25

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Прогностические факторы, определяющие течение беременности и перинатальные исходы у пациенток с хронической артериальной гипертонией

Брыткова Яна Валерьевна

14.00.05 - «Внутренние болезни»

Москва - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

Кандидат медицинских наук, доцент Сокова Елена Андреевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Ольхин Валерий Александрович

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «__» _______________ 2009г. в _____ на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127206, Москва, ул. Вучетича, 10а)

Автореферат разослан «____» __________________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Е.Н.Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) является наиболее частой экстрагенитальной патологией и по данным различных авторов встречается у 5-40% беременных (Grey P.H. et al., 1998; Чернуха Е.А., 2000; Кобалава Ж. Д., 2002). С наличием АГ связана высокая частота осложнений беременности: в 36-86% случаев на фоне хронической артериальной гипертонии (ХАГ) развивается гестоз, частота рождения детей с задержкой внутриутробного развития увеличивается в 2,5 раза по сравнению с нормально протекающей беременностью (Серов В.Н. и др., 1997; Захарова Т.Г. и др. 2006). Высокое артериальное давление (АД) является одной из основных причин материнской смертности, по данным ВОЗ, занимая в ее структуре 20-30%.

Выявление и оценка факторов риска развития различных осложнений, в первую очередь гестоза, и возможных неблагоприятных исходов у этих женщин в настоящее время остается актуальной.

В адаптации сердечно-сосудистой системы (ССС) при физиологически протекающей беременности важную роль играет симпато-адреналовая система (САС), которая также является основным патогенетическим механизмом развития гипертонической болезни (Назаренко Е.И., 2000; Гудков Г.В. и др., 2001; Кушаковский М.С., 2002). В связи, с этим оценка активности САС может иметь не только диагностическую, но и прогностическую значимость в риске развития осложнений в период беременности и неблагоприятных перинатальных исходов. В литературе имеются немногочисленные сведения о неблагоприятной роли в развитии осложненного течения беременности ряда параметров суточного профиля АД, однако, значение их до конца не установлено (Пшеницын А.И., Мазур Н.А., 2007).

Важное место в ведении пациенток с АГ в период беременности занимает антигипертензивная терапия, подбор и оценка эффективности которой осуществляется под контролем АД и с учетом сроков гестации. Препаратами выбора являются в-адреноблокаторы и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, которые в большинстве случаев при лечении ХАГ в период беременности достаточно эффективны (ЕSH-ECH, 2007; ВНОК, 2008). Однако, в последнее время установлено, что неблагоприятные фармакологические ответы зависят не от выбора того или иного лекарственного средства, а от генетических особенностей пациента (Кукес В.Г., 2004) в связи, с чем актуален поиск новых критериев индивидуального подбора антигипертензивной терапии у беременных.

Цель исследования: Выявить прогностически неблагоприятные факторы, определяющие течение беременности, перинатальные исходы и определить критерии индивидуального подбора антигипертензивной терапии у пациенток с хронической артериальной гипертонией.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности параметров суточного мониторирования артериального давления у беременных с хронической артериальной гипертонией в различные триместры беременности и сопоставить их с результатами суточного мониторировния артериального давления практически здоровых беременных.

2. Исследовать показатели структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка у беременных с хронической артериальной гипертонией и в группе контроля.

3. Изучить функциональное состояние симпато-адреналовой системы по величине в-адренорецепции мембран эритроцитов и сопоставить эти данные с показателями структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и суточного мониторирования артериального давления в группах беременных.

4. Оценить клиническую эффективность в-адреноблокатора бисопролола и пролонгированного антагониста кальция дигидпропиридинового ряда нифедипина SR/GITS у беременных с хронической артериальной гипертонией.

5. Изучить ассоциацию полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 с эффективностью и безопасностью терапии бисопрололом у пациенток с хронической артериальной гипертонией.

6. Проанализировать перинатальные исходы у обследуемых пациенток.

Научная новизна работы:

Впервые изучено состояние САС по величине в-АРМ у практически здоровых беременных и беременных с АГ. Показано, что для физиологически протекающей беременности характерна умеренная гиперсимпатикотония (в-АРМ до 25-35 усл.ед.).

Установлено, что чрезмерная гиперсимпатикотония (в-АРМ>50 усл.ед.) является прогностически неблагоприятным фактором, определяющим осложненное течение беременности и высокую частоту неблагоприятных перинатальных исходов.

Показано, что такой показатель суточного мониторирования АД (СМАД), как суточный профиль АД, можно рассматривать в качестве маркера развития гестоза у женщин с АГ.

Установлено, что исходные величины в-АРМ менее 50 усл.ед. могут являться одним из критериев эффективности монотерапии кардиоселективным в-адреноблокатором бисопрололом у беременных с АГ.

Впервые проведено генетическое тестирование у беременных с оценкой связи полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 с эффективностью и безопасностью антигипертензивной терапии в-адреноблокатором бисопрололом и показано отсутствие анализируемой ассоциации.

Практическая значимость:

В работе обоснована необходимость многократного суточного мониторирования артериального давления для оценки уровня артериального давления, суточного профиля и мониторинга эффективности антигипертензивной терапии.

В комплексное обследование беременных с артериальной гипертонией целесообразно включение метода оценки адренореактивности организма по величине в-АРМ, который позволяет прогнозировать неблагоприятные события гестационного периода, высокую частоту перинатальных осложнений и индивидуальную чувствительность пациенток с артериальной гипертонией к в-адреноблокаторам.

Отсутствие ассоциации между полиморфным маркером G1846A гена CYP2D6 и эффективностью и безопасностью антигипертензивной терапией в-адреноблокатором бисопрололом требует поиска иных генетических факторов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У практически здоровых беременных и пациенток с хронической артериальной гипертонией наблюдается повышение функциональной активности симпато-адреналовой системы, что отражается величинами в-АРМ, превышающими 30 усл.ед.

2. Выраженная гиперсимпатикотония и наличие патологических типов суточного профиля артериального давления являются неблагоприятными факторами для осложненного течения беременности и перинатальных исходов у женщин с артериальной гипертонией.

3. Индивидуальная эффективность терапии в-адреноблокаторами и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда определяется уровнем адренореактивности организма и не зависит от полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6.

Личный вклад соискателя

подтверждается предоставленным актом проверки первичного материала, журналом клинических исследований 160 пациенток, отчетом о проведении исследования. Автор лично проводила клинический осмотр пациенток для научного исследования, оценку активности САС по величине в-адренорецепции мембран эритроцитов, СМАД, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, УЗИ плода с допплерометрией маточно-плацентарного и плодового кровотока, осуществляла набор материала для генетического тестирования, активно участвовала в их комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, проводила статистическую обработку результатов. В целом личный вклад оценен как превышающий 80%.

Апробация диссертационного материала

Диссертация обсуждена и апробирована на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ, кафедры терапии №1 ФПДО МГМСУ, лаборатории Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, врачей ГКБ №67 г. Москвы 05 ноября 2008 г. (Протокол № 10). Диссертация рекомендована к защите.

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе специализированного кардиологического отделения для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ №67 г. Москвы, специализированного родильного дома для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ №67 г. Москвы, в работу женской консультации ГКБ №71 г. Москвы.

Публикации:

По представленной работе опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками, 38 таблицами и 3 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 201 источник литературы, из которых 86 - отечественных и 115 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

артериальный гипертония беременность

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе специализированного кардиологического отделения для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ №67 и женской консультации ГКБ №71 г. Москвы.

Перед началом исследования было получено разрешение Локального Этического комитета на проведение данной работы. Отбор пациенток для исследования проводился согласно критериям включения/невключения.

Критерии включения в исследование:

1. Согласие пациентки на участие в исследовании, в том числе согласие подвергаться необходимым обследованиям, а также согласие на использование результатов исследования при публикации научных работ (без указания персональной информации);

2. Пациентки во II триместре беременности

3. Артериальная гипертония 1,2 степени подтвержденная до настоящей беременности;

4. Пациентки европеоидной расы северной группы.

Критерии невключения в исследование:

1. Невозможность отмены всех принимаемых препаратов, кроме разрешенных исследователем;

2. Вторичная (симптоматическая) АГ;

3. Наличие сопутствующей патологии;

4. Наличие острого заболевания, обострения хронического заболевания в период исследования или иного состояния, ограничивающего участие в исследовании;

5. Наличие алкогольной или иной зависимости.

В исследование было включено 160 беременных в возрасте от 19 до 42 лет (средний возраст (M±m) - 29,62±0,67 лет) во II триместре беременности. Все обследованные наблюдались весь период беременности.

Основную группу составили 72 беременные ХАГ. Группу контроля составили 88 практически здоровых женщин в те же сроки гестации. Из 160 женщин 20 пациенток группы контроля и 72 беременные с ХАГ 1 и 2 степени наблюдались в динамике согласно дизайну исследования с начала первой госпитализации (0 визит) до родов (табл. 1.). У остальных 68 человек из группы контроля проведен сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценены результаты электрокардиограммы (ЭКГ), офисного АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), клинического, биохимического анализов крови, общего анализа мочи, исключена АГ, взята кровь на генетическое тестирование.

Таблица 1. Дизайн исследования обследованных пациенток

Обследования	II триместр до лечения	II триместр после лечения	III триместр	Послеродовый период
	14-16 нед. гестации	17-19 нед. гестации	30-34 нед. гестации
	0 визит	1 визит	2 визит	3 визит	4 визит
Получение информированного согласия	Х
Критерии включения /невключения	Х	Х
Сбор анамнеза	Х
Физикальный осмотр	Х	Х	Х	Х
АД офисное	Х	Х	Х	Х
ЧСС	Х	Х	Х	Х
ЭКГ		Х	Х	Х
СМАД		Х	Х	Х
ХМ-ЭКГ				Х
Эхо-КГ				Х
в-АРМ	Х		Х	Х
УЗИ плода и допплерография сосудов плаценты и плода			Х
Кардиотокография				Х
Лабораторные методы исследования	Х		Х	Х
Генетическое тестирование		Х
Оценка эффективности и переносимости терапии		Х	Х	Х
Анализ сопутствующей лекарственной терапии	Х	Х	Х	Х
Анализ способов родоразрешения и оценка перинатальных исходов					Х

Комплексное обследование проводили по специально разработанной карте, в которую вносили данные анамнеза, в том числе акушерского, результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования, а также перинатальные исходы и клиническую характеристику новорожденных.

После первичного обследования все пациентки были разделены на группы:

1 группа - беременные с ХАГ 1 степени (46 человек);

2 группа - беременные с ХАГ 2 степени (26 человек);

3 группа - контроля - практически здоровые беременные (88 человек).

Для решения поставленных задач все пациенты были обследованы с включением следующих методик:

1. Общепринятые методы обследования: клинический и биохимический анализы крови, антропометрические данные до беременности (рост, масса тела, индекс массы тела по формуле Кетле).

2. Определение адренореактивности организма по величине -адренорецепции мембран эритроцитов (в-АРМ) с использованием диагностического набора реактивов «АРМ-Агат» (ООО «Агат-Мед», Москва).

3. Офисное измерение АД методом С.Н.Короткова механическим стандартизированным тонометром с манжетой (12-13 см шириной и 30-35 см длиной) по стандартной методике.

4. Электрокардиография на электрокардиографе «Bionet CardioCare 2000» после 10-15-минутного отдыха и не ранее, чем через 2 часа после приема пищи, в положении лежа на спине.

5. Суточное мониторирование АД на аппарате «BPLab» («Петр Телегин», Н.Новгород) в течение 24 часов: с 07:00 до 23:00 измерения АД проводились с 15-минутными интервалами, с 23:00 до 07:00 - с 30-минутными интервалами. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное время принимали 135/85 мм рт.ст., в ночное время - 120/70 мм рт.ст. (ESH-ESС, 2007). Анализировали стандартные показатели: среднее дневное и ночное систолическое и диастолическое АД, максимальное систолическое и диастолическое АД, временной гипертонический индекс по систолическому и диастолическому АД, суточный индекс АД (СИ), ЧСС.

6. Мониторирование ЭКГ по Холтеру на аппарате «CardioTens» («Meditech Ltd», Венгрия) с методикой бифункционального мониторирования, которая состоит в синхронном применении регистратора для СМАД и регистратора ЭКГ по Холтеру. Процедура СМАД технически не отличалась от СМАД, проводимом на аппарате «BPLab», после окончания исследования производилась оценка тех же самых параметров. В течение 24 часов мониторирование ЭКГ по Холтеру осуществляли по рутинной методике, регистрация ЭКГ происходила по 2-м каналам с частотой преобразования 200 Гц.

7. Эхокардиография (Эхо-КГ) на эхокардиографах «Vivid - 7» и «Logiq - 400». В работе использовали датчик с фазированной решёткой частоты 2,5 МГц. Исследование проводили в двухмерном (В-режиме), одномерном (М-режиме) и допплер-Эхо-КГ из стандартных позиций датчика. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле «Пенн-куб», рекомендованной Фрамингемским исследованием.

8. Допплерометрия маточно-плацентарного и плодового кровотока на аппарате «Logiq 5 Expert» с режимами двумерного сканирования, цветового допплеровского картирования, импульсной допплерографии, работающей в триплексном режиме реального времени. Для исследования использовали конвексный датчик с частотой 2,0-5,0 МГц.

9. Непрямая кардиотокография (КТГ) на аппарате «Sonicaid Team Care» с водонепроницаемым ультразвуковым (1,5 МГц) и ТОСО - датчиками.

10. Генетическое исследование проводили в лаборатории клинико-фармакологической экспертизы лекарственных средств Института Клинической Фармакологии Росздавнадзора методом полимеразной цепной реакции на образцах ДНК, выделенных из лейкоцитов стандартным фенольным методом. Заведующий лабораторией - академик РАМН, профессор Кукес В.Г.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета «Statistica 6.0» (StatSoft Inc., США). Для сравнения результатов 3-х или более независимых групп при непараметрическом распределении использовали метод Краскела-Уоллиса, при p<0,05 использовали тест Манна-Уитни. Оценку достоверности значений для трёх зависимых групп проводили с помощью непараметрического метода Фридмана, при p<0,05 использовали тест Вилкоксона. Оценка межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам проводилась с использованием критерия 2 или точный односторонний критерий Фишера. Для анализа корреляции двух признаков при непараметрическом распределении использовали метод Спирмена (Реброва О.Ю., 2002). Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения при p<0,05 для двусторонних критериев.

Результаты исследования и обсуждение

Наличие АГ в анамнезе у одного и/или двух родственников первой линии у беременных с ХАГ 1 и 2 степени по сравнению с группой контроля было статистически достоверным (50% и 62% против 23%, ч2=4,25, р=0,04 и ч2=5,33, р=0,02 соответственно). В группах пациенток с ХАГ ОПГ-гестоз встречался почти у 1/3 матерей, при сравнении с группой контроля (26% и 31% против 0%, ч2=29,65, р<<0,001 и ч2=18,49, р<<0,001 соответственно). По данным акушерского анамнеза 100 пациенток (63%) были повторнобеременными. Отягощенный акушерский анамнез в виде ОПГ-гестоза был выявлен у 18 из них (18%). Самопроизвольные аборты на различных сроках гестации возникли у 12 женщин (12%): у 4 женщин (15%) из 1 группы, 6 женщин (35%) из 2 группы и у 2 пациенток (4%) из 3 группы. Неразвивающиеся беременности были зарегистрированы у 3 пациенток (11%) из 1 группы, у одной женщины дважды, и у 3 беременных (18%) из 2 группы.

Исследование показателя адренореактивности организма при 1 визите показало превышение физиологической нормы (2-20 усл.ед.) во всех группах беременных, что отражает гестационную гиперсимпатикотонию. Вместе с тем, у беременных с АГ средние значения этого показателя были достоверно выше, чем в группе контроля и по мере возрастания степени АГ они статистически значимо возрастали (рис.1). С учетом того, что в обеих группах пациенток с АГ медиана (Ме) в-АРМ составила 53,0 усл.ед.(25%;75%: 51,5;63,5 усл.ед.), все пациентки были разделены на группы: с величиной в-АРМ менее и более 50 усл. ед.

При анализе показателей СМАД при 1 визите достоверных различий ни по одному стандартному показателю СМАД между пациентками подгруппы А (беременные с ХАГ 1 степени и величиной в-АРМ<50 усл.ед.) и подгруппы В (беременные с ХАГ 1 степени и величиной в-АРМ>50 усл.ед.) выявлено не было. Значимые различия определялись по всем стандартным показателям СМАД, кроме средней ЧСС, между группой контроля и подгруппами А и В. Большинство параметров были достоверно повышены во 2 группе (пациентки с ХАГ 2 степени и величиной в-АРМ>50 усл.ед.) по сравнению с анализируемыми параметрами других групп. Не отмечено значимых различий лишь по суточному профилю АД по САД. Значение СИ по ДАД в группе беременных с ХАГ 2 степени было достоверно ниже по сравнению с группой контроля.

Рис.1. Анализ показателей в-АРМ при 1 визите в группах (Ме (25%;75%))

*- p<0,05 по сравнению с 3 группой;**- p<0,05 по сравнению с 1 группой.

При повторном СМАД (2 визит) в подгруппе А отмечалось снижение всех показателей АД до нормы. В подгруппе В выявлено достоверное повышение временного гипертонического индекса по ДАД (Ме - 14,5%(25%;75%: 4,5;23,5%)) и среднего дневного ДАД (Ме - 76,0 мм рт.ст.(25%;75%:72,5;80,0 мм рт.ст.)) по сравнению с подгруппой А (Ме временного гипертонического индекса по ДАД составила 4,0%(25%;75%:0,0;13,0); Ме среднего дневного ДАД - 72,0 мм рт.ст.(25%;75%:70,0;76,0 мм рт.ст.)). Во 2 группе временной гипертонический индекс, средние дневные и ночные САД и ДАД, максимальное САД были достоверно повышенными по сравнению со всеми другими изучаемыми группами. Это связано с тем, что более, чем у половины пациенток 2 группы (17 чел.;65%) после коррекции антигипертензивной терапии АД по СМАД не достигло целевого уровня. Однако, анализ показателей офисного АД выявил, что ни в одном случае не было зарегистрировано значений АД, выходивших за пределы пороговых величин АД, рекомендованных ESH-ESC (2007), ВНОК (2008).

При анализе показателей СМАД при 3 визите, временной гипертонический индекс по САД и ДАД в подгруппах А и В был достоверно выше, чем в группе контроля, а во 2 группе значимые различия по временному гипертоническому индексу по САД выявлены не только по сравнению с группой контроля, но и по сравнению с подгруппами А и В. Между беременными подгрупп А и В зарегистрированы достоверные различия по временному гипертоническому индексу по ДАД (Ме - 15,0%(25%;75%:4,0;18,0%) в подгруппе А; Ме - 25,0% (25%;75%:7,5;32,5%) в подгруппе В) и максимальному дневному ДАД (Ме - 90,0 мм рт.ст.(25%;75%:86,0;98,0 мм рт. ст.) в подгруппе А; Ме - 97,5 мм рт.ст. (25%;75%:91,0;102,0 мм рт.ст.) в подгруппе В). Несмотря на то, что в среднем дневное и ночное САД и ДАД находились в пределах физиологической нормы, у части пациенток (3 чел.; 25% из подгруппы В и 9 чел.; 36% из 2 группы) эти показатели превышали дневной уровень САД в 1,3 раза и ДАД - в 1,1 раз.

Анализ данных Эхо-КГ, проведенный у 71 беременной в III триместре, выявил значимые различия между 3 группой и пациентками с ХАГ по ряду показателей: диаметр левого предсердия (ЛП), конечно-систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ) и диаметр правого предсердия (ПП). При этом, диаметр ЛП значимо выше был у пациенток с ХАГ и величиной в-АРМ>50 усл.ед. не только по сравнению с группой контроля, но и по отношению к группе беременных с ХАГ и величиной в-АРМ<50 усл.ед. Показатель ММЛЖ у женщин с ХАГ и величиной в-АРМ>50 усл.ед. был значимо выше по отношению к аналогичному параметру в двух других рассматриваемых группах (табл. 2.).

Таблица 2. Анализ показателей Эхо-КГ у пациенток с различными величинами в-АРМ (Ме (25%;75%))

	Беременные с ХАГ с	3 группа в-АРМ<50 усл.ед. (n=20)
	в-АРМ<50 усл.ед. (n=26)	в-АРМ>50 усл.ед. (n=25)
D аорты, мм	3,00 (2,90;3,00)	3,00 (2,90;3,10)	3,00 (3,00;3,15)
ЛП, мм	3,00 (2,90;3,10)*	3,10 (3,00;3,25)*,**	2,50 (2,50;2,65)
КДР лж, мм	4,80 (4,70;5,00)	4,85 (4,65;5,05)	4,70 (4,65;4,80)
КСР лж, мм	3,00 (2,90;3,00)*	3,00 (2,85;3,10)*	2,80 (2,70;2,80)
ФВ, %	67,00 (66,00;69,00)	68,00 (66,50;68,00)	66,00 (63,00;67,00)
ТМдЗСЛЖ, мм	0,95 (0,90;1,00)	1,00 (1,00;1,10)	0,97 (0,90;1,00)
ТМдМЖП, мм	0,90 (0,85;0,90)	0,90 (0,89;1,00)	0,89 (0,80;0,90)
ПП, мм	3,20 (3,10;3,30)*	3,20 (3,20;3,50)*	3,00 (3,00;3,10)
ПЖ, мм	2,70 (2,50;2,80)	2,70 (2,40;2,90)	2,70 (2,55;2,80)
ММЛЖ, г	177,32 (156,99;205,16)	198,01 (176,44;219,70)*,**	172,42 (153,23;183,48)

*- p<0,05 по сравнению с 3 группой;**- p<0,05 по сравнению группой в-АРМ<50 усл.ед.

При индивидуальном анализе пациенток в этих группах выявлено наличие умеренной гипертрофии ЛЖ у 14 беременных с ХАГ (56%) с исходной величиной в-АРМ>50 усл.ед. и лишь у 4 женщин с ХАГ (15%) при величине в-АРМ<50 усл.ед.

При проведении корреляционного анализа по Спирмену установлена прямая умеренная корреляция между исходной величиной в-АРМ обследуемой и ММЛЖ (r=0,381, р<0,05, доля объясняемой дисперсии - 15%).

Следующим этапом нашей работы стал анализ антигипертензивной терапии у беременных с артериальной гипертонией.

В 1 группе при 1 визите к моменту выписки из стационара 38 женщин (83%) получали бисопролол 2,5 мг однократно в сутки, 8 (17%) - 5 мг однократно в сутки (рис.2.).



Рис. 2. Распределение пациенток с ХАГ 1 степени в зависимости от антигипертензивной терапии

Примечание: Б2,5 - бисопролол 2,5 мг/сут.; Б5,0 - бисопролол 5,0 мг/сут.; Б10,0 - бисопролол 10,0 мг/сут.; Б2,5+Н - комбинация бисопролола 2,5 мг/сут. и нифедипина SR/GITS 30 мг/сут.

При 2 визите индивидуальный анализ показателей СМАД у этих пациенток показал, что у 7 женщин основные параметры СМАД превышали физиологическую норму, что потребовало коррекции доз получаемых антигипертензивных лекарственных средств. В итоге, 33 беременные (72%) получали бисопролол 2,5 мг в сутки, 11 женщин (24%) - бисопролол 5,0 мг, 1 пациентка (2%) - бисопролол 10,0 мг в сутки. При неэффективности монотерапии комбинацию бисопролола 2,5 мг и нифедипина SR/GITS также стала получать 1 пациентка (2%), у которой на предыдущем визите был назначен бисопролол 5 мг. Однако, из-за возникшей брадикардии доза бисопролола была снижена и добавлен нифедипин SR/GITS 30 мг в сутки (рис.2.). В 3 визит за пределы нормы стандартные показатели СМАД выходили у 7 беременных (15%), при этом временной гипертонических индекс по САД превышал 50% у 2-х женщин (рис.2.).

Показатели адренореактивности у пациенток этой группы на фоне лечения (2 визит) достоверно снизились, составив в среднем Ме в-АРМ 35,0 усл.ед., (25%;75%:29,0;39,0 усл.ед.) и приблизившись к группе контроля. На 3 визите величины в-АРМ оставались статистически значимо сниженными по сравнению с исходным уровнем, но по сравнению с величинами в-АРМ, полученными при 2 визите, повысились в среднем на 14% (р<0,05).

Во 2 группе при 1 визите результаты, полученные при СМАД, требовали назначения более высоких доз препарата по сравнению с пациентками 1 группы: бисопролол 5 мг в сутки получали 19 человек (73%), бисопролол 10 мг - 2 человека (8%), комбинацию препаратов бисопролола 2,5 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг в сутки получали 5 женщин (19%) (рис. 3.).

При 2 визите на фоне лечения у пациенток этой группы произошло достоверное снижение всех показателей СМАД по сравнению с 1 визитом, вместе с тем, у 8 женщин гипертоническая нагрузка по САД превышала 50% (изначально составляла от 70% до 100%). Следует также отметить, что СИ по САД в этой группе обследуемых достоверно снизился Ме (25%;75%) - 6,22% (1,41;11,45%) по сравнению с исходной величиной. Монотерапия бисопрололом в дозе 5 мг в сутки была рекомендована 11 пациенткам (42%), в дозе 10 мг - 5(19%). Комбинированную терапию бисопролола 2,5 мг в сочетании с нифедипином SR/GITS 30 мг в сутки получали 8 человек (31%), бисопролол 5 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг - 2 человека (8%) (рис. 3.).

В 3 визит в этой группе беременных значимых различий по показателям СМАД по сравнению со 2 визитом зарегистрировано не было. Показатели Ме среднее дневное САД была равна 134,0 мм рт.ст. (25%;75%: 129,0;143,0 мм рт.ст. и Ме среднее дневное ДАД - 85,0 мм рт.ст. (25%;75%: 82,0;86,0 мм рт.ст.) выходили за пределы нормы у 5 женщин, что потребовало увеличения дозы бисопролола: 7 женщин (27%) получали бисопролол 5 мг в сутки, 8 беременных (31%) - 10 мг. Комбинированную терапию бисопрололом 2,5 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг в сутки получали 7 женщин (27%) и бисопрололом 5,0 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг - 4 беременные (15%) (рис. 3.).

Рис. 3. Распределение пациенток с ХАГ 2 степени в зависимости от антигипертензивной терапии

Примечание: Б5,0 - бисопролол 5,0 мг/сут.; Б10,0 - бисопролол 10,0 мг/сут.; Б2,5+Н - комбинация бисопролола 2,5 мг/сут. и нифекарда 30 мг/сут.; Б5,0+Н - комбинация бисопролола 5,0 мг/сут. и нифедипина SR/GITS 30 мг/сут.

Величины в-АРМ у пациенток с ХАГ 2 степени на фоне лечения при 2 визите достоверно снизились: Ме в-АРМ составила 37,0 усл.ед., (25%;75%:32,0;44,0 усл.ед.), и при 3 визите сохранялось снижение в-АРМ по сравнению с исходным уровнем. Наряду с этим, по сравнению с величинами в-АРМ, полученными при 2 визите, в 3 визит произошло значимое повышение данного показателя в среднем на 23% (р<0,05).

Следует подчеркнуть, что, несмотря на адекватное снижение АД и коррекцию антигипертензивной терапии при динамическом наблюдении у 18 пациенток (25%) в сроки 24-35 недель беременности был диагностирован гестоз, из них с ХАГ 1 степени у 7 женщин (15%) и с ХАГ 2 степени - у 11(42%). У этих женщин отмечено повышение АД до 150-170/90-100 мм рт.ст., которое плохо корригировалось высокими дозами антигипертензивных препаратов, кроме этого, уровень протеинурии в суточной моче составил 2,6±0,8 г/л. Согласно классификации ESH-ESС (2007), данное состояние было расценено как наслоившийся гестоз.

Рис. 4. Показатель адренореактивности у женщин с гестозом и неосложненным течением беременности (Ме (25%;75%))

При анализе параметров СМАД в 1 группе беременных достоверных различий между основными показателями у женщин с гестозом и у беременных без гестоза выявлено не было. Однако, отмечено достоверное снижение СИ по САД у пациенток с гестозом - Ме СИ по САД равна 6,15% (25%;75%:1,63;6,94%), и, в соответствии с этим, у данных пациенток при 3 визите имели место патологические типы суточного ритма АД «non-dippers», либо «night-peakers». Вместе с тем, во 2 группе были выявлены достоверно повышенные стандартные показатели СМАД у женщин с гестозом, а показатели СИ по САД и ДАД были достоверно понижены по сравнению с подгруппой женщин без гестоза.

Некоторые авторы считают, что при развитии гестоза САС работает с перенапряжением (Аржанова О.Н., 1997). Результаты проведенного исследования показали, что у беременных с гестозом в исходном состоянии величины в-АРМ были достоверно выше по сравнению с пациентками без гестоза. Значимых различий показателя в-АРМ между исследуемыми подгруппами при 2 и 3 визитах выявлено не было (рис.4.).

Следующим этапом нашей работы явился анализ генетического тестирования. Известно, что до 50% неблагоприятных фармакологических ответов зависят от генетических особенностей пациента (Кукес В.Г., 2004). Генетический полиморфизм CYP2D6 системы может выступать в качестве наследственного фактора, способного изменять фармакологический ответ на терапию в-адреноблокаторами (Bradford L.D., 2002, Сычев Д.А. и др., 2007). Мы проверили, существует ли взаимосвязь между аллелями и генотипами полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 и эффективностью терапией бисопрололом.

Таблица 3. Аллели и генотипы полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 в подгруппах с различной терапией АГ

Генотип / аллель	Бисопролол 2,5 n=26 (N=52*)	Бисопролол 5,0 n=21 (N=42*)	Бисопролол 10,0 n=9 (N=18*)	Бисопролол + Нифедипин SR/GITS n=8 (N=16*)	р
GG	21(81%)	14 (67%)	7 (78%)	5 (63%)	>0,05
GA	5 (19%)	7 (33%)	2 (22%)	3 (37%)
G	47 (90%)	35 (83%)	16 (89%)	13 (81%)
A	5 (10%)	7 (17%)	2 (11%)	3 (19%)

*- n - число пациентов, N - число аллелей.

Как следует из данных, представленных в таблице 3, достоверных различий в частотах аллелей и генотипов полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 между группами с различными режимами антигипертензивной терапии не наблюдалось, что позволило сделать вывод об отсутствии ассоциации данного полиморфного маркера с эффективностью терапии бисопрололом.

Анализ перинатальных исходов проведен у всех включенных в исследование пациенток с ХАГ и 20 практически здоровых беременных. Средняя продолжительность беременности у 3 группы пациенток (группы контроля) составила 39,6±0,6 недели, у женщин 1 группы с ХАГ 1 степени - 38,9±1,2 недели, у женщин 2 группы с ХАГ 2 степени за исключением неблагоприятных исходов 37,4±0,7 недель. Преждевременные роды в сроки 35-37 недель имели место у 10 женщин (22%) из 1 группы, у более, чем половины пациенток из 2 группы (14 чел.; 58%). Роды через естественные родовые пути произошли у 48 (66%) пациенток с ХАГ и у 19 (95%) практически здоровых женщин. По акушерским причинам кесарево сечение было выполнено 3-м женщинам из 1 группы, 1-й пациентке из 2 группы и 1-й пациентке из группы контроля. Все остальные случаи оперативного родоразрешения были связаны с наличием АГ у беременных: высокое АД в родах (16 чел.), отслойка нормально расположенной плаценты (2 чел.). Антенатальная гибель плода произошла у 2-х женщин на 27 и 31 неделе гестации. В анамнезе у этих пациенток были самопроизольные выкидыши на разных сроках гестации и неразвивающиеся беременности (у одной из них дважды), АГ носила характер злокачественной и не поддавалась коррекции высокими дозами комбинированной антигипертензивной терапии с самого начала включения их в исследование, в сроки беременности 20-25 недель присоединился гестоз. При УЗИ плода была зарегистрирована задержка внутриутробного развития плода I-II степени, при допплерометрии - сочетанное нарушение маточно-плацентарного и плодового кровотока (II степень).

Антропометрические показатели новорожденных у женщин с ХАГ были достоверно снижены по сравнению с группой практически здоровых беременных (табл. 4).

Таблица 4. Анализ массы тела и роста новорожденных матерей с различным уровнем в-АРМ при 1 визите (Ме (25%;75%))

Показатели	1 группа (n=46)	2 группа	3 группа
	Подгруппа А (в-АРМ<50 усл.ед) (n=34)	Подгруппа В (в-АРМ>50 усл.ед.) (n=12)	(в-АРМ>50 усл.ед.) (n=24)	(в-АРМ<50 усл.ед) (n=20)
Масса тела, г	3400 (3200;3500)*	2815 (2525;2900)*,**	2900 (2650;3100)*,**	3580 (3475;3775)
Рост, см	50 (50;51)	48,5 (48;49)*,**	49 (48;50)*,**	50,5 (50;51)

*- p<0,05 по сравнению с 3 группой;**- p<0,05 по сравнению с подгруппой А;

***- p<0,05 по сравнению с подгруппой В.

Сниженная адренореактивность (в-АРМ>50 усл.ед.) является прогностически неблагоприятным фактором росто-весовых параметров новорожденных. Так, у женщин 1 группы с величиной в-АРМ>50 усл.ед. и у всех пациенток 2 группы с такими величинами в-АРМ антропометрические показатели новорожденных были достоверно снижены по сравнению с 1 группой пациенток, у которых в-АРМ был менее 50 усл.ед.

Корреляционный анализ по Спирмену между ростом, массой тела новорожденных и величиной в-АРМ, определенной у беременных при 1 визите показал умеренную обратную корреляцию для массы тела новорожденного и исходной величины в-АРМ женщины (r= (-0,572), р<0,003, доля объясняемой дисперсии для 33%); роста новорожденного и показателя в-АРМ матери (r= (-0,621), р<<0,001, доля объясняемой дисперсии 39%).

ВЫВОДЫ

1. Показатели суточного мониторирования артериального давления: среднее и максимальное дневное и ночное систолическое и диастолическое артериальное давление временной гипертонический индекс по систолическому и диастолическому артериальному давлению во II триместре беременности до начала антигипертензивной терапии соответствовали 1 и 2 степени артериальной гипертонии. Прогностически неблагоприятными факторами в развитии гестоза у этих пациенток были патологические типы суточного профиля артериального давления - «non-dipper» и «night-peaker».

2. У всех беременных в III триместре по сравнению с небеременными женщинами данной возрастной группы отмечено достоверное повышение массы миокарда левого желудочка, которая была более выраженной у пациенток с хронической артериальной гипертонией. Степень гипертрофии левого желудочка достоверно нарастала по мере увеличения степени артериальной гипертонии.

3. У практически здоровых беременных и беременных с хронической артериальной гипертонией в различные сроки гестации наблюдается гиперсимпатикотония - величина показателя адренореактивности (в-АРМ) превышает 30 усл.ед. По мере нарастания степени АГ выявляется чрезмерная гиперсимпатикотония (в-АРМ>50 усл.ед.), что является прогностически неблагоприятным фактором, определяющим развитие гестоза, выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка и неэффективность монотерапии в-адреноблокаторами.

4. Антигипертензивная терапия бисопрололом и нифедипином SR/GITS способствует адекватному снижению артериального давления в 96% случаев и, как следствие, пролонгированию беременности, профилактике осложнений гестационного периода.

5. Анализируемый полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 не ассоциирован с эффективностью антигипертензивной терапии бисопрололом у беременных с хронической артериальной гипертонией.

6. У беременных с хронической артериальной гипертонией по мере увеличения степени артериальной гипертонии возрастает количество преждевременных родов: в сроки 35-37 недель беременности родили 22% пациенток с хронической артериальной гипертонией 1 степени и 50% - с хронической артериальной гипертонией 2 степени. Оперативное родоразрешение путем кесарева сечения произведено у 22% с хронической артериальной гипертонией 1 степени и у 30% с хронической артериальной гипертонией 2 степени.

7. У женщин с хронической артериальной гипертонией достоверно чаще рождаются дети с меньшей массой тела и меньшей балльной оценкой по шкале Апгар на 5-й минуте жизни. Выраженная гиперсимпатикотония (в-АРМ>50 усл.ед.) является прогностически неблагоприятным фактором, влияющим на рождение маловесных детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование суточного мониторирования артериального давления у беременных с хронической артериальной гипертонией необходимо проводить многократно с целью диагностики артериальной гипертонии, определения суточного профиля артериального давления и оценки эффективности антигипертензивной терапии.

2. В программу обследования беременных с хронической артериальной гипертонией целесообразно включать определение показателя адренореактивности организма по величине в-адренорецепции мембран эритроцитов (в-АРМ) с целью прогнозирования осложнений гестационного периода и неблагоприятных перинатальных исходов, а также индивидуального подбора антигипертензивной терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Шоикиемова Д.У., Павлова Л.Н. Вегетативная дисфункция как причина аритмии при беременности и методы ее коррекции // Материалы VI съезда Южного Федерального округа, г. Ростов-на-Дону. - 2007. - C. 212 - 213.

2. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Немировский В.Н., Шоикиемова Д.У. Аритмии при беременности: этиология и перинатальные исходы // Кардиология. - 2007. - №8. - C. 29 - 31.

3. Брыткова Я.В., Стрюк Р.И., Сокова Е.А. Влияние бисопролола (Конкора) на допплерометрические показатели у беременных с артериальной гипертонией во II триместре // Материалы VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - 2007. - C. 21.

4. Брыткова Я.В., Стрюк Р.И., Сокова Е.А. Влияние бисопролола (Конкора) на суточного мониторирования артериального давления у беременных с артериальной гипертонией во II триместре // Материалы VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» - 2007. - C. 22 - 23.

5. Сокова Е.А, Игнатьев И.В., Брыткова Я.В., Казаков Р.Е. Клинико-фармакологические аспекты антигипертензивной терапии Я-адреноблокаторами у беременных и плода // Деп. в ВИНИТИ 28.12.2007, №1256.

6. Стрюк Р.И., Бухонкина Ю.М., Брыткова Я.В., Шоикиемова Д.У., Павлова Л.Н. Нарушения сердечного ритма при беременности // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. - 2008. - №1. - C. 42 - 46.

7. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Бухонкина Ю.М., Павлова Л.Н. Клиническая эффективность комбинированной антигипертензивной терапии нифекардом XL и бисопрололом беременных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 2008. - №4. - C. 18 - 24.

8. Брыткова Я.В. Адренореактивность как показатель индивидуальной чувствительности к в-адреноблокаторам у беременных с артериальной гипертонией // Материалы XXX Юбилейной итоговой конференции и молодых ученых МГМСУ. - 2008. - C. 53 - 54.

9. Бухонкина Ю.М., Стрюк Р.И., Шоикиемова Д.У., Брыткова Я.В. Исходы беременности и родов у женщин с нарушениями сердечного ритма в зависимости от состояния симпатико-адреналовой системы // Материалы III Национального конгресса терапевтов. - 2008. - С. 34.

10. Стрюк Р.И., Бухонкина Ю.М., Брыткова Я.В., Шоикиемова Д.У. Особенности клиники, течения гестации и родов у беременных с нарушениями сердечного ритма // Материалы III Национального конгресса терапевтов. - 2008. - С. 230.

Размещено на Allbest.ru