Размещено на http://www.allbest.ru/

Применение тиопоэтинов в комплексном лечении больных туберкулезом легких

14.00.26 - фтизиатрия

14.00.27 - хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

СИНИЦЫН Михаил Валерьевич

Москва 2007



Работа выполнена в НИИ фтизиопульмонологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Ирина Владимировна Богадельникова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава Юрий Геннадиевич Григорьев

доктор медицинских наук, профессор заведующий отделением торакальной хирургии ФГУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Росмедтехнологий Александр Александрович Вишневский

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Защита диссертации состоится «___» _________2007г. в 14.00 на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.06 в НИИ фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 127994, г. Москва, ул. Достоевского д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49.

Автореферат разослан «____» _______________ 2007г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук М. П. Грачева



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу остается напряженной, хотя показатели заболеваемости и смертности замедлили свой рост и в основном стабилизировались (Шилова М.В., 2005). Важной причиной, способствующей сохранению угрозы распространения туберкулезной инфекции, является недостаточная эффективность лечения больных туберкулезом, связанная с поздней диагностикой туберкулеза (Богадельникова И.В., М.И.Перельман 1997; Перельман М.И., 2003). Возможности современной химиотерапии существенно снижаются при формировании у микобактерий туберкулеза устойчивости к противотуберкулезным препаратам (Дорожкова И.Р., Медведева И.М., 1997; Васильев А.В., 2000; Соколова Г.Б., 2003).

В последние годы число больных, выделяющих микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, значительно увеличилось и достигает в некоторых регионах России 18-61% (Жукова М.П., 1997; Соколова Г.Б.,2000; Мишин В.Ю., 2000).

Появление МБТ, устойчивых к действию лекарств, связывают с угнетением клеточного иммунитета, которое первоначально возникает под влиянием факторов риска, способствующих развитию туберкулеза у инфицированного МБТ человека. У больных туберкулезом недостаточность иммунитета приобретает еще более выраженный характер (Селицкая Р.П., 2000, Chan J., Kaufmann S.H.E., 1994, Fenton M.J., Vermeulen M.W., 1996). Это связано с повреждающим действием микобактерий туберкулеза, а также c действием ферментов, попадающих в ткани при разрушении фагоцитов. Комбинированная химиотерапия и, неизбежные в этих условиях, дополнительные изменения в тканевом метаболизме, также влияют на функциональную активность клеток (Грачева М.П., 1994). При развитии туберкулезного процесса число фагоцитов увеличивается, но фагоцитоз микобактерий в основном остается незавершенным. Популяция туберкулезных возбудителей растет, среди них появляются штаммы, устойчивые к действию противотуберкулезных препаратов. Неполноценность фагоцитарной реакции благоприятствует хроническому течению специфического воспаления с развитием грубых морфологических изменений (Ерохин В.В., 1997). У 80-84% больных, выделяющих устойчивые к лекарствам микобактерии туберкулеза, формируется казеозная пневмония или фиброзно-кавернозный туберкулез (Гуревич Г.Л., Окуловская С.С., Залуцкая О.М.,1999). Для лечения этих больных используют разнообразные комбинации из 7-и и более препаратов, применяют препараты резервного ряда, которые часто вызывают развитие побочных реакций. При этом нередко возникают показания для использования хирургических методов лечения (Перельман М.И., Наумов В.Н., Добкин В.Г. и др., 2002, Pomerantz M., Madsen L.A., Goble M., Iseman M.D. ,1991).

Своевременное хирургическое вмешательство позволяет улучшить общие результаты лечения больных, выделяющих устойчивые к лекарствам штаммы микобактерий. Вместе с тем, операционный стресс, неизбежный при оперативном вмешательстве, может способствовать углублению метаболических нарушений и иммунологических расстройств (Селицкая Р.П., М.П. Грачева и др.1996). В результате операционный риск и вероятность развития послеоперационных осложнений существенно увеличивается (Богадельникова И.В., 1999). Частота послеоперационных осложнений при сохранении чувствительности возбудителя туберкулеза к лекарствам в среднем составляет 3,1%, а при устойчивости микобактерий от 17% до 40% (Шайхаев А.Я., Наумов В.Н., 2000, Елькин А.В., Репин Ю.М., Левашев Ю.Н., 2005).

Таким образом, изменения тканевого метаболизма и реактивности организма существенно влияют на динамику и исход туберкулезного воспаления в процессе лечения. Применение в комплексном лечении больных средств, направленных на нормализацию функциональной активности фагоцитов, может способствовать повышению эффективности противотуберкулезной терапии и уменьшению риска хирургических вмешательств.

С этих позиций представляет интерес метаболический иммунокорректор глутоксим - первый лекарственный препарат нового класса веществ тиопоэтинов. Глутоксим оказывает комплексное воздействие на клеточный метаболизм, активирует функцию нормальных клеток и инициирует процесс элиминации из организма генетически дефектных клеток. Под воздействием глутоксима повышается эффективность макрофагально-фагоцитарной реакции и устойчивость клеток к различным токсическим факторам (Кожемякин Л.А., Балазовский М.Б., 1996).

Цель исследования: определить целесообразность применения и терапевтическую ценность глутоксима для повышения эффективности лечения больных туберкулезом легких.

Задачи исследования

1. Оценить влияние глутоксима на возбудителя туберкулеза и на антимикробную активность противотуберкулезных препаратов в культуре легочной ткани, инфицированной ЛУ МБТ.

2. Определить влияние глутоксима на эффективность интенсивной фазы химиотерапии больных туберкулезом легких.

4. Оценить влияние глутоксима на результаты хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких.

3. Выяснить возможность применения глутоксима для профилактики и лечения медикаментозных поражений печени, обусловленных побочным действием противотуберкулезных препаратов.

Научная новизна работы

Доказана возможность усиления антимикробного эффекта изониазида, рифампицина, комбинации циклосерина и рифабутина, а также комбинации циклосерина и протионамида при одновременном введении глутоксима. Установлена эффективность глутоксима, как средства, улучшающего переносимость специфической химиотерапии. Обосновано использование метаболического иммунокорректора глутоксима у больных туберкулезом легких во время фазы интенсивной химиотерапии, а также в период предоперационной подготовки и после операции.

Практическая значимость

Установлена возможность повышения эффективности комбинированной химиотерапии путем использования глутоксима в комплексном лечении больных туберкулезом легких. Определены показания для назначения глутоксима во время фазы интенсивной химиотерапии. В клинических условиях показана возможность профилактики и устранения побочных реакций, связанных с приемом основных и резервных противотуберкулезных препаратов, на основе сочетания специфической химиотерапии с введением глутоксима. Определены показания для применения глутоксима у больных туберкулезом при подготовке к операциям и в послеоперационном периоде.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Применение глутоксима создает лучшие условия для реализации антимикробного эффекта противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина, циклосерина, протионамида, рифабутина.

2. Применение глутоксима у больных туберкулезом легких во время фазы интенсивной химиотерапии способствует повышению её эффективности.

3. Использование глутоксима в процессе предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде уменьшает риск развития послеоперационных осложнений и улучшает результаты хирургического вмешательства у больных туберкулезом легких.

4. Включение глутоксима в схему лечения предупреждает развитие побочных реакций и оказывает лечебное действие при поражениях печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были представлены на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 2006). Диссертация прошла официальную апробацию на совместном заседании терапевтического и хирургического отделов НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова 26 декабря 2006г.

Публикации легкое туберкулез антимикробный химиотерапия

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в центральной печати.

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в терапевтических и хирургических отделениях НИИ фтизиопульмонологии ММА имени И.М.Сеченова.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста, содержит 20 таблиц, 24 рисунка. Библиография включает 214 литературных источников, в том числе 151 отечественных и 63 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа основана на экспериментальном исследовании и на результатах обследования, наблюдения и лечения 172-х больных с различными формами туберкулеза легких в возрасте от 18-ти до 50-ти лет, находившихся на лечении в НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова с 2000 по 2005 годы.

Экспериментальное исследование проводили на культуре легочной ткани мыши F1 линий CBA x C57bl, которую культивировали методом эксплантации в силиконовых перфузионных камерах в модификации Куничана А.Д., 1974г.

Среди наблюдавшихся больных преобладали мужчины - 113 (65,7%) человек, женщин было 59 (34,3%). Впервые выявленный туберкулез, с давностью заболевания от 3-х до 12-ти месяцев, наблюдался у 124-х (72%) больных. У 48-ми (28%) больных длительность заболевания превышала 1 год. Преобладали больные с распространенным поражением легких - 142 (82,5%) человека. У 58-ми (33,7%) больных к моменту наблюдения сформировался фиброзно-кавернозный туберкулез легких. У 41-го (23,8%) больного изменения в легких соответствовали инфильтративному туберкулезу. Большую группу составили больные с казеозной пневмонией - 30 человек (17,4%) и множественными туберкулемами - 27 (15,8%) человек. Диссеминированный туберкулез диагностирован при поступлении у 16-ти (9,3%) больных.

У большей части больных (143 человека - 83,1%) симптомы туберкулезной интоксикации были выражены. У большинства больных (158человек 91,8%) при рентгенологическом исследовании были обнаружены деструктивные изменения в легких в виде множественных полостных образований или крупных единичных каверн. Бактериовыделение методом люминесцентной микроскопии и посева имело место у 163-х (94,7%) больных. У 62-х (38%) больных МБТ были чувствительны к действию противотуберкулезных препаратов, у 101-го (62%) больного выделены штаммы МБТ с устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

При поступлении больных в НИИ фтизиопульмонологии различные осложнения туберкулезного процесса имели место у 52-х (30,2%) больных. Кровохарканье было у 15-ти (8,7%) больных, легочно-сердечная недостаточность у 29-ти (16,9%), туберкулез бронха у 12-ти (7%), плеврит у 9-ти (5,2%), эмпиема плевры у 3-х (2%) больных. Плохая переносимость противотуберкулезных химиопрепаратов была у 48-ми (28%) больных. Сопутствующие заболевания осложняли течение туберкулеза у 82-х (47,7%) больных. Неспецифический эндобронхит наблюдали у 44-х (25,6%) больных, хронический вирусный гепатит у 37-ми (21,5%), сахарный диабет у 8-ми (4,7%) больных.

Для решения поставленных задач были сформированы две основные (1-ая и 3-я) и, соответственно, две контрольные группы (2-ая и 4-ая). Распределение больных по группам проводили методом случайных чисел.

Первую (1-ую) группу (основную) составили 73 больных туберкулезом легких, госпитализированные в терапевтическое отделение для проведения фазы интенсивной химиотерапии. Наряду с химиотерапией этим больным в впервые 2 мес лечения назначали глутоксим. Глутоксим вводили 2 раза в сутки, утром и вечером, внутримышечно и (или) внутривенно по 1 мл 3% раствора. Суточная доза глутоксима составляла 60 мг.

Вторая (2-ая) группа (контрольная) включала 45 больных, госпитализированных в терапевтическое отделение для проведения фазы интенсивной химиотерапии. Глутоксим в процессе лечения у этих больных не применяли.

По возрасту, полу, давности заболевания, частоте осложнений туберкулезного процесса и сопутствующих заболеваний существенных различий между 1-ой и 2-ой группами больных не было. По распространенности поражения, наличию бактериовыделения, частоте устойчивости микобактерий к лекарствам, наличию полостей распада в легких 1-ая и 2-ая группа также были сопоставимы (табл.1).

Таблица 1. Характеристика туберкулезного процесса в 1-ой и 2-ой группах

Груп-па	Всего боль-ных, абс.	МБТ(+) абс. (%)	CV абс., (%)	Протяженность поражения абс., (%)
		ЛЧ	ЛУ		1-2 сегмента	Доля	Легкое	Оба легких
1-ая	73	38 (54,3)	32 (45,7)	68 (93,2)	7 (9,6)	24 (32,9)	34 (46,6)	8 (10,9)
2-ая	45	21 (53,8)	18 (46,2)	41 (91,1)	5 (11,1)	23 (51,1)	14 (31,1)	3 (6,7)
Р1-2		>0,05	>0,05	>0,05	>0,05	<0,05	<0,05	>0,05

Всем больным 1-ой и 2-ой проводили противотуберкулезную химиотерапию с учетом лабораторных данных о лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам. Больным, выделяющим чувствительные к лекарствам возбудители туберкулеза, назначали изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин. У больных, выделявших лекарственно-устойчивые микобактерии, использовали препараты резервного ряда: канамицин, капреомицин, микобутин, ломефлоксацин, циклосерин. Больным 1-ой группы химиотерапию в течение первых двух месяцев проводили на фоне глутоксима. Результаты лечения у больных 1-ой и 2-ой группы оценивали после завершения фазы интенсивной химиотерапии - к окончанию 4 мес лечения.

Третью (3-ю) группу (основную) составили 29 больных, поступивших хирургическое отделение. В предоперационном периоде и после операции этим больным наряду со специфической химиотерапией назначали глутоксим в предоперационном периоде в течение 14-ти дней и после операции в течение 21-го дня. Глутоксим вводили 2 раза в сутки, утром и вечером, внутримышечно и (или) внутривенно по 1 мл 3% раствора. Суточная доза глутоксима составляла 60 мг.

Четвертая (4-ая) группа (контрольная) включала 25 больных, поступивших в хирургическое отделение. В предоперационном периоде и после операции им проводили специфическую химиотерапию, глутоксим у этих больных не использовали.

По возрасту, полу, давности заболевания 3-я и 4-ая группы существенных различий не имели. До поступления в хирургическую клинику больные лечились по поводу туберкулеза от 6-ти мес до 5-ти лет. Эффективность химиотерапии была низкая. К началу наблюдения в легких сформировались необратимые туберкулезные изменения, были установлены показания для проведения хирургического вмешательства. У всех больных 3-ей и 4-ой группы было бактериовыделение. Преобладали больные с ЛУ МБТ: 27(93,1%) больных в основной группе и 24 (96%) больных в контрольной. Деструктивные изменения в легочной ткани имелись у 27-ми (93%) больных 3-ей группы и у 24-х (96%) больных 4-ой группы. В обеих группах преобладали больные с распространенным поражением легких.

У 2-х (6,9%) больных 3-ей группы и у одного (4%) больного 4-ой группы течение туберкулеза было осложнено эмпиемой плевры. Рецидивирующие кровохарканья и (или) легочные кровотечения были у 7-ми (24,1%) больных 3-ей группы и у 5-ти (20%) больных 4-ой группы. У 15-ти (51,8%) больных основной группы и у 14-ти (56%) больных 4-ой группы наблюдалась дыхательная недостаточность 1-2 степени. У части больных 3-ей и 4-ой группы тяжесть состояния также была связана с сопутствующими заболеваниями. Неспецифический эндобронхит был у 9-ти (31%) больных 3-ей группы и у 7-ми (28%) больных 4-ой группы, хронический вирусный гепатит у 8-ми (27,6%) больных 3-ей группы и у 5-ти (20%) больных 4-ой группы, сахарный диабет - у 3-х (10,4%) и у одного (4%) больного соответственно. До поступления в хирургическое отделение плохая переносимость химиопрепаратов имела место у 19-ти (65,5%) больных 3-ей группы и у 16-ти (64%) больных 4-ой группы.

По характеристике туберкулезного процесса и по формам туберкулеза (табл.2 и табл.3.) существенных различий между 3-ей и 4-ой группами не установлено.



Таблица 2. Характеристика туберкулезного процесса в 3-ей и 4-ой группах

Таблица 3 Клинические формы туберкулеза у больных 3-ей и 4-ой группы

Формы	3-я (основная) группа, абс.(%)	4-ая (контрольная) группа, абс.(%)	Р3-4
Туберкулема	9 (31,0)	7 (28,0)	>0,05
Фиброзно-кавернозный туберкулез	17 (58,6)	16 (64,0)	>0,05
Казеозная пневмония	3 (10,4)	2 (8,0)	>0,05
ВСЕГО, абс., (%)	29 (100,0)	25(100,0)	-
Группа	Всего больных, абс.	Инток-сикация абс.(%)	МБТ(+) абс. (%)	CV абс.(%	Протяженность поражения, абс. (%.)
			ЛЧ	ЛУ		1-2 сег-мента	Доля	Легкое	Оба легких
3-я	29	14 (48)	2 (6,9)	27 (93,1)	27 (93)	8 (27,6)	8 (27,6)	7 (24,1)	6 (20,7)
4-ая	25	13 (52)	1 (4)	24 (96)	24 (96)	6 (24)	6 (24)	8 (32)	5 (20)
Р1-2		>0,05	>0,05	>0,05	>0,05	>0,05	>0,05	>0,05	>0,05

Виды хирургических вмешательств, которые были произведены у больных 3-ей основной и 4-ой контрольной группы представлены в таблице 4.

Вид операции	3-я (основная) группа абс., (%)	4-ая (контрольная) группа, абс., (%)	Р3-4
Резекция легкого	14 (48,3)	11 (44)	>0,05
Лобэктомия	8(27,6)	6 (24)	>0,05
Пневмонэктомия	7 (24,1)	8 (32)	>0,05
ВСЕГО, абс., (%)	29(100)	25(100)	-

Таблица 4. Виды выполненных операций



Эффективность применения глутоксима у оперированных больных оценивали перед выпиской - в среднем через два мес со дня поступления в хирургический стационар.

Методы исследования

1.Экспериментальные исследования проводили с использованием культуры легочной ткани мышей F1 линий CBA x C57bl, культивируемой модифицированным методом эксплантации в силиконовых перфузионных камерах (Куничан А.Д., 1974).

Культуру ткани инфицировали внесением в перфузионные камеры взвеси клинического изолята микобактерий туберкулеза, устойчивых к действию противотуберкулезных препаратов (изониазиду, рифампицину и стрептомицину). Степень устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду составляла 1 мкг/мл, рифампицину - 40 мкг/мл, стрептомицину 50 мкг/мл.

Влияние глутоксима на рост возбудителей туберкулеза, а также на антимикробную активность изониазида, рифампицина, комбинаций резервных препаратов (циклосерина и рифабутина; циклосерина и протионамида) оценивали в фазовом контрасте с помощью инвертированного микроскопа МБИ-13 (ЛОМО) путем подсчета и сравнения числа микроколоний, образующихся на 3-10-й день после инокуляции бактериальной взвеси при различных условиях эксперимента.

Одновременно производили визуальную оценку внешнего вида, внутренней структуры и функциональной активности (подвижность, участие в фагоцитарной реакции) макрофагов и других клеток легочной ткани.

2. Комплексное обследование больных туберкулезом легких производили по общепринятой в России методике:

клинический осмотр (ежедневно);

рентгенологическое обследование, включая компьютерную томографию (до начала лечения и через каждые 2 мес лечения);

-исследование мокроты на микобактерии туберкулеза методом люминесцентной микроскопии и посева (до лечения и ежемесячно), с определением чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам;

лабораторные исследования: клинический анализ крови, общий анализ мочи, пигментная, ферментативная, белково-синтетическая функция печени, свертывающая система крови, определение мочевины, креатинина, глюкозы в сыворотке крови (до начала лечения и ежемесячно);

фибробронхоскопия (по показаниям);

электрокардиография (при поступлении, в дальнейшем по показаниям);

-исследование функции внешнего дыхания (при поступлении, в дальнейшем по показаниям).

3. Статистическая обработка результатов исследования проводилась по стандартной методике, принятой в медицинской практике для средних и малых размеров статистических совокупностей, на персональном компьютере с использованием пакета программ «Statistica».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В первой серии экспериментов в контрольных (без глутоксима) и в опытных (с добавлением глутоксима в концентрации 1 мкг/мл) камерах микроколонии микобактерий туберкулеза выявляли через 3-4 дня после инокуляции микробной взвеси. Микроколонии имели вид мелких «кос». В последующие 3-5 дней их размеры увеличивались, появлялись новые микроколонии. Произведенный подсчет выявил, что в опытных камерах в зоне выселения и роста клеточных элементов число микроколоний было значительно меньше (220±5,4), чем за ее пределами (392±11,8) (P<0,05). В контрольных камерах число микроколоний в пределах клеточного массива статистически не отличались от такового за ее пределами (P>0,05). Клеточные элементы в контрольных камерах подвергались дегенеративным изменениям. Макрофаги были неподвижны, не образовывали псевдоподий, в их цитоплазме появились крупные бесформенные включения. Некоторые макрофаги были, как бы, пронизаны «косами» микроколоний, которые, прорастая клеточную стенку, образовывали своеобразные неподвижные выросты. Фибробласты также были значительно деформированы, гранулярные структуры в них были комковаты, ядра визуально не определялись. В камерах с глутоксимом отдельные клеточные элементы имели признаки деградации, однако они не были столь выраженными. Многие макрофаги имели практически нормальную структуру и подвижность, образовывали псевдоподии, что указывало на сохранение их фагоцитарной активности. Изменения в фибробластах также были незначительными.

Рис. 1 Влияние глутоксима на рост микроколоний МБТ в присутствии изониазида и рифампицина

Во второй серии экспериментов глутоксим вводили в культуру ткани в сочетании с изониазидом или рифампицином. Обнаружено, что по сравнению с числом колоний вне клеточного массива, число микроколоний в зоне клеточных элементов при введении изониазида с глутоксимом в 10 раз меньше, а при введении рифампицина с глутоксимом в 5 раз меньше. Введение изониазида или рифампицина в зону клеточного роста без добавления глутоксима не влияет на активности роста микобактерий в клеточном массиве, по сравнению с внеклеточной зоной. При этом функциональная активность фагоцитов снижается, в клетках появляются дегенеративные изменения. В присутствии глутоксима макрофаги сохраняют достаточную фагоцитарную активность, многие клетки сохраняют нормальную структуру. Результаты эксперимента представлены на рис.1.

В третьей серии экспериментов обнаружено, что введение в культуру ткани, инфицированной микобактериями туберкулеза, циклосерина и рифабутина в сочетании с глутоксимом в 3 раза уменьшает число микроколоний, по сравнению с внеклеточной зоной. Сочетание глутоксима с циклосерином и протионамидом приводит к уменьшению числа микроколоний в 5 раз. Введение указанных комбинации химиопрепаратов без добавления глутоксима не оказывает влияния на число микроколоний микобактерий в клеточном массиве - оно не отличается от числа микроколоний и за его пределами. В присутствии глутоксима признаки деградации в фагоцитах встречаются редко и не имеют выраженного характера. Функциональная активность клеточных элементов в значительной степени сохраняется.

Таким образом, экспериментальные исследования позволили установить что, глутоксим способствует сохранению жизнеспособности и фагоцитарной активности макрофагов и других элементов культуры легочной ткани, инфицированной лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза. Присутствие глутоксима в клеточном массиве усиливает антимикробное действие основных и резервных противотуберкулезных препаратов, вводимых в зону выселения и роста клеточных элементов. Непосредственное антимикробное действие на микобактерии туберкулеза глутоксим не оказывает.

Анализ клинических данных во время интенсивной фазы химиотерапии позволил установить, что использование глутоксима у больных туберкулезом (1-ая группа) уже через 7-14 дней приводит к значительному уменьшению выраженности симптомов туберкулезной интоксикации. По сравнению с контрольной (2-ой) группой у больных 1-ой группы в более короткие сроки нормализуются температура тела и показатели периферической крови. Различия в темпах ликвидации симптомов интоксикации у больных 1-ой и 2-ой группы представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Динамика ликвидации симптомов интоксикации у больных 1-ой и 2-ой группы

Частота прекращения бактериовыделения к концу первого месяца лечения среди больных в 1-ой группе оказалась достоверно выше, чем среди больных 2-ой группы, р<0,05 (табл. 5). В 1-ой группе к концу первого месяца негативация мокроты наступила у 14-ти (35%) больных с ЛЧ микобактериями туберкулеза и у 10-ти (31,3%) больных, выделявших устойчивые к лекарствам штаммы микобактерий туберкулеза. Во 2-ой группе за этот же период прекращение бактериовыделения наступило только у 4-х (16,7%) больных, выделяющих ЛЧ микобактерий туберкулеза. У всех больных 2-ой группы, выделяющих ЛУ возбудителей туберкулеза, к концу первого месяца лечения бактериовыделение сохранялось. К окончанию первых двух месяцев лечения микобактерии туберкулеза перестали определяться у 59-ти (84,3%) больных 1-ой группы и лишь у 20-ти (51,3%) больных 2-ой группы. К концу 4-го месяца лечения в 1-ой группе бактериовыделение прекратилось у 37-ми (96%) больных с ЛЧ микобактериями туберкулеза и у 27-ми (84,5%) больных с ЛУ микобактериями. Во 2-ой группе к концу 4-го месяца лечения бактериовыделение прекратилось у 19-ти (88,9%) больных с ЛЧ микобактериями и у 13-и (72,2%) больных, выделявших ЛУ микобактерии. В целом, у больных 1-ой группы, лечившихся во время фазы интенсивной химиотерапии с использованием глутоксима, частота прекращение бактериовыделения оказалась выше, чем у больных, получавших стандартную комбинированную химиотерапию.

Таблица 5. Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных 1-ой и 2-ой группы

Группа	Всего больных, абс.	Из них МБТ (+), абс.	Прекращение бактериовыделения мес абс., (%)
			Первый	Второй	Третий	Всего
1-ая (основная)	73	ЛЧ 38	14 (35,0)	21 (56,1)	2 (4,9)	37 (96,0)
		ЛУ 32	10 (31,3)	14 (43,8)	3 (9,4)	27 (84,5)
2-ая (контрольная)	45	ЛЧ 21	4 (16,7)	9 (44,4)	6 (27,8)	19 (88,9)
		ЛУ 18	-	7 (38,9)	6 (33,3)	13 (72,2)
Р1-2 ЛЧ			>0,05	>0,05	<0,05	>0,05
Р1-2 ЛУ			< 0,05	>0,05	< 0,05	>0,05

Динамическая оценка изменений в легких у больных 1-ой и 2-ой группы выявила, что по окончанию первых двух месяцев лечения значительное рассасывание инфильтративных и очаговых изменений наступило у 68-ми (93,2%) больных основной группы и только у 28-ми (62,2%) больных 2-ой группы, (р<0,05). Полости распада закрылись у 39-ти (57,4%) больных 1-ой группы и у 9-ти (22,0%) больных 2-ой группы, (р<0,05). К окончанию четвертого месяца лечения в основной группе специфические изменения в легочной ткани значительно рассосались у всех больных, в контрольной - только у 30-ти (88,8%), (р<0,05). К этому сроку закрытие полостей распада произошло у 60-ти (88,3%) больных 1-ой группы и у 29-ти (70,8%) больных 2-ой группы, (р<0,05). Важно отметить, что в основной группе среди 27-ми больных, у которых полости распада были закрыты в первые два месяца лечения, большую часть (19 человек) составляли больные, выделяющие до начала лечения ЛУ микобактерии туберкулеза. В контрольной группе у всех больных, выделяющих ЛУ микобактерии туберкулеза, к окончанию 2-х месяцев лечения полости распада сохранялись.

Таким образом, использование глутоксима во время фазы интенсивной химиотерапии повышает её эффективность. Преимущества применения глутоксима отмечены и у больных, выделяющих до начала лечения ЛУ микобактерии туберкулеза.

У больных, получавших глутоксим в процессе специфической химиотерапии, побочные реакции, связанные с приемом противотуберкулезных препаратов, обнаружены не были. Переносимость терапии была хорошей и у 15-ти больных 1-ой группы, страдающих хроническим вирусным гепатитом. В то же время у 4-х из 9-ти больных контрольной группы, страдающих сопутствующим хроническим вирусным гепатитом, на фоне противотуберкулезной терапии отмечено появление лабораторных и клинических симптомов поражения печени. Эти изменения явились причиной отмены противотуберкулезных препаратов и назначения дезинтоксикационной и симптоматической терапии.

У 24-х больных глутоксим был назначен на фоне появившихся признаков медикаментозного поражения печени (18 больных) или лейкопении (6 больных), возникших в первые недели специфической химиотерапии. На 14-21-ый день применения глутоксима у всех этих больных состояние печени и показатели периферической крови устойчиво нормализовались. Эти благоприятные сдвиги происходили, несмотря на то, что к отмене противотуберкулезных препаратов, обычной в таких ситуациях, у этих больных не прибегали.

Во 2-ой группе симптомы медикаментозного поражения печени возникли у 10-ти больных, лейкопения - у 3-х. Нормализация функции печени показателей периферической крови у этих больных наступила только на 21-42-ой день после отмены рифампицина и изониазида. Попытки повторного назначения этих препаратов сопровождались появлением признаков ухудшения функции печени.

Таким образом, комбинированная противотуберкулезная терапия, проводимая в сочетании с глутоксимом, реже сопровождается нежелательными явлениями, связанными с побочными эффектами противотуберкулезных препаратов. Назначение глутоксима больным с уже развившимся медикаментозным поражением печени оказывает определенное лечебное действие и позволяет продолжать специфическую терапию в полном объеме, не прибегая к её временной отмене.

При оценке результатов хирургического лечения отмечено развитие послеоперационных осложнений у 10-ти из 54-х оперированных больных: у 6-ти больных фиброзно-кавернозным туберкулезом и у 4-х больных казеозной пневмонией.

Осложнения возникли у 8-ми (32%) больных 4-ой (контрольной) и у 2-х (6,9%) больных 3-ей (основной) группы, (р<0,05). Наибольшее число послеоперационных осложнений было после пневмонэктомии (у 6-ти больных) и лобэктомии (у 3-х больных). Данные о характере послеоперационных осложнений приведены в таблице 6.

После операции бактериовыделение сохранилось у 2-х (6,9%) больных 3-ей группы с осложненным течением послеоперационного периода. В 4-ой группе бактериовыделение после операции продолжалось у 4-х (16%) больных. В целом прекращение бактериовыделения после операции отмечено у 93,1% больных 3-ей группы и 84% 4-ой группы.



Таблица 6. Послеоперационные осложнения у больных в 3-ей и 4-ой группы

Вид осложнения	Группа	Р3-4
	3-я (основная), абс. (%)	4-ая (контрольная), абс.(%)
Эмпиема плевры	1 (3,45)	4 (16)	>0,05
Прогрессирование специфического процесса	0	3 (12)	>0,05
Неспецифическая пневмония	1(3,45)	1 (4)	>0,05
ВСЕГО	2 (6,9)	8 (32)	< 0,05

Характер репарации в оперированном легком оценивали по динамике пневматизации легочной ткани в соответствии с результатами рентгенографического и КТ исследования. У больных 3-ей группы отмечалось более быстрое восстановление пневматизации легочной ткани. Так, у 18-ти (82%) больных 3-ей группы к 21-м суткам послеоперационного периода наблюдалось полное восстановление пневматизации, в 4-ой группе в эти же сроки восстановление пневматизации отмечено у 6-ти (35%) больных. К 35-м суткам послеоперационного периода у всех больных 3-ей группы отмечалось полное восстановление пневматизации, в 4-ой группе у 2-х больных нормализация рентгенологической картины в сроке до 35-ти суток не наступило.

Быстрое восстановление пневматизации легочной ткани и нормализация рентгенологической картины у больных 3-ей группы может свидетельствовать о благоприятном влиянии глутоксима на репаративные процессы.

Полный клинический эффект, с прекращением бактериовыделения и отсутствием полостей распада, наблюдался у 27-ми (93%) больных 3-ей группы и у 20-ти (80%) больных 4-ой контрольной группы. Положительная динамика в виде улучшения течения туберкулезного процесса отмечена у одного больного (3,5%) 3-ей и у двух больных (8%) 4-ой группы. Прогрессирование туберкулеза отмечено у одного больного (3,5%) 3-ей и у трех (12%) больных 4-ой группы.

Лучшие результаты лечения при использовании для предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде глутоксима позволили существенно уменьшить сроки лечения больных в хирургическом стационаре. Среднее пребывание больных 3-ей группы в стационаре составило 42,1±1,7 койко-дня, в 4-ой 62,3±8,1 койко-день, (р < 0,05).



ВЫВОДЫ

1. Глутоксим уменьшает риск повреждения макрофагов и способствует сохранению их фагоцитарной активности в культуре легочной ткани, инфицированной ЛУ МБТ. Прямого антимикробного действия на возбудителя туберкулеза глутоксим не оказывает.

2. В культуре легочной ткани, инфицированной МЛУ МБТ, сочетание глутоксима с основными противотуберкулезными препаратами в 10 раз повышает антимикробный эффект изониазида и в 5 раз - рифампицина.

3. В культуре легочной ткани, инфицированной устойчивыми к изониазиду, рифампицину и стрептомицину МБТ, при добавлении глутоксима антимикробный эффект комбинации циклосерин+рифабутин увеличивается в 3 раза, а комбинации циклосерин+протионамид в 5 раз.

4. Сочетание комбинированной химиотерапии с введением глутоксима позволяет к окончанию интенсивной фазы химиотерапии в 3,9 раза увеличить число больных со значительным рассасыванием инфильтративных и очаговых изменений и в 1,2 увеличить число больных с закрытием полостей распада в легких.

5. Включение глутоксима в схему индивидуализированной химиотерапии у больных с ЛУ МБТ создает принципиальную возможность прекращения бактериовыделения к окончанию первого месяца и закрытия полостей распада к окончанию второго месяца интенсивной фазы химиотерапии.

6. Использование глутоксима во время предоперационной подготовки и после операции уменьшает угрозу развития послеоперационных осложнений, оказывает положительное влияние на процессы репарации в легочной ткани и в среднем на 20 дней сокращает пребывание оперированных больных туберкулезом легких в хирургическом стационаре.

7. Назначение глутоксима минимизирует риск развития побочных реакций, связанных с приемом ПТП. Включение глутоксима в схему лечения на фоне возникших нежелательных эффектов химиотерапии позволяет добиться их исчезновения, не прерывая прием ПТП.

Практические рекомендации

1. Назначение глутоксима более показано у больных с МЛУ МБТ, большой протяженностью поражения и деструктивными изменениями в легких. Курс лечения глутоксимом начинают в первые недели интенсивной фазы химиотерапии и заканчивают перед проведением первого контрольного обследования, т.е. через 2 месяца от начала химиотерапии. Суточная доза глутоксима 60 мг.

2. Включение глутоксима в комплексную предоперационную подготовку, а также его применение в послеоперационном периоде, показано у больных с МЛУ МБТ, необратимыми туберкулезными изменениями в легких и большим объемом планируемого хирургического вмешательства. В этой ситуации глутоксим в суточной дозе 60 мг вводят в течение 2-х недель до операции и 3-х недель после её проведения.

3. Применение глутоксима целесообразно у больных туберкулезом легких с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом или медикаментозным поражением печени, а также при наличии в анамнезе указаний на плохую переносимость химиотерапии.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Г.Б. Соколова, М.В. Синицын, Л.А. Кожемякин, М.И. Перельман Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - №2. - С.20-23.

2. А.Д. Куничан, Г.Б. Соколова, М.В. Синицын, С.Е. Бугаенко, Л.А.Кожемякин, М.И. Перельман Влияние глутоксима на рост лекарственно-резистентных микобактерий туберкулеза и на активность основных противотуберкулезных препаратов в культуре легочной ткани // Большой Целевой Журнал о туберкулезе. - 2002. - № 15. - С.22-24.

3. А.Д. Куничан, Г.Б. Соколова, М.В. Синицын, С.Е. Бугаенко, Л.А.Кожемякин, М.И. Перельман Влияние глутоксима на рост лекарственно-резистентных микобактерий туберкулеза и на активность основных противотуберкулезных препаратов в культуре легочной ткани // IX Росс. Нац. Конгр. "Человек и лекарство": сборник тезисов. - М., 2002. - С. 248.

4. Г.Б. Соколова, М.В. Синицын, М.И. Перельман Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза // IX Росс. Нац. Конгр. "Человек и лекарство": сборник тезисов. - М.,2002. - С.429.

5. Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, М.В. Синицын Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза: пособие для врачей/ ГОУВПО ММА им. И.М. Сеченова, НИИ фтизиопульмонологии. - М.: Гелла-принт, 2003.15с.

6. М.В.Синицын, И.В. Богадельникова Применение глутоксима для профилактики послеоперационных осложнений у больных, оперированных по поводу туберкулеза легких // Всерос. конф. студентов и молодых ученых, посвящ. Всемирному дню борьбы с туберкулезом: Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии.М. - 2006.С.89 -92

7. М.В. Синицын, И.В. Богадельникова, Г.Б. Соколова Тиопоэтины в комплексном лечении туберкулеза // Всерос. конф. студентов и молодых ученых, посвящ. Всемирному дню борьбы с туберкулезом: Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии. - М. - 2006.С.92 -94.

Размещено на Allbest.ru