кислорода из лёгочной системы в кровоток (pO2), приемлемым являлся и его транспорт к тканям (ctO2), более того у ряда пациентов с ДКА концентрация общего кислорода крови оказывалась достоверно выше, по сравнению с контрольным уровнем, выходя за пределы верхней границы нормы (см. табл. 1). Высвобождение О2 (p50) в условиях кетогенеза при ВВСД1 существенно повышалось, что вызывалось снижением аффинитета гемоглобина к кислороду на фоне декомпенсированного в 1й группе и субкомпенсированного во 2й группе метаболического ацидоза. На потенциально избыточную способность артериальной крови к доставке О2 на периферию указывало и высокое значение конечнокапиллярного напряжения кислорода (px), выраженное в наибольшей степени при ДКА. Несмотря на чрезмерную доставку О2 кровью к клеточным структурам у больных ВВСД1 с ДКА отмечалось существенное увеличение концентрации лактата вследствие развития тканевой гипоксии, что сопровождалось смещением обмена веществ в область анаэробных процессов, в результате дисбаланса между кислородным запросом и реальной доставкой О2 на периферию. При достижении компенсации эндокринопатии у больных ВВСД1 наблюдалась полная нормализация параметров расходования энергии, кислородного потребления и утилизации основных метаболических субстратов, О2статуса, КОС, кардиореспираторной составляющей СГТ. Таким образом, у больных ВВСД1 в период манифестации эндокринопатии наиболее выражена именно тканевая гипоксия, при которой превалируют клеточные нарушения метаболизма, носящие транзиторный характер с реверсивными изменениями со стороны кислородтранспортной системы и кислотноосновного статуса при осуществлении своевременной и адекватной заместительной терапии.

При исследовании основного обмена (ОО) и сопряженных с ним метаболических параметров в условиях компенсации углеводного обмена при ДТСД1 не отмечено отклонений этих показателей от контрольного уровня среди больных без клинических признаков ДМА или начальными проявлениями ПОД (таблица 2). Напротив, тяжёлое течение СД1 с развёрнутыми микрососудистыми альтерациями, включавшее клиническую стадию диабетической нефропатии и наличие ХПН, ассоциировалось со снижением расходования энергии и кислородного потребления в условиях покоя, а также с изменением структуры энергопродукции и повышением роли жиров в обеспечении эссенциального термогенеза. Наиболее выраженное снижение интенсивности обмена веществ и изменение утилизации метаболических субстратов зафиксировано у больных СД1 с развитием почечной недостаточности.

Анализ актуальной лёгочной вентиляции по отношению к должному значению не выявил достоверных различий с контрольной группой в уровнях VE, Bf и VT при ДТСД1, однако во всех выделенных группах больных с изучаемой эндокринопатией определялось значимое повышение соотношения физиологического мёртвого пространства к дыхательному объёму, выраженное в наибольшей степени у пациентов 3й и 4й групп, что отражало неравномерность распределения вентиляции к кровотоку.

Таблица 2 Показатели основного обмена, лёгочной вентиляции, гемодинамики, кислородного статуса и кислотноосновного состояния у больных ДТСД1 (М ± у)

Примечание. Достоверные различия с контрольной группой: * - р<0,05; ** - p<0,02; *** - p<0,005; **** - p<0,001.

Рассмотрение гемодинамической составляющей СГТ у больных СД1 с долгосрочными осложнениями эндокринопатии определило достоверное повышение частоты сердечных сокращений (HR) в условиях покоя, по сравнению с лицами без клинически выявляемых микрососудистых альтераций и у здоровых добровольцев (см. табл. 2). Это объяснимо с позиций формирования при СД1 автономной нейропатии, с развитием парасимпатической денервации сердца, что приводит к возникновению тахикардии покоя. С увеличением длительности диабета к парасимпатическим нарушениям присоединяется угнетение симпатической иннервации сердечнососудистой системы. Так, средняя величина HR у пациентов с ХПН на фоне диабетической нефропатии была существенно ниже, чем у больных с начальными и развёрнутыми проявлениями ПОД, это служило отражением редукции как парасимпатических, так и симпатических влияний на моторную функцию миокарда. Тем не менее, величина минутного сердечного выброса в состоянии покоя у больных ДТСД1 без ПОД и с их присутствием достоверно не отличалась от контрольной группы. В условиях исследовании ОО в 1й и 2й группах АД не имело существенных различий с контрольной группой. В 3й группе среднее значение Pdia было значимо выше контрольного уровня и артериальная гипертензия I степени зафиксирована у 47,1% пациентов, в эту категорию вошли больные диабетом с микроальбуминурией и клинической нефропатией. У всех обследованных с СД1, осложнившегося ХПН (4я группа) зафиксирована артериальная гипертензия (степень I - у 23,1%; степень II - у 53,8%; степень III - у 23,1% пациентов). Многофакторный корреляционный анализ (МКА) показал наличие достоверной положительной взаимосвязи между тяжестью течения СД1 и ростом диастолического артериального давления (Pdia rs=0,475; p<0,001), при этом наибольшее влияние на развитие артериальной гипертензии оказывала стадия нефропатии (Psys rs=0,345; p<0,001; Pdia rs=0,641; p<0,001). Таким образом, при СД1 рост АД определяется, в первую очередь выраженностью поражения почек.

При тестировании ФВД при ВВСД1 в ближайшие сроки от его манифестации выявлено изменение структурных компонентов TLC исключительно у пациентов 1й группы, что выражалось, с одной стороны, в снижении VCIN, а с другой в повышении ITGV и RV, по сравнению с этими показателями в контрольной группе (таблица 3), причём границы величин VCIN находились в пределах границ от "нормы" до "условной нормы", а относительные средние значения ITGV и RV достигали уровня "умеренных отклонений от нормы".

Данные изменения статических лёгочных объёмов свидетельствовали об увеличении воздушности лёгочной ткани у пациентов 1й группы в ранние сроки после ликвидации острых проявлений ДКА. Это состояние можно трактовать как компенсаторноприспособительную реакцию РС или "острое вздутие лёгких", протекающее с расширением воздушных пространств и являющееся проявлением мобилизации газообменной функции дыхательной системы в ответ на интенсификацию обмена веществ в условиях осложнения диабета декомпенсированным метаболическим ацидозом, что нашло своё отражение в результатах МКА, выявившего достоверную взаимосвязь средней силы между параметрами RV и REE (r=0,499; p<0,001).

Таблица 3 Показатели механики внешнего дыхания и лёгочного газообмена у больных ВВСД1 (М ± у)

Примечание.* - p<0,05; ** - p<0,002;***- p<0,001 - достоверные различия с показателями контрольной группы, s - динамика на фоне компенсации диабета статистически значимая, ns - незначимая.

Хорошо известно, что лёгочная гиперинфляция быстро нивелируется при устранении или уменьшении воздействия основного патогенетического фактора, вызывающего расширение воздушных пространств лёгких. В нашем исследовании обнаружена статистически значимая положительная динамика структурных изменений TLC в 1й группе при достижении компенсации диабета.

Анализ скоростных параметров спирометрии не выявил нарушений проходимости бронхиального дерева у больных ВВСД1 (см. табл. 3). Таким образом, признаков ограничения воздушного потока и рестриктивного вентиляционного дефекта при ВВСД1 не зафиксировано, только у пациентов с ДКА, отмечено развитие реверсивной лёгочной гиперинфляции.

Газообменная функция лёгких при ВВСД1 нарушалась в большей степени, чем механические характеристики ФВД (см. табл. 3). В 1й и 2й группах определялось значимое уменьшение ДСЛ в режиме однократной задержки дыхания, при этом в наибольшей степени расстройства переноса монооксида углерода наблюдались среди лиц, манифестация заболевания у которых сопровождалась диабетической прекомой. Обоюдное снижение фактора переноса СО и трансферкоэффициента при ВВСД1 свидетельствовало о нарушении ДСЛ за счёт падения проницаемости АКМ, что может быть связано с увеличением её толщины и (или) изменением физикохимических свойств последней. Вместе с тем, даже у больных 1й группы редукция ДСЛ находилось в пределах "умеренных отклонений от нормы", что не приводило к ограничению поступления О2 из лёгких в кровоток и не сопровождалось развитием гипоксемии. Фактор переноса СО, измеренный в условиях устойчивого состояния и отражающий преимущественно "гемодинамическую" составляющую ДСЛ при ВВСД1 также достоверно снижался, по сравнению с контрольной группой, тем не менее его среднее значение в 1й и 2й группах находилось в пределах от "нормы" до "условной нормы". Таким образом, именно "мембранный" компонент ДСЛ, в наибольшей степени изменялся у больных ВВСД1. При компенсации диабета не отмечено достоверной динамики ДСЛ ни в одной из выделенных групп. Это свидетельствует о том, что достижение околонормальных цифр гликемии с ликвидацией кетогенеза не является гарантом восстановления нарушенных обменных процессов, лежавших в основе расстройств респираторной функции лёгких при ВВСД1, для чего требуется гораздо более длительный период адекватного метаболического контроля заболевания.

Исследование механики внешнего дыхания при ДТСД1 выявило развитие рестриктивного типа нарушения ФВД у больных с развёрнутыми ПОД и ХПН, однако при отсутствии или возникновении начальных клинических проявлений микроангиопатии, уменьшения ОЕЛ и её составляющих объёмов не отмечено (таблица 4).

В 3й группе рестрикция зафиксирована более чем у половины пациентов, в 4й группе этот тип расстройства СВД наблюдался уже у подавляющего большинства лиц, примерно у 8 из 10 обследованных. У больных СД1 с развёрнутыми ПОД и ХПН, рестриктивный вентиляционный дефект характеризовался редукцией не только TLC, но и всех составляющих её структурных компонентов (VCIN, RV).

Таблица 4 Показатели механики внешнего дыхания и лёгочного газообмена у больных ДТСД1 (М±у)

Примечание. Достоверные различия с контрольной группой * - p<0,01; ** - p<0,001.

Это свидетельствует о том, что в основе данного нарушения механических характеристик внешнего дыхания лежит увеличение регидности соединительнотканного пульмонального каркаса. Анализ показателей петли "поток - объём" при осуществлении манёвра форсированной жизненной ёмкости лёгких у больных СД1 в 1й и 2й группах не выявил их отклонений от контрольного уровня, напротив у пациентов с тяжёлым течением эндокринопатии, включая развитие ХПН (3я и 4я группы), определялось значимое снижение величин FVC и FeV1. Поскольку уменьшение FeV1 было пропорционально падению значений FVC и VCIN, то их соотношение не претерпевало существенных изменений и индекс Тиффно в 3й и 4й группах не имел достоверных различий с контрольной группой. Следует подчеркнуть, что дисметаболические процессы, происходящие в лёгких при СД1, ведут к увеличению регидности пульмонального каркаса, что препятствует расправлению лёгких, но мало затрагивают дыхательные пути и не вызывают ограничения воздушного потока. МКА показал наличие достоверной обратной связи между тяжестью проявлений диабета и TLC (rs=0,613; p<0,001), а также её структурными компонентами: VCIN (rs= =0,550; p<0,001), RV (rs=0,484; p<0,001) и скоростным параметром механики внешнего дыхания FeV1 (rs=0,532; p<0,001). Взаимосвязь между качеством метаболического контроля, оцениваемого по значению HbA1c, также имела статистически значимые характеристики с рядом показателей бодиплетизмографии и спирометрии: TLC (r=0,599; p<0,001), VCIN (r=0,612; p<0,001), RV (r=0,374; p<0,001), FeV1 (r=0,595; p<0,001). На индекс Тиффно и интегральный параметр MEF2575, отражающий проходимость дыхательных путей, тяжесть течения диабета и качество его мониторинга существенного воздействия не оказывало.

Анализ газообменной функции лёгких у больных СД1, позволяет констатировать, что расстройство ДСЛ при данной патологии непосредственно взаимосвязано со степенью выраженности клинических проявлений микроангиопатии. При этом, если у лиц без осложнений диабета (1я группа) величины TLCOsb, TLCOss были нормальными, то начальные проявления альтерации микрососудистого русла (2я группа), характеризовались снижением проницаемости АКМ, а последующая прогрессия ангиопатии в развёрнутый поздний диабетический синдром (3я группа), включая развитие ХПН (4я группа), сопровождалась нарушением как "мембранного", так и "гемодинамического" компонентов газообмена. МКА позволил выявить статистически значимые отрицательные взаимосвязи между фактором переноса окиси углерода в режиме задержки дыхания и степенью тяжести СД (rs=0,692; p<0,001), выраженностью вовлечения в патологический процесс почек, а именно со стадией диабетической нефропатии (rs=0,555; p<0,001) и степенью протеинурии (r=0,501; p<0,001). Уровень HbA1C (r=0,419; p<0,001) и стадия ретинопатии (rs=0,384; p<0,001), как составные характеристики качества метаболического контроля и тяжести течения СД, также оказывали существенное влияние на состояние ДСЛ.

При рассмотрении кислородного статуса отсутствие нарушений поступления, транспортировки и высвобождения О2 в ткани отмечено в условиях покоя как у больных ДТСД1 без наличия ДМА (1я группа), так и с её начальными клиническими проявлениями (2я группа), даже несмотря на то, что в последней зафиксировано снижение пропускной способности АКМ. Только у пациентов с тяжёлым течением диабета, характеризовавшегося наличием развернутых поздних осложнений заболевания (3я группа) и формированием ХПН (4я группа), определялось статистически значимое снижение всех трёх ключевых параметров кислородного статуса артериальной крови (см.табл. 2). Падение значения рО2, считающегося индикатором поступления кислорода из лёгких в системный кровоток, являлось ожидаемым результатом существенного нарушения ДСЛ, вследствие ухудшения проницаемости АКМ, уменьшения площади газообмена за счёт рестрикции и проявлений вентиляционноперфузионных несоответствий. Выраженное влияние на снижение общего содержания кислорода в артериальной крови у больных 3й и 4й групп оказывало уменьшение концентрации гемоглобина с наиболее существенным изменением величины параметра ctO2 у лиц с ХНП, вследствие развития дисэритропоэтической анемии. Вместе с тем, потенциальная способность к высвобождению О2 эритроцитами, оцениваемая по показателю р50, у пациентов с тяжелым течением диабета имела достоверную направленность к повышению, в результате статистически значимой тенденции к снижению рН у больных 3й группы и формирования метаболического ацидоза у представителей 4й группы. Совокупное воздействие разнонаправленных сдвигов ключевых показателей кислородного статуса (снижение рО2, ctO2 и повышение р50) у больных с развёрнутыми проявлениями ПОД на экстрактивность О2 артериальной крови характеризовалось достоверным уменьшением конечнокапиллярного парциального давления кислорода (рх), по сравнению с контрольным уровнем, однако в 3й группе его среднее значение оставалось в пределах референтных границ и лишь в 4й группе величина этого ассоциированного параметра была ниже нормы. Несмотря на отсутствие расстройств О2статуса и достаточную доставку кислорода к клеткам, у больных без ДМА или с её начальными проявлениями концентрация лактата в крови в 1й группе значимо увеличивалась, по сравнению с контрольной группой, а во 2й группе его средняя величина превышала референтный уровень. Повышение содержания лактата зафиксировано и у больных 3й группы, это ассоциировалось с нарушениями кислородного статуса, вызывавшими смещение обмена веществ в сторону анаэробных процессов в результате неадекватной тканевой оксигенации и формирования клеточной гипоксии. Напротив, у пациентов с ХПН на фоне диабетической нефропатии концентрация лактата крови находилась в пределах нормы, несмотря на существенные расстройства всех фаз кислородного транспорта, что с одной стороны, можно объяснить снижением интенсивности основного обмена и повышением роли жиров в энергопродукции в условиях уремического токсикоза, а с другой - замедлением переноса молочной кислоты из клеток в кровоток, обусловленного тяжёлым поражением микрососудистого русла.