Зміни сироваткового вмісту окремих гормонів у дітей, хворих на бронхіальну астму, залежно від рівня контролю захворювання

Вступ

Згідно зі стандартами лікування та профілактикою бронхіальної астми (БА) у дітей використання інгаляційних глюкокортикостерої- дів (іГКС) є основою базисної терапії усіх форм захворювання завдяки здатності даних препаратів пригнічувати запальний процес, впливаючи на клітини та медіатори запалення [4]. У результаті впливу іГКС виникає ряд ефектів, до яких належать: збільшення синтезу протизапальних білків (ліпокортину-1), збільшення апоптозу еозинофілів, втручання в метаболізм арахідонової кислоти і синтез лейкотриєнів, зменшення проникності мікросудин, запобігання міграції клітин запалення в органи-мішені тощо [5]. Разом із тим наразі актуальним залишається питання про безпеку використання іГКС, адже відомим є стимулювальний вплив системних препаратів (ГКС) на процеси глюконеогенезу, а також їх здатність викликати від'ємний баланс кальцію шляхом зменшення його всмоктування у шлунково-кишковому тракті та підвищення екскреції із сечею.

Щодо інгаляційних форм ГКС, то далеким до остаточного вирішення залишається питання (R=0,72), а кортизолу - з дозою швидкодіючих (52- агоністів (R=0,32), а також застосованими пролонгованими в2-агоністами (R=-0,54). Слід зазначити, що високі титри антитіл класу IgG до інсуліну (>20 Од/мл) у сироватці крові асоціювали з підвищеним ризиком не- контрольованого перебігу БА: відношення шансів (ВШ) становило 1,3 (95 % ДІ: 0,4-4,2), а відносний ризик (ВР) - 1,14 (95 % ДІ: 0,7-1,8). У свою чергу вміст антитіл до інсуліну менше 32,0 Од/мл підвищував клініко- епідеміологічний ризик контрольованого перебігу астми: ВШ-6,3 (95 % ДІ: 0,7-56,3), ВР-1,3 (95 % ДІ: 0,28,4). Аналогічно зменшувався ризик неконтрольованого перебігу астми у хворих за вмісту в сироватці крові кортизолу, що не досягав 230 нг/мл: ВШ-2,1 (95 % ДІ: 0,2-22,2), ВР-1,1 (95 % ДІ: 0,2-6,3). про їх можливий негативний вплив при тривалому використанні, як препаратів базисного лікування БА, на показники обміну кальцію і стан кісткової тканини в дитячому віці [3], вуглеводний обмін хворих дітей [7], а також кортизол- продукувальну функцію надниркових залоз. Слід зауважити, що представлені наразі результати наукових досліджень у даному напрямку носять доволі суперечливий характер [2], оскільки при оцінці побічних ефектів базисної терапії БА використовуються різні методологічні підходи, не враховуються вік і стать дитини, тяжкість хвороби, тривалість прийому та доза застосованого препарату. На тлі хронічних алергічних захворювань у дітей дослідники знаходять ознаки дезінтеграції в системі нейроендокринної регуляції через виснаження компенсаторних механізмів при тривалому і тяжкому перебігу БА та ліберальному застосуванні глюкокортикоїдних препаратів, що проявляється зниженням продукції кортизолу, підвищенням рівня тироксину, підвищенням синтезу паратиреоїдного гормону з подальшим формуванням остеопенії та остеопорозу [1].

Недоврахування реалізації ризику розвитку системних побічних ефектів іГКС [9], зумовлених, зокрема, високою ліпофільністю нових препаратів, великим обсягом розподілу, кумуляцією у тканинах, низькими сироватковими концентраціями, може призводити до погіршення стану пацієнтів, їх якості життя та ефективності базисного лікування, що негативним чином відбиватиметься на показниках контролю захворювання.

Мета дослідження

Вивчити показники регуляції обміну кальцію та глюкози, а також кортизол-продукувальну функцію надниркових залоз, за різного ступеня контрольованості захворювання.

Матеріал і методи

В умовах пульмоалерго- логічного відділення ОДКЛ м.Чернівці обстежено 65 школярів хворих на БА, у яких за допомогою бальної оцінки контролю захворювання з використанням клінічно-інструментальної оціночної шкали (КІО) [8] верифікували рівень менеджменту патології. Так, сума бальної оцінки за даною оціночною шкалою у 10 і менше балів свідчила про досягнення контролю над перебігом БА, сума в межах 11-16 балів - про частково контрольоване захворювання, а вище 17 балів - про неконтрольо- ваний варіант БА. Отже, І групу сформували 50 осіб, в яких сума балів за КІО-шкалою становила 17 балів і більше (неконтрольована БА), а до складу ІІ групи увійшло 15 осіб із контрольованим перебігом захворювання. Середній вік представників І групи становив 11,76±0,45 року, а ІІ групи порівняння - 11,87±1,0 року (P>0,05). Хлопчиків у І групі було 60,0 %, а у ІІ групі - 63,04 %, мешканців сільської місцевості 62,0 % та 59,78 % відповідно (Рф>0,05). Тривалість захворювання на БА була вірогідно більшою у пацієнтів І групи (5,96±0,5 проти 4,32±0,7 року, P=0,05), що свідчило про втрату оптимального менеджменту захворювання зі збільшенням стажу патології.

За допомогою імуноферментного аналізу, проведеного імунологічною лабораторією ОДКЛ м. Чернівці, визначали: стан регуляції обміну глюкози за вмістом антитіл класу IgG до інсуліну, концентрацію кортизолу та паратгормону в сироватці крові (реактиви Diameb, Україна).

Статистичний аналіз одержаних результатів здійснювали за допомогою пакета програм Statis- tica-v.6.0 (StatSoft, USA). При порівнянні середніх абсолютних значень використовували критерій Стьюдента (Pt), а для порівняння двох часток (у %) - критерій кутового перетворення Фішера (Рф). Розбіжності вважали вірогідними при результатах Рї/Рф<0,05. З метою встановлення кореляційних зв'язків використовували метод непа- раметричної кореляції Спірмена (R), а при проведенні популяційного аналізу оцінювали відносний ризик (ВР), а також відношення шансів (ВШ) реалізації події з обчисленням їх довірчих інтервалів (95% ДІ).

Результати дослідження та їх обговорення

За винятком вірогідних відмінностей за тривалістю перебігу БА, у группах порівняння суттєвих розбіжностей за основними клінічними показниками не встановлено. Так, атопічна форма мала місце у 52,0 % представників І групи та у 49,5 % осіб ІІ групи порівняння (Рф>0,05). Змішаний варіант захворювання реєструвався у 48,0 % та 50,6 % спостережень відповідно (Рф>0,05).

Тяжкість перебігу БА у дітей клінічних груп порівняння в середньому також збігалася. Так, у І клінічній групі у 4,0 % пацієнтів мав місце інтер- мітуючий перебіг патології, а персистувальний: легкий, середньої тяжкості і тяжкий перебіг захворювання траплявся у 6,0 %, 34,0 % та 56,0 % пацієнтів відповідно. У ІІ клінічній групі порівняння інтермітуючий перебіг захворювання зареєстровано у 3,26 % випадків, легке персистуван- ня астма мала у 14,13 %, а середньотяжке і тяжке - відповідно у 43,47 % та у 39,14 % спостережень (в усіх випадках Рф>0,05). Але попри відсутність статистично значимих розбіжностей, у пацієнтів із неконтрольованою БА її легкий персистуваль- ний перебіг траплявся у 2,4 раза рідше, ніж серед пацієнтів із контрольованою патологією, а тяжке персистування - в 1,4 раза частіше.

Таким чином, в обстежених пвцієнтів зі зростанням тривалості стажу захворювання на БА збільшувався відсоток її тяжких форм та погіршувався рівень контролю.

За допомогою кореляційного аналізу встановлено статистично вірогідні середньої сили зв'язки віку дітей, коли захворювання дебютувало, з частотою призначення швидкодіючих в2- агоністів за потребою (R=-0,32), частотою госпіталізацій з приводу загострень захворювання (R=-0,29), тяжкістю захворювання (R=-0,33), сумою клінічних балів, які відображують контро- льованість БА (R=-0,24), загальною сумою тестового опитувальника КІО (R=-0,21). Наведені кореляції підтвердили висловлене припущення щодо зростання тяжкості перебігу БА зі збільшенням стажу хвороби та, відповідно, зменшення відсотка легких форм хвороби.

Одержані свідчення того, що зі збільшенням стажу захворювання на БА серед пацієнтів зростає частка погано контрольованих її випадків, стали підставою для припущення про те, що оскільки такі пацієнти потребують тривалішого та більш високодозового базисного лікування за допомогою іГКС, то його вплив на показники обміну глюкози та кальцію, а також кортизол- продукувальну функцію надниркових залоз буде більш виразним.

У роботі показано, що концентрація паратго- рмону в сироватці крові хворих І групи становила в середньому 3,16±1,0 пг/мл, а у ІІ групі - 4,0±0,8 пг/мл (Р>0,05), що свідчило лише про незначну тенденцію до зменшення стимуляції прищитових залоз при неконтрольованому перебігу БА. Оскільки синтез паратгормону стимулюється рівнем іонізованого кальцію сироватки, наші результати непрямо підкреслювали наявність нормокальціємії на тлі базисного застосування іГКС [6], проте дозволяли припустити наявність зрушень у системі фосфорно-кальцієвого обміну. Так, орієнтуючись на нормативи виробника (10,4-66,5 пг/мл), можна стверджувати, що у хворих на БА, які отримують базисну терапію, іГКС та короткі курси системних ГКС під час загострень захворювання, мало місце щонайменше триразове зниження секреції паратгормону, що було виразнішим зіі збільшенням стажу хвороби (у пацієнтів І групи).

Отримані результати не узгоджувалися з виявленим іншими дослідниками вторинним гі- перпаратиреоїдизмом і підкреслювало, мабуть, виснаження регуляторної функції прищитових залоз, зумовлене гіперрезорбцією кісткової тканини. Останню, як правило, пов'язують із дефіцитом вітаміну D, недостатньою руховою та фізичною активністю хворих на БА та хронічною гіпоксемією, особливо за недостатнього контролю захворювання.

Статистично значимими виявилися розбіжності у створених групах за показниками регуляції вуглеводного обміну та синтезу кортизолу у представників груп порівняння. Так, антитіла до інсуліну в сироватці крові у пацієнтів основної групи виявлялися в концентрації 32,56±6,02 Од/ мл, у дітей із контрольованою БА - у 20,1±0,9 Од/мл, а концентрація кортизолу в сироватці крові відповідно становила 107,5±27,2 нг/мл та 45,0±1,3 нг/мл (в усіх випадках P<0,05).

З огляду на отримані результати можна припустити, що граничне значення вмісту антитіл до інсуліну, що становить 10 ОД/мл (за даними виробника), було перевищене в обох клінічних групах. Непрямо отримані результати узгоджувалися з даними про зв'язок втрати глікемічного контролю над цукровим діабетом на тлі застосування високих доз іГКС [10], а також із виявленим іншими дослідниками гіпоглікемічним варіантом порушення взаємовідношень між резорбцією та утилізацією глюкози у хворих на БА [7]. На нашу думку, за відсутності досягнутого контролю БА у пацієнтів частіше виникають загострення із непоодиноким застосуванням системних ГКС, що сприяє, з одного боку, розвитку гіперінсулінемії з подальшою гіпоглікемією, а з іншого - виробленню антитіл до інсуліну та його аналогів, та формування порушення толерантності до вуглеводів.

За даними виробника застосованих реактивів, вміст кортизолу в сироватці чи плазмі крові в нормі коливається в межах від 50 до 230 нг/мл у вранішні години, а отже, у дітей із контрольованим перебігом БА середні значення даного гормону свідчили про виразніше пригнічення глюко- кортикостероїд-синтетичної функції надниркових залоз. Можливо, це пояснювалося вищими дозами базисних препаратів, які призначалися за принципом ескалації з метою досягнення контролю захворювання.

Установлені кореляційні статистично значимі зв'язки вмісту паратгормону в сироватці з тривалістю застосування системних ГКС під час нападів БА (R=0,72), а кортизолу - з дозою швидкодіючих Д2-агоністів (R=0,32), а також застосованими пролонгованими Д2-агоністами (R=-0,54).

Слід зазначити, що високі титри антитіл класу IgG до інсуліну (>20 Од/мл) у сироватці крові асоціювали з підвищеним ризиком неконтрольо- ваного перебігу БА: відношення шансів (ВШ) становило 1,3 (95%ДІ 0,4-4,2), а відносний ризик (ВР) - 1,14 (95%ДІ 0,7-1,8). У свою чергу вміст антитіл до інсуліну менше 32,0 Од/мл підвищував клініко-епідеміологічний ризик контрольованого перебігу астми: ВШ-6,3 (95%ДІ 0,7-56,3), ВР-1,3 (95%ДІ 0,2-8,4). Аналогічно зменшувався ризик неконтрольованого перебігу астми в пацієнтів за вмісту в сироватці крові кортизолу, що не досягав 230 нг/мл: ВШ-2,1 (95%ДІ 0,2-22,2), ВР- 1,1 (95%ДІ 0,2-6,3).

Таким чином, попри відсутність однозначних свідчень щодо здатності тривалих та/або ви- сокодозових курсів інгаляційної глюкокортикос- тероїдної терапії спричиняти остеопенію та остеопороз, дане питання залишається особливо актуальним. Вирішального значення воно набуває для популяції хворих дитячого віку, яка характеризується тривалим стажем хвороби, підвищеною потребою в мінералах у періоді інтенсивного росту і розвитку, супутніми фоновими станами (у т.ч. гіповітамінозом D), частими епізодами госпіталізації з приводу загострень і призначенням системних глюкокортикостероїдних препаратів тощо. Дітям притаманний лабільний вуглеводний обмін та особлива чутливість до ліпофільних сполук, а також транзиторний гіперкортицизм у періоді препубертату і пубертату. Наведені анато- мо-фізіологічні особливості сприяють підвищеному ризику реалізації побічних ефектів терапії іГКС, яка є основю базисного лікування БА.

Висновки

1. Неконтрольований перебіг бронхіальної астми в 1,4 раза частіше характерний для тяжкої персистувальної форми захворювання, та у 2,4 раза рідше трапляється при її легкому персисту- ванні.

2. У дітей із контрольованим перебігом бронхіальної астми має місце пригнічення глюкокор- тикостероїд-синтетичної функції надниркових залоз за рахунок ескалаційного підходу до формування схеми базисної терапії.

3. При неконтрольованому перебігу бронхіальної астми в 1,3 раза зростає ризик наявності високих титрів антитіл класу IgG до інсуліну (>20 Од/мл), що вимагає моніторингу рівня глікемії.

4. Кореляція вмісту паратгормону в сироватці з тривалістю застосування системних глюкоко- ртикостероїдних препаратів під час нападів бронхіальної астми (R=0,72) непрямо підкреслює наявність остеопенії та остеопорозу у хворих дітей.

Література

1. Арсеньева Е.Н. Гормональный статус при соматических болезнях детей: автореф. дис. на соискание уч. ст. д-ра биол. наук: 03.00.04: Москва. М., 2004 - 32 с.

2. Вертегел А.А. Состояние костной ткани у детей с бронхиальной астмой, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды / А.А. Вертегел // Актуал. пит. фармацевт. і мед. науки та практики. 2013. № 3 (13). С. 15-17.

3. Каладзе Н.Н. Остеопенические состояния у детей с бронхиальной астмой и их коррекция на санаторнокурортном этапе реабилитации / Н.Н. Каладзе, Е.Н. Морозова, А.В. Юрьева // Тавр. мед.-биол. вестник. 2010. Т. 13, № 4 (52). С. 77-78.

4. Княжеская Н.П. Глюкокортикоиды при бронхиальной астме: от системного введения до небулайзерной терапии / Н.П. Княжеская // Пульмонология. 2012. № 5. С. 92-98.

5. Княжеская Н.П. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) - основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы. Эффективность, безопасность и области применения суспензии Пульмикорт (будесонид) // Н.П. Княжеская, А.Г. Чучалин // Рус. мед. ж. 2008. T. 16, № 22. С. 1115-1120.

6. Сравнительная оценка влияния системных и ингаляционных глюкокортикостероидов на кальций- фосфорный обмен при бронхиальной астме / Б.И. Гельцер, Е.А. Кочеткова, М.В. Волкова [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2005. Вып. 21. С. 24-27.

7. Яровой С.П. Особенности углеводного обмена на фоне бронхиальной астмы и экстрасистолической аритмии у детей / С.П. Яровой // Тавр. мед.-биол. вестник. 2012. Т. 15, № 2, Ч. 3 (58). С. 286-288.

8. Boulet L.-P. Нош should we quantify asthma control?: aproposal / L.-P. Boulet, V. Boulet, J. Milot // Chest. 2002. Vol. 122. P. 2217-2223.

9. Comparison of the systemic effects of fluticason epro- pionate and budesonide given bydrypow derinhalerin healthy and asthmatic subjects / T.W. Harrison, A. Wisniewski, J. Honour [et al.] // Thorax. 2001. Vol. 56, № 930. P. 186-191.

10. Faul J.L. Hight dose inhaled corticosteroids and dose dependent loss of diabetic control / J.L. Faul, W. Tormey, V. Tormey // BMJ. 1998. Vol. 317 (7171). P. 1491.

Анотація

Резюме. Мета дослідження. Вивчити показники регуляції обміну кальцію та глюкози, а також кортизол- продукувальну функцію надниркових залоз, за різного ступеня контрольованості захворювання.

Матеріал і методи. В умовах пульмоалергологічного відділення ОДКЛ м. Чернівці обстежено 65 школярів хворих на бронхіальну астму, які сформували клінічні групи залежно від бальної оцінки контролю захворювання з використанням клінічно-інструментальної оціночної шкали (КЮ). І групу сформували 50 школярів, в яких сума балів за КІО-шкалою становила 17 балів і більше (неконтрольована БА), а до складу ІІ групи увійшло 15 дітей із контрольованим перебігом захворювання. Визначали стан регуляції обміну глюкози за вмістом антитіл класу IgG до інсуліну, концентрацію кортизолу та паратгормону в сироватці крові.

Результати дослідження та їх обговорення. У роботі показано, що концентрація паратгормону в сироватці крові пацієнтів І групи становила в середньому 3,16±1,0 пг/мл, а у ІІ групі - 4,0±0,8 пг/мл (P>0,05). Статистично значимими виявилися розбіжності у створених групах за показниками регуляції вуглеводного обміну та синтезу. Так, антитіла до інсуліну в сироватці крові у пацієнтів основної групи виявлялися в концентрації 32,56±6,02 Од/мл, у дітей із контрольованою БА - у 20,1±0,9 Од/мл, а концентрація кортизолу в сироватці крові відповідно становила 107,5±27,2 нг/мл та 45,0±1,3 нг/мл (в усіх випадках P<0,05).

Установлені кореляційні статистично значимі зв'язки вмісту паратгормону в сироватці із тривалістю застосування системних ГКС під час нападів БА наднирковий залоза астма сироватка

Висновки. У дітей із контрольованим перебігом бронхіальної астми має місце пригнічення глюкокорти- костероїд-синтетичної функції надниркових залоз за рахунок ескалаційного підходу до формування схеми базисної терапії. При неконтрольованому перебігу бронхіальної астми в 1,3 раза зростає ризик наявності високих титрів антитіл класу IgG до інсуліну (>20 Од/мл), що вимагає моніторингу рівня глікемії. Кореляція вмісту паратгормону в сироватці із тривалістю застосування системних глюкокортикостероїдних препаратів під час нападів БА (R=0,72) непрямо підкреслює наявність остеопенії та остеопорозу у хворих дітей.

Ключові слова: бронхіальна астма, глюкокорти- костероїди, паратгормон, кортизол, інсулін.

Аннотация

ИЗМЕНЕНИЯ СЫВОРОТОЧНОГО СОДЕРЖАНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ГОРМОНОВ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ КОНТРОЛЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Е.К. Колоскова, Х.П. Буринюк-Гловьяк

Резюме. Цель работы. Изучить показатели регуляции обмена кальция и глюкозы, а также кортизол- продуцирующую функцию надпочечников при различном уровне контроля над заболеванием.

Материал и методы. В условиях пульмоаллергологического отделения ОДКБ г.Черновцы обследовано 65 школьников больных бронхиальной астмой, которых сформировали в две клинические группы в зависимости от балльной оценки контроля заболевания с использованием клинико-инструментальной оценочной шкалы (КИО). І группу сформировали 50 больных, у которых сумма баллов по КИО-шкале составила 17 баллов и более (неконтролируемая БА), а в состав II группы вошло 15 больных с контролируемым течением заболевания. Определяли: состояние регуляции обмена глюкозы по содержанию антител класса IgG к инсулину, концентрацию кортизола и паратгормона в сыворотке крови.

Результаты исследования и их обсуждение. В работе показано, что концентрация паратгормона в сыворотке крови больных I группы составила в среднем 3,16±1,0 пг/мл, а во II группе - 4,0±0,8 пг/мл (P>0,05). Статистически значимыми оказались различия в созданных группах в показателях регуляции углеводного обмена и синтеза кортизола. Так, антитела к инсулину в сыворотке крови у больных основной группы выявлены в концентрации 32,56±6,02 Ед/мл, у детей с контролируемой БА - 20,1±0,9 Ед/мл, а концентрация кортизола в сыворотке крови соответственно составила 107,5±27,2 нг/мл и 45,0±1,3 нг/мл (во всех случаях P<0,05).

Установлены корреляционные статистически значимые связи содержания паратгормона в сыворотке с продолжительностью применения системных ГКС во время приступов БА (R=0,72), а кортизола - с дозой быстродействующих ^2-агонистов (R=0,32), а также применением пролонгированных ^-агонистов (R=-0,54). Следует отметить, что высокие титры антител класса IgG к инсулину (>20 Ед/мл) в сыворотке крови ассоциировали с повышенным риском неконтролируемого течения БА: отношение шансов (ОШ) составило 1,3 (95% ДИ: 0,4-4,2), а относительный риск (ОР) - 1,14 (95% ДИ: 0,7-1,8). В свою очередь содержание антител к инсулину меньше 32,0 Ед/мл повышал клинико-эпидемиологический риск контролируемого течения астмы: ОШ - 6,3 (95% ДИ: 0,7-56,3), ОР-1,3 (95% ДИ: 0,2-8,4). Аналогично уменьшался риск неконтролируемого течения астмы у больных при содержании в сыворотке крови кортизола, не достигавшего 230 нг/мл: ОШ-2,1 (95% ДИ: 0,2-22,2), ОР-1,1 (95% ДИ: 0,2-6,3).

Выводы. У детей с контролируемым течением бронхиальной астмы имеет место подавление ГКС- синтетической функции надпочечников за счет эскалационного подхода к формированию схемы базисной терапии. При неконтролируемом течении бронхиальной астмы в 1,3 раза возрастает риск наличия высоких титров антител класса IgG к инсулину (>20 Ед/мл), что требует мониторинга уровня гликемии. Корреляция содержания паратгор- мона в сыворотке с продолжительностью применения системных глюкокортикостероидних препаратов во время приступов БА (R=0,72) косвенно подчеркивает наличие остеопении и остеопороза у больных детей.

Ключевые слова: бронхиальная астма, глюкокортикостероиды, паратгормон, кортизол, инсулин.

Annotation

CHANGES OF SERUM CONTENT OF CERTAIN HORMONES IN CHILDREN WITH BRONCHIAL ASTHMA DEPENDING ON THE LEVEL OF DISEASE CONTROL