Оценка безопасности длительного применения андрогенов у пациентов с женским транссексуализмом

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

14.00.25 - «Фармакология, клиническая фармакология»

14.00.03 - «Эндокринология»

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНДРОГЕНОВ У ПАЦИЕНТОВ С ЖЕНСКИМ ТРАНССЕКСУАЛИЗМОМ

РУДЕНКО ЛЮДМИЛА ВИКТОРОВНА

Москва - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Аркадий Львович Верткин

доктор медицинских наук, Светлана Юрьевна Калинченко

Официальные оппоненты:

Чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Белоусов Юрий Борисович

доктор медицинских наук, профессор

Древаль Александр Васильевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова РОСЗДРАВА»

Защита состоится «_____»____2007г. в _____ часов на заседании диссертационного Совета 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет РОСЗДРАВА»

(127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ РОСЗДРАВА» (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «__» ___________ 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор М.В. Балуда

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Вопросы безопасности длительной заместительной терапии андрогенами инволютивных изменений традиционно были в сфере интересов практических врачей. Ограничениями в широком использовании данного вида лекарственного воздействия долгие годы являлись данные об их побочных действиях. Известно, что синтетические андрогены, такие как метилтестостерон, обладают выраженной гепатотоксичностью [Новикова Н.В.и соавт.,1959; Westaby D., Ogli S.J. et al.,1977]. Андрогены стимулируют эритропоэз, а также активно воздействуют на процессы свертывания крови, усиливая тромбообразование и агрегацию эритроцитов [Linman J.W.,1975; Бороян Р.Г.,1999]. Есть данные о том, что длительное назначение тестостерона сопровождается возникновением инсулинорезистентности [Lergo R., Sciarra J.J.,1997]. При применении андрогенов могут развиться явления аллергии - ангионевротический отек, ревматоидные суставные боли; описано возникновение гиперкальциемического синдрома при длительном лечении андрогенами, который быстро исчезает после отмены препарата [Вартапетов Б.А. и соавт. 1975; Горюнов В.Г.,1990].

В последние годы, благодаря разработке новых андрогенных препаратов и расширения показания к их применению вопрос безопасности андрогенотерапии вновь приобрел свою актуальность.

Многофакторное влияние андрогенов на организм обусловливает необходимость детального изучения их влияния на основные виды обменных процессов, минеральную плотность костной ткани и функциональное состояние жизненно важных органов. Существенное значение при этом играет оценка фармакологических характеристик используемых препаратов и, в частности, возможностям их кумуляции, сенсибилизации, толерантности, тахифилаксии и др.

Природной моделью для оценки безопасности андрогенотерапии являются пациенты с женским транссексуализмом (ТС) - типа женщина-мужчина, которые вынужденно получают пожизненное лечение андрогенами с целью подавления конституциональных признаков генетического пола и приобретения черт, свойственных представителям противоположного пола [Калинченко С.Ю. и соавт., 2000; Bakker A. et al., 2002; Gooren L., 2005].

Немногочисленные литературные сведения указывают на риск развития метаболического синдрома, полицитемии и тромбоэмболических осложнений при андрогенотерапии женского ТС и требуют проведения дальнейших исследований [Van Kesteren P. et al., 1997; Moore E. et al., 2003].

Цель исследования:

Определить безопасность длительной андрогенотерапии у пациентов с женским транссексуализмом.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-фармакологическую оценку адекватности, эффективности и безопасности длительной андрогенотерапии.

2. Оценить влияние длительной терапии андрогенами на основные виды обмена, функциональное состояние печени и картину крови.

3. Изучить влияние андрогенной терапии на электрофизиологические и гемодинамические параметры сердечно-сосудистой системы.

4. Оценить влияние длительной андрогенотерапии на минеральную плотность костной ткани.

Научная новизна

Впервые проведено полифункциональное исследование состояния здоровья пациентов с женским транссексуализмом.

Впервые на модели пациентов с женским транссексуализмом показана безопасность длительной терапии андрогенами.

Не отмечено развития сенсибилизации к терапии андрогенами, что подтверждается отсутствием снижения чувствительности к вводимой дозе андрогенов, толерантности и побочных эффектов проводимой терапии. При длительной терапии андрогенами не возникало необходимости в уменьшении или увеличении дозы используемых препаратов, а также интервалов между их введениями, что свидетельствует об отсутствии лекарственной кумуляции.

Длительная терапия андрогенами у пациентов с женским транссексуализмом не оказывает стимулирующего действия на секрецию инсулина, не вызывает гипергликемию и не нарушает обмен липидов.

У пациентов с женским транссексуализмом выявлено снижение минеральной плотности костной ткани, вероятно, обусловленное вынужденной гормональной перестройкой костного метаболизма под влиянием андрогенных препаратов и дефицитом эстрогенов.

Практическая ценность работы

Впервые показана безопасность длительной андрогенотерапии в отношении основных видов обмена, функционального состояния сердечно-сосудистой системы и печени у пациентов с женским транссексуализмом.

Не выявлено негативного влияния андрогенотерапии на структуру и функциональное состояние печени.

Основные параметры свертывания крови у пациентов с женским транссексуализмом соответствуют норме. В 25% случаев отмечено повышение уровня гемоглобина выше верхней физиологической нормы мужчин, однако, по мере нарастания сроков лечения отмечается нормализация уровня гемоглобина, что свидетельствуют о необходимости ежегодного контроля гемограммы у данной категории лиц. Также требуется динамическая оценка липидного статуса и, прежде всего, уровня триглицеридов, поскольку выявлена тенденция к его повышению.

Основные гемодинамические параметры сердечно-сосудистой системы и размеры сердца у обследованных пациентов с женским ТС укладываются в возрастную норму.

У пациентов с женским трансексуализмом более чем у трети диагностирован остеопороз и более чем у половины - остеопения, что диктует необходимость дальнейшего изучения и разработки способов лечения и профилактики нарушенной минеральной плотности костной ткани.

Личный вклад

Соискателем самостоятельно осуществлялся набор пациентов, клиническое, инструментальное и лабораторное их обследование, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт. Впервые отечественным автором изучалась эффективность и безопасность длительной андрогенотерапии у 73 пациентов с женским ТС, получающих лечение препаратами тестостерона. Весь анализ результатов исследования был самостоятельно проведен, обобщен и представлен в работе.

Апробация работы

Основные материалы работы были доложены на XII международной конференции «Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине» (Сочи, 16 мая 2005), второй Всероссийской конференции "Мужское здоровье" (Москва, 19 октября 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 15 апреля 2006), пятом международном конгрессе по возрастной инволюции «The Aging male» (Зальцбург, Австрия 9 февраля 2006), первом Всемирном конгрессе по сексуальному здоровью (Сидней, Австралия 15 апреля 2007), первом европейском конгрессе по возрастной инволюции «The Aging male» (Варшава, Польша 14 июня 2007) и на совместном заседании сотрудников кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета и отделения андрологии и урологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, врачей ГКБ №50 и №81 Департамента здравоохранения Москвы (Москва, 12 марта 2007).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Длительная терапия андрогенами безопасна, не сопровождается кумуляцией, сенсибилизацией и толерантностью к препаратам тестостерона.

2. Длительная терапия андрогенами ведет к снижению минеральной плотности костной ткани.

Внедрение

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей ГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, медицинского центра «Андреевские больницы. Неболит» и в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, три из которых в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 90 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 107 отечественных и 87 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 7 рисунками, 2 графиками и 18 таблицами.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Исследование проведено на базе ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий, городских клинических больниц N 50 и N 81 Департамента здравоохранения Правительства Москвы, медицинского центра «Андреевские больницы. Неболит». В исследование включены 73 пациента прошедшие медико-психиатрическую экспертизу с установлением диагноза: Женский транссексуализм, ядерный тип, в возрасте от 19 до 46 лет (медиана возраста - 30 [27;34] лет), получающих не менее одного года терапию препаратами тестостерона пролонгированного действия - смесью эфиров тестостерона (сустанон-250, омнадрен-250) не менее 1 года (от 1 до 15 лет, медиана - 4 года). Препараты вводили внутримышечно по 1,0 мл 1 раз в 2-4 недели. Доза подбиралась индивидуально в зависимости от скорости метаболизма тестостерона. Уровень тестостерона определялся на 2-й,7-й,14-й, 18-й и 21-й дни после введения разовой дозы препарата (1,0 мл). Индивидуально подобранная доза не менялась на протяжении всего периода лечения.

До проведения настоящего исследования маскулинизирующая маммопластика была выполнена у всех 73 пациентов с женским ТС, у 52 - проведена операция удаления матки с яичниками. Фаллопластика была выполнена 23 лицам с женским ТС; 5 пациентам после проведенных гистерэктомии с двусторонней овариэктомией и фаллопластики была также выполнена и уретропластика.

Две группы контроля составили 20 здоровых мужчин с медианой возраста 35 [34;38] лет и 20 здоровых женщин с медианой возраста 31 [29,5;36,5] год, проходившие диспансеризацию в медицинском центре «Андреевские больницы. Неболит».

Критериями исключения являлись пациенты с женским ТС, принимающие андрогены нерегулярно; заболевания печени и сердечно-сосудистой патология и злоупотребление алкоголем.

Общеклиническое обследование включало в себя сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела), измерение окружности талии.

При сборе анамнеза выявлены сопутствующие заболевания: заболевания желудочно-кишечного тракта у 10 и хронический бронхит - у 3 пациентов.

При осмотре обращали внимание на пропорции тела, развитие скелета, мышечной системы, жировой клетчатки; отмечали степень развития вторичных половых признаков, в частности - степень оволосения лица (Р), аксиллярной (А) и лобковой (Р) зон по Tanner. Показатели Р1, А1, Р1 отражали отсутствие оволосения; А2, Р2 - рост единичных прямых остевых волос, Р2 - рост волос над углами верхней губы; АЗ, РЗ рост вьющихся пигментированных волос; РЗ - оволосение над всей верхней губой; А4, Р4 - выраженное оволосение зон, Р4 -рост волос над верхней губой, на подбородке и щеках; Р5 - распространение оволосения на области живота и внутренней поверхности бедер. Показатели Р1, АЗ, РЗ отражали нормальный уровень женских половых гормонов, а Р2-Р4, А4, Р4-Р5 - соответствовали выраженной андрогенизации организма (оволосение по мужскому типу). Показатели А1-А2,Р1-Р2 отражали недостаточную гормональную насыщенность организма.

Для оценки адекватности лечения у всех пациентов изучали содержание общего тестостерона в сыворотке крови (норма - 11,0-33,3 нмоль/л) в гормональной лаборатории ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий. Исследование проводили на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Vitros Eci» (Jonson and Jonson, Великобритания). Лабораторное исследование включало также определение уровней эритроцитов, гемоглобина, гематокрита и факторов фибринолиза (АЧТВ, МНО, протромбин, протромбиновое время, фибриноген) на гематологическом анализаторе «Beckman Coulter» (США). Для оценки липидного обмена определяли содержание в сыворотке крови уровни общего холестерина (норма - 3,3-5,2 ммоль/л), триглицеридов (норма 0,10-2,20 ммоль/л), ЛПВП (норма 0,9 - 2,6 ммол/л), ЛПНП (норма 0,0-3,3 ммоль/л). Состояние углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в венозной крови натощак (норма - 3,05-6,3 ммоль/л), иммунореактивного инсулина (нормальное значение показателя ИРИ - 2,3 - 26,4 мкЕд/мл) на автоматическом хемилюминисцентном анализаторе «Autodelfia» (Wallac, Финляндия). Для оценки функции печени исследовали уровни АСТ (норма - 4-38 Ед/л) и АЛТ (норма - 10-41Ед/л). Все биохимических показатели определяли на анализаторе «Hitachi» («Biohringer Mannheim», Япония). Кровь для исследования забирали в пробирки типа «вакутайнер» в утреннее время натощак из локтевой вены.

Исследование сердечно-сосудистой системы у всех пациентов включало электрокардиографию, суточное ЭКГ-мониторирование с помощью аппаратурно-функционального комплекса МТ200 (Shiller, Швеция), у 50 - эхокардиографию с использованием ультразвукового полифункционального сканера VIVID-7 GI US мультичастотным датчиком 3,5 МГц с расчетом основных гемодинамических параметров. Для оценки динамики суточного артериального давления (АД) у 8 пациентов проведено суточное мониторирование АД (СМАД) c помощью монитора MEDITECK ABPM 02/m. (Meditech, Венгрия), позволяющего одномоментно регистрировать систолическое (САД), диастолическое (ДАД) артериальное давление и частоту сердечных сокращений (ЧСС) осциллографическим методом. Регистрационный диапазон прибора составлял 40-280 мм рт. ст.

Инструментальное обследование включало ультразвуковое исследование печени, проводившееся на аппарате AU 4 IDEA,фирмы ESAOTE BIOMEDICA, Genova (Itali) абдоминальным мультичастотным датчиком 3,5 МГц, которое проведено у 60 пациентов и у 21 (пациенты без хирургической коррекции пола) - ультразвуковое исследование органов малого таза с оценкой размеров и структуры матки и яичников интравагинальным мультичастотным датчиком 6,5 МГц.

Для оценки влияния андрогенов на минеральную плотность костной ткани 44 пациентам была выполнена рентгеновская двуфотонная абсорбциометрия в дистальном отделе предплечья на аппарате DTX 200 корпорации Osteometer (Дания), позволяющего оценить массу костной ткани на заданном отрезке кости (ВМС) по количеству поглощенного рентгеновского излучения. Оценивали также плотность костной ткани - BMD (Bone mineral density) - отношение массы костной ткани к единице площади, T-критерий - отношение измеренной BMD к плотности костной ткани при пике костной массы у здоровых лиц в возрасте 25 - 30 лет, Z-критерий - отношение измеренной BMD к плотности костной ткани лиц того же возраста. В соответствии с рекомендациями ВОЗ (1994) диагностировали остеопению при значении Т-критерия от - 1,1 до - 2,5 SD (стандартное отклонение), остеопороз - при значении его менее - 2,5 SD.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применяли критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение групп по количественным признакам осуществляли непараметрическими методами с использованием теста Краскела-Уоллиса для нескольких несвязанных групп. Сравнение групп по качественным признакам проводили непараметрическим методом путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера для несвязанных групп. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществляли непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. При описании количественных признаков были представлены медианы, границы интерквартильного отрезка [25%;75%], минимальное и максимальное значение признака. При описании качественных признаков представлены проценты.

Результаты исследования и их обсуждение:

Результаты гормонального обследования пациентов с женским ТС по сравнению со здоровыми мужчинами и женщинами представлены в табл.1.

Таблица 1. Уровень тестостерона у пациентов с женским ТС (n=73) по сравнению с контрольной группой.

Показатель	Группы	Достоверность различия р<0,001
	Женский ТС Me[ 25%;75%] (min- max)	контрольная группа женщин, Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа мужчин Me[ 25%;75%] (min- max)	р 1-2	р 1-3
Тестостерон, нмоль/л	17,3 [10,9;24,3] (5,0-35)	0,7 [0,35;0,9] (0,1-1,1)	14,5 [14,0;16,5] (12-19)	0,00001	0,7353

Как видно из данных, представленных в табл. 1., уровень тестостерона в группе обследованных пациентов с женским ТС превышал уровень тестостерона в контрольной группе женщин (17,3 [10,9;24,3] нмоль/л и 0,7 [0,35;0,9] нмоль/л, соответственно, р<0,001) и не отличался в группе мужчин.

Таким образом, длительная андрогенотерапия в индивидуально подобранных дозах оставалась адекватной на протяжении всего курса терапии. Ни у кого из обследованных лиц не возникало необходимости в уменьшении или увеличении дозы вводимого препарата, а также интервалов между его введениями, что свидетельствует об отсутствии кумуляции.

Рисунок 1. Уровень тестостерона перед очередной инъекцией сустанона-250 или омнадрена-250 по индивидуально подобранной схеме введения.

Рисунок 2. Изменение уровня тестостерона в процессе 3-х летнего применения сустанона-250 или омнадрена -250.

Снижения чувствительности к вводимой дозе эфиров тестостерона не отмечалось, в связи, с чем необходимости в повышении дозы ни у кого из пациентов с женским ТС не возникало. Развития толерантности к проводимой андрогенной терапии и побочных ее эффектов выявлено не было, что свидетельствует об отсутствии развития сенсибилизации к терапии андрогенами.

Об адекватности проводимой терапии свидетельствует характер оволосения: у 42 пациентов с женским ТС оволосение было оценено как Р4, А4, Р5, у 31 - как Р2-3, А4, Р4, а показатели Р2-Р4, А4, Р4-Р5 - соответствовали выраженной андрогенизации организма.

Как видно из представленных данных в табл. 2 окружность талии и индекс массы тела у 73 пациентов с женским ТС оказались в пределах нормальных значений; у 9 человек - она составила 96[94;96] см, что соответствует абдоминальному ожирению, а ИМТ при этом составил 25[25;26] кг/м², что соответствует избыточной массе тела. В группе контроля здоровых женщин окружность талии и ИМТ находились в пределах нормальных значений. У 6 пациентов в группе контроля здоровых мужчин окружность талии составила 96[95;96,5] см, что соответствует абдоминальному ожирению, а ИМТ составил 26[25;27] кг/м², что соответствует избыточной массе тела, у 14 человек окружность талии и ИМТ оказались в пределах нормальных значений.

Таблица 2. Окружность талии и индекс массы тела у пациентов c женским ТС (n=64) и в контрольной группе.

Показатель	Группы	Достоверность различия р<0,001
	Женский ТС Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа женщин Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа мужчин Me[25%;75%] (min- max)	р 1-2	р 1-3
ИМТ, кг/м2	22 [20;24] (18-29)	24 [24;25] (22-26)	25,5 [25;26] (24-26)	0,001	0,001
Окружность талии, см	84 [82;86] (78-96)	79 [77;82] (75-82,5)	92 [90;94] (90-96)	0,001	0,011

Таким образом, по сравнению с контрольной группой мужчин и женщин у пациентов с женским ТС индекс массы тела был достоверно ниже(p<0,001), а окружность талии у пациентов с женским ТС по сравнению с группой контроля здоровых женщин была выше (р<0,001), не отличаясь от группы контроля здоровых мужчин.

Как видно из представленных в табл. 3 данных, медиана уровня гемоглобина составила в основной группе 150 г/л [145;160], что достоверно (P<0,001) выше с соответствующим показателем в группе здоровых женщин 134,5 г/л [130,5;141,5], но, не отличаясь статистически значимо от контрольной группы мужчин 151,0 г/л [142;155]. Уровни эритроцитов - 5,0Ч10^12/л [4,7;5,3] - и гематокрита - 44% [42;48] - также оказались в основной группе достоверно (P<0,001) выше, чем в группе здоровых женщин, но не отличались от соответствующих показателей здоровых мужчин. андрогенотерапия женский транссексуализм костный

Таблица 3. Гематологические показатели у пациентов с женским ТС(n=73) и в контрольной группе.

Показатель	Группы	Достоверность различия р<0,001
	Женский ТС Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа женщин Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа мужчин Me[ 25%;75%] (min- max)	р1-2	р1-3
Гемоглобин, г/л	150,0 [145;160] (114;183)	134,5 [130,5;141,5] (119-153)	151,0 [142;155] (128-164)	0,0001	0,8958
Гематокрит, %	44 [42;48] (27-54)	40 [36;43] (30-45)	46 [40;48] (35-51)	0,0006	0,8700
Эритроциты 10^12/л	5,0 [4,7;5,3] (4,0-5,9)	4,5 [4,3;4,9] (3,8-5,0)	5,1 [4,7;5,1] (4,0-5,1)	0,0002	0,9180

Несмотря на то, что средние значения анализируемых показателей у пациентов с женским ТС не отличались от здоровых мужчин, тем не менее, у 18 (25%) пациентов с женским ТС наблюдалось повышение уровня гемоглобина выше верхней физиологической нормы мужчин, у 26 (36%) - эритроцитоз и у 9 (12%) - более высокий уровень гематокрита. При корреляционном анализе установлена прямая взаимосвязь между уровнями тестостерона и гемоглобином (r = 0,29; р=0,04) и тестостерона с эритроцитами (r = 0,33; р=0,02). Однако при статистической обработке выявлена достоверная отрицательная корреляция (r=-0,247175; p=0,035010) между уровнем гемоглобина и длительностью терапии андрогенами (табл.4).

Таблица 4. Взаимосвязь длительности андрогенотерапии и уровня гемоглобина у пациентов с женским ТС.

Показатель	Длительность андрогенотерапии, годы	Коэффициент корреляции	Достоверность различий Р<0,05
	от 1 до 4,9 ( n=41) Me[25%;75%] (min- max)	от 5 до 9,9 (n=23) Me[25%;75%] (min- max)	от 10 до 15 (n=9) Me[25%;75%] (min- max)
Гемоглобин, г/л	151 [148;163] (114-183)	148 [144;159] (136-165)	145 [137;150] (128-163)	-0,27094	0,0204

Как видно из представленных в табл. 5. данных у всех 73 пациентов с женским ТС показатели фибринолиза соответствовали нормальным значениям и не отличались от обеих групп контроля.

Таблица 5. Показатели свертываемости крови у пациентов с женским ТС (n=73) по сравнению с контролем.

Показатель	Группы	Достоверность различий, P<0,001
	Женский ТС Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа женщин Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа мужчин, Me[25%;75%] (min- max)	p1-2	p1-3
Протромбин, сек	84,0 [81;91] (70-122)	87,0 [78,0;91,0] (70-113)	83,0 [80;91] (70-99)	0,8370	0,8370
Фибриноген, г/л	2,8 [2,5;3,2] (1,9-3,6)	2,9 [2,8;3,1] (2,1-3,5)	2,8 [2,3;3,2] (1,9-3,6)	0,4052	0,9180
Тромбиновое время, сек	17,0 [16,5;17,3] (11,0-23,8)	16,9 [16,5;17,0] (16,0-17,5)	16,7 [16,5;17,5] (16-20)	0,5007	0,7505
АЧТВ, сек	35 [33;38] (28-43,3)	35 [32,3;37,5] (29-41)	35 [33;37,5] (29,2-42,0)	0,5652	0,9962
МНО	1,04 [1,01;1,1] (0,93-1,3)	1,03 [1,01;1,1] (0,93-1,3)	1,05 [1,04;1,1] (1,01-1,3)	0,5097	0,2739

Таким образом, основные показатели гемограммы у пациентов с женским ТС превышали соответствующие показатели у здоровых женщин и не отличались - от здоровых мужчин. С увеличением длительности андрогенотерапии, уровень гемоглобина снижается. При этом показатели свертывания крови соответствуют норме. Приведенные данные, вероятно, свидетельствуют о необходимости ежегодного контроля гемограммы при проведении терапии андрогенами пациентов с женским ТС.

Как видно из представленных в табл. 6 данных, уровни холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности достоверно не отличались от соответствующих показателей в обеих группах контроля. В то же время, уровень триглицеридов в основной группе составил 1,3 [0,9;1,7] ммоль/л, достоверно превышая соответствующий показатель в группе здоровых женщин (0,8 [0,6;1,0]).

Таблица 6. Показатели липидного профиля у пациентов с женским ТС (n=50) и в контрольной группе.

Показатель	Группы	Достоверность различий,P<0,001
	Женский ТС Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа женщин Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа мужчин Me[25%;75%] (min- max)	p1-2	p1-3
Холестерин, ммоль/л	5,3 [4,7;5,8] (3,3-7,3)	5,3 [4,4;6,0] (2,8-7,4)	5,8 [5,0;6,5] (4,1-8,1)	0,9688	0,1418
ЛПВП, ммоль/л	1,1 [0,9;1,4] (0,2-1,9)	1,2 [1,0;1,4] (0,7-2,3)	1,0 [0,85;1,2] (0,4-3,7)	0,4164	0,2446
ЛПНП, ммоль/л	3,4 [3,2;3,9] (1,8-4,8)	3,3 [2,8;4,3] (1,7-5,1)	3,7 [2,7;4,3] (2,7-6,2)	0,8453	0,1891
ТГ, ммоль/л	1,3 [0,9;1,7] (0,4-4,4)	0,8 [0,6;1,0] (0,2-2,9)	1,3 [1,0;1,9] (0,4-3,7)	0,0011	0,5629

Уровень иммунореактивного инсулина, определенный у 50 пациентов с женским ТС был в пределах нормальных значений 5,0[3,2-8,4]мкЕд/мл и достоверно не отличался от значений в обеих контрольных группах (табл. 7). Уровень же глюкозы в основной группе был достоверно (P<0,001) ниже, чем в группе здоровых мужчин (5,2 [5,1;5,3]) и не отличался от соответствующего показателя в группе здоровых женщин.

Таблица 7. Показатели углеводного обмена у пациентов с женским ТС (n=50) и в контрольной группе.

Показатель	Группы	Достоверность различий, P<0,001
	Женский ТС Me[25%;75%] (min- max)	контрольная группа женщин Me[ 25%;75%] (min- max)	контрольная группа мужчин Me[ 25%;75%] (min- max)	p1-2	p1-3
Глюкоза ммоль/л	4,9 [4,3;5,2] (3,8-5,5)	4,9 [4,8;5,1] (4,6-5,2)	5,2 [5,1;5,3] (4,8-5,3)	0,4	0,0028
ИРИ, мкЕд/л	5,0 [3,2;8,4] (1,2-18)	7,1 [6,2;9,0] (3,0-13)	7,0 [5,2;9,0] (3,2-12,0)	0,0687	0,1332

Таким образом, длительная терапия андрогенами у пациентов с женским ТС не оказывает стимулирующего действия на секрецию инсулина, не вызывает гипергликемию и не нарушает обмен липидов. Тем не менее, избыточный уровень триглицеридов, хотя и соответствует нормальным значениям требует контроля при динамическом наблюдении за пациентами с женским ТС.

Уровень аспарагин-аминотрансферазы в обследованной группе пациентов с женским ТС (табл. 8) оказался достоверно (P<0,001) выше, чем в группе здоровых женщин и ниже, чем в группе здоровых мужчин, соответственно, 22 [18;27]Ед/л и 16,5 [13;22]). Уровень аланин-аминотрансферазы имел тенденцию к повышению в женской группе контроля (16,0 [14,5;20,0]) и был статистически значимо (P<0,001) ниже, чем в контрольной группе мужчин (29 [19,5;34,5]). Только у 3 обследованных пациентов с женским ТС повышение ферментов печени было незначительно выше нормы, у остальных 70 - уровни АСТ и АЛТ находились в пределах нормальных значений. Более того, предполагаемое гепатотоксическое влияние андрогенов при длительном их применении по данным корреляционного анализа (r=-0,24717; p=0,0350) не подтверждается (табл.9).

Таблица 8. Лабораторные показатели функции печени у пациентов с женским ТС (n=73) и в контрольной группе.

Показатель	Группы	Достоверность различий, P<0,001
	Женский ТС Me[25%;75%] (min- max)	Контрольная группа женщин Me[ 25%;75%] (min- max)	Контрольная группа мужчин Me[ 25%;75%] (min- max)	P1-2	Р1-3
АСТ, Ед/л	22,0 [18;27] (8-51)	16,5 [13;22] (3-63)	28,0 [18,5;26,0] (11-70)	0,0104	0,0443
АЛТ, Ед/л	19,0 [14;28] (5-44)	16,0 [14,5;20,0] (10-34)	29,0 [19,5;34,5] (11-50)	0,1904	0,0108

Таблица 9. Взаимосвязь длительности андрогенотерапии и уровня АСТ (n=73).

Показатель	Длительность андрогенотерапии	Коэффициент корреляции	Достоверность различий Р<0,05
	1-4,9 лет терапии (n=41) Me[25%;75%] (min- max)	5-9,9 лет терапии (n=23) Me[25%;75%] (min- max)	10-15 лет терапии (n=9) Me[25%;75%] (min- max)
АСТ, Ед/л	25 [20;28] (11-51)	19,5 [18;24] (8-32)	19 [15;21] (17-29)	-0,24717	0,0350

Из 64 обследованных пациентов с женским ТС ультразвуковое исследование печени показало нормальные размеры и ее эхо-структуру у 43 человек; у 6 выявлены диффузные изменения печени, у 9 - признаки жировой инфильтрации, у 2

-умеренное уплотнение паренхимы, у 2 - капиллярную гемангиому, у 1 - деформацию желчного пузыря и у 1 - калькулезный холецистит вне обострения. В контрольной группе мужчин нормальные размеры и эхо-структура печени отмечены у 13 человек; диффузные ее изменения - у 5, признаки жировой инфильтрации - у 2. В женской группе контроля у 14 человек размеры и эхо-структура печени были не изменены, у 4 человек выявлены диффузные изменения печени и у 2 - деформация желчного пузыря.

Таким образом, по данным лабораторных и функциональных исследований негативного влияния андрогенотерапии на структуру и функциональное состояние печени выявлено не было.

Ультразвуковое исследование органов малого таза, проведенное у 21 пациента с женским ТС длительно получающих андрогены и сохраненной маткой и яичниками выявило эхо-признаки инволютивных их изменений (уменьшения размеров матки и яичников), характерных для постменопаузального периода. В женской группе контроля у 17 человек признаков УЗИ патологии не выявлено; у 3-х человек - односторонние кисты яичника, которые при УЗИ в динамике носили функциональный характер.

При холтеровском мониторировании у 50 пациентов с женским ТС значимых колебаний сегмента ST не выявлено. У 23 из них определялся синусовый ритм, у 19 - эпизоды синусовой аритмии, у 7 - миграция водителя ритма, у 6 - желудочковая и у 5 - наджелудочковая экстрасистолия. В единичных наблюдениях диагностированы синдром ранней реполяризации желудочков, наджелудочковая экстрасистолия с эпизодами неустойчивой пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией.

Как видно из табл. 10 достоверных отличий между ЧСС у пациентов с женским ТС и в контрольной группе женщин выявлено не было, а по сравнению с контрольной группой мужчин у пациентов с женским ТС имелась достоверная тенденция к учащению сердечного ритма. Минимальная ЧСС в основной группе была достоверно выше, чем в контрольной группе мужчин (соответственно 48 [45;51] и 44[41;49], P<0,001), максимальная - ниже, чем у здоровых мужчин (158 [147;172] и 139[107;163], P<0,001), средняя - также выше (81 [76;88] и 72,5[64,5;77,5], P<0,001). В то же время по данным корреляционного анализа (табл. 11) с увеличением длительности андрогенотерапии (r=-0,293450; p=0,038612) ЧСС снижается.

Таблица 10. ЧСС у пациентов с женским ТС (n=50) и в контрольной группе при холтеровском мониторировании.

Показатель	Группы	Достоверность различий, P<0,001
	Женский ТС Me[ 25%;75%] (min- max)	Контрольная группа женщин Me 25%;75%] (min- max)	Контрольная группа мужчин Me[ 25%;75%] (min- max)	p1-2	p1-3
Мин ЧСС, Уд/мин	48 [45;51] (37-64)	47,5 [45;55,5] (36-61)	44 [41;49] (36-62)	0,7451	0,0048
Макс ЧСС, Уд/мин	158 [147;172] (121-200)	165 [140,5;172] (121-180)	139 [107;163] (62-172)	0,8149	0,0064
Сред ЧСС, Уд/мин	81 [76;88] (70-110)	78 [73;87] (64-93)	72,5 [64,5;77,5] (54-91)	0,1366	0,0001

Таблица 11. Взаимосвязь длительности андрогенотерапии и ЧСС у пациентов с женским ТС (n=50).

Показатель	Длительность андрогенотерапии, годы	Коэффициент корреляции	Достоверность различий Р<0,05
	от 1 до 4,9 ( n=41) Me[25%;75%] (min- max)	от 5 до 9,9 (n=23) Me[25%;75%] (min- max)	от 10 до 15 (n=9) Me[25%;75%] (min- max)
Макс ЧСС, Уд/мин	169 [150;175] (121-200)	155 [149;158] (140-182)	151 [101;153] (101-164)	-0,29345	0,0386

Как видно из представленных данных в табл. 12, эхокардиография не выявила статистически достоверных отличий основных гемодинамических параметров в исследуемой (n=50) и обеих контрольных группах. У 35 пациентов с женским ТС патологии не выявлено, пролапс митрального клапана 1 степени диагностирован у 6 пациентов, в том числе с регургитацией 1 степени у 2, у 9 - гипертрофия левого желудочка (толщина МЖП 13 мм, ЗСЛЖ 12 мм). Ни у одного пациента с выявленной гипертрофией миокарда левого желудочка не отмечено повышение АД, в том числе по данным АД-мониторирования, в течение суток АД выше 120/80 мм рт.ст. не поднималось.

Таблица 12. Гемодинамические параметры у пациентов с женским ТС(n=50) и в контрольной группе.

Показатель	Группы	Достоверность различий, P<0,001
	Женский ТС Me[ 25%;75%] (min- max)	Контрольная группа женщин Me[ 25%;75%] (min- max)	Контрольная группа мужчин Me[ 25%;75%] (min- max)	P1-2	Р1-3
КДР, мм	44,0 [40;46] (36-55)	45,0 [40;47,5] (34-54)	45,0 [40,5;48,5] (36-60)	0,9624	0,4469
КСР, мм	28 [26;30,7] (24-39)	27,5 [26,5;30,5] (23-36)	28 [25,0;32,0] (23-47)	0,7568	0,8929
КДО	104 [95,5;110] (64,9-184)	100 [97;110] (83-150)	110 [99;121,5] (64,0-159,0)	0,9356	0,2389
КСО	35,0 [33;41] (26,3-69)	35,5 [34;41] (32-60)	38,0 [34;44] (21,0-70,0)	0,6232	0,3671
Фракция выброса, %	65,3 [63,3;66,7] (56,9-71)	64,0 [62,8;65,1] (60-67)	64,6 [62,2;65,9] (56,0-68,0)	0,0801	0,1556
Толщина задней стенки, мм	10,0 [9,1;11,3] (8-14)	10,0 [9,0;11,0] (7-16)	11,5 [10,5;12,0] (8-14)	0,3095	0,4711
МЖП, мм	10,0 [9;11] (7-14)	10,0 [9,0;12,0] (8-20)	11,0 [10,0;13,0] (9,0-17)	0,6137	0,0539

Таким образом, основные гемодинамические показатели сердечно-сосудистой системы и размеры сердца у обследованных пациентов с женским ТС не отличаются от параметров здоровых людей и укладываются в возрастную норму.

В результате проведенного полифункционального исследования наибольшие изменения у пациентов с женским ТС отмечено со стороны костной ткани (табл.13). При этом было диагностировано высокодостоверное (P<0,001) снижение минеральной плотности кости: Т-критерий составил в основной группе -2,3sd [-2,8;-1,9], в группах женского и мужского контроля, соответственно, 0,45sd [-1,2;0,85], -0,7sd [-1,2;0,25]. Остеопороз был диагностирован у 17 пациентов (38%), остеопения - у 24 (54%); в группах контроля среди женщин остеопения была выявлена у 5 человек (25%), среди мужчин - у 4 (20%).

Таблица 13. Показатели минеральной плотности кости у пациентов с женским ТС (n=44) и в контрольной группе.

Показатель	Группы	Достоверность различий, Р<0,001
	Женский ТС, Me[ 25%;75%] (min- max)	Контрольная группа женщин Me[ 25%;75%] (min- max)	Контрольная группа мужчин Me[ 25%;75%] (min- max)	p1-2	p1-3
Т-крит, sd	-2,3 [-2,8;-1,9] (-3,5- -0,5)	0,45 [-1,2;0,85] (-1,7- 1,6)	-0,7 [-1,2;0,25] (-1,7- 1,2)	0,0001	0,0001

Выявленные у пациентов с женским ТС снижение минеральной плотности костной ткани может быть связано, как с вынужденной гормональной перестройкой, так и влиянием непосредственно препаратов тестостерона на метаболизм костной ткани, что требует дальнейшего изучения и разработки соответствующего плана лечения и профилактики остеопороза у пациентов с женским ТС.

Выводы

1. У пациентов с женским трансексуализмом, как на модели природного гипогонадизма показана безопасность вынужденной длительной терапии андрогенами в отношении основных видов обмена, функционального состояния сердечно-сосудистой системы и печени.

2. При длительной андрогенной терапии у пациентов с женским транссексуализмом не развивается кумуляция, сенсибилизация и толерантность к препаратам тестостерона.

3. У пациентов с женским транссексуализмом препараты тестостерона не оказывает негативного действия на секрецию инсулина, не вызывают гипергликемию, не нарушают обмен липидов и гемостаз.

4. Терапия андрогенами не вызывает изменений со стороны функционального состояния сердечно-сосудистой системы и печени.

5. У подавляющего большинства (92%) пациентов с женским транссексуализмом выявлено снижение минеральной плотности костной ткани, что может быть обусловлено изменением костного метаболизма под влиянием андрогенных препаратов.

Практические рекомендации

1. Необходимо создание специальной диспансерной группы для пациентов с женским транссексуализмом с соответствующим паспортом здоровья.

2. Вынужденная терапия андрогенами должна проводиться под контролем показателей гемограммы (не реже одного раза в год), липидного обмена (особенно важен контроль уровня триглицеридов) и минеральной плотности костной ткани.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Л.В. Руденко, С.Ю. Калинченко, С.Б. Корсунский «Оценка безопасности длительной андрогенотерапии у пациентов с транссексуализмом типа «женщина-мужчина»// Материалы 2-й Всероссийской конференции "Мужское здоровье", Москва, 19-21 октября 2005.-С.107.

2. А.Л. Верткин, А.В.Наумов, Е.В. Максименкова, Ю.С. Полупанова, Е.И. Горулева, Е.Н. Аринина, О.В. Журавлева, Л.В. Руденко «Распространенность факторов риска и клинических маркеров остеопороза в клинике внутренних болезней». Журнал: Лечащий врач. Т. 06/№2. С.69-72.

3. G.J. Mskhalaya, Y.A. Tishova, Rudenko L.V., S.Y. Kalinchenko The influence of testosterone replasment therapy on insulin resistance and lipid profile in female-to-male transsexuals. (Влияние длительной андрогенотерапии на углеводный и липидный обмен у пациентов с женским транссексуализмом).//Abstracts of 1-st Word congress for sexual health, Australia, Sydney, April 15-19, 2007, P136.

4. L.V. Rudenko, Y.I. Ramazanova, S.Y. Kalinichenko Estimation of prolonged androgentherapy safety in patients with female-to-male transsexualism. (Оценка безопасности длительной андрогенотерапии у пациентов с женским транссексуализмом). //Abstracts of the 5^th world congress on the aging male, Austria, February 9-12, 2006, P 21-22.

5. Верткин А.Л., Калинченко С.Ю., Руденко Л.В. Полупанова Ю.С. « Оценка безопасности длительного приема андрогенов у пациентов с женским транссексуализмом». // Материалы Всероссийского конгресса по андрологии, Третий конгресс ПААР//, Сочи, Дагомыс,27-29апреля 2007.С.43.

6. Руденко Л.В., С.Ю. Калинченко, Полупанова Ю.С, Тишова Ю.А. «Транссексуализм. Основные представления» Журнал: Терапевт 06/№10,стр.64-75.

Моргунов Л.Ю., Максименко Е.В., Халилов Т.А., Банникова М.Б., Бондарюк Т.О., Халваши Р.З., Наумов А.В., Полупанова Ю.С., Руденко Л.В. «Остеопороз и соматическая патология: гендерные особенности». Журнал Терапевт 06/№11-12, стр. 50-58

7. Vertkin A.L., Arinina E.N., Kolosova E.S., Polupanova Y.S., Rudenko L.V. Androgen Deficiency in males with cardiovascular diseases. (Андрогенный дефицит у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями) // The Abstracts of 1^st European Congress on the Aging Male, Warsaw, Poland, 2007, P.55.

8. Руденко Л.В., Полупанова Ю.С., Уряднова М.Н., Рамазанова Ю.И., Калинченко С.Ю., Верткин А.Л. «Оценка безопасности длительного приема андрогенов у пациентов с женским транссексуализмом». Журнал: Терапевт 07/№5, стр. 52-60

9. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В., Аринина Е.Н., Горулева Е.И., Руденко Л.В., Банникова М.Б., Полупанова Ю.С., Халваши Р.З. «Эффективность тестостерона в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями». Журнал: Врач 07/№4,стр.75-78.

10. А.Л Верткин, А.В. Наумов, Л.Ю. Моргунов, Ю.С Полупанова, Е.И. Горулева, П.И. Соснин, А.В. Ронзин, Л.В. Руденко, Е.Н. Аринина «Гендерные особенности остеопороза у пациентов с соматической патологией». Журнал: Врач 07/№5,стр.6-9.

11. А.Л. Верткин, С.Ю. Калинченко, Л.В. Руденко, Ю.С. Полупанова, М.Н. Уряднова « Оценка безопасности длительного приема андрогенов у пациентов с женским транссексуализмом». Журнал: Проблемы репродукции 07/№5 ,стр.13-18.

Размещено на Allbest.ru