Профилактика осложнений в родах и послеродовом периоде у больных с гестозом, обусловленных антифосфолипидным синдромом

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Актуальность проблемы.

В современной медицине патологические состояния, обусловленные участием АФА, в акушерской практике представлены следующими формами: гестозы, включая эклампсию и преэклампсию, преждевременные роды, плацентарная недостаточность и внутриутробная гипоксия плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбоцитопения, гипертензия беременности, HELLP-синдром (А.Д. Макацария 2005, Bonnar J 1998).

В литературе, посвященной АФС, значительное место отводится обсуждению роли АФА, приводящих к возникновению тромбозов и тромбоэмболии (А.Д. Макацария 2004г., Gharavi A.E. Wilson W.A. et al. 1996).

Тромботические осложнения, связанные с беременностью и родами, наблюдались у 22 из 62 (35,5%) женщин с АФС (Т.Л. Тихонова 2003 г.).

Кроме тромботических осложнений у женщин с АФС наблюдаются геморрагические осложнения. Назначение длительной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии во время беременности (при их длительном применении и несвоевременной отмене) может являться причинной синдрома гестационной дизадаптации и акушерских кровотечений в родах и в послеродовом периоде (В.И. Кулаков, В.Н. Серов 2001; Р.Г. Шмаков 2003). У беременных с АФС, при гестозе наблюдается патологическая активация внутрисосудистого свертывания крови (А.Л. Мищенко 1999, В.М. Саруханов 2002). Любые дополнительные факторы, такие как гестоз тяжелой формы, оперативные или естественные роды могут вызвать декомпенсацию гемостаза и переход хронической (компенсированной) формы ДВС синдрома в острую с массивным акушерским кровотечением. По данным Российских и зарубежных исследований акушерские кровотечения являются главной причиной в структуре материнской смертности (В.Н. Серов 1997, Gilbert L, Porter W et al. 1987).

Профилактика тромбогеморрагических осложнений позволяет предупредить материнскую заболеваемость и смертность и способствует сохранению женского здоровья. Спорным остается вопрос о профилактике ятрогенных осложнений от применения лекарственных средств, используемых при лечении АФС, таких как глюкокортикоиды, нефракционированный гепарин и представляет особый интерес для акушерства. Актуальным вопросом является изучение причин ятрогенных осложнений и возможность их профилактики с помощью выбора эффективных и безопасных лекарственных препаратов для лечения беременных с АФС. Актуальной проблемой современного акушерства является подбор адекватных методов диагностики нарушений свертывания крови у беременных женщин с АФС, в частности начальных проявлений тромбоцитопатии при применения иммуносупрессивных препаратов и тромбоцитопатии потребления при ДВС, которые как правило, предшествуют нарушению адаптации системы гемостаза и тромбофилии. Изучение оптимальных методов диагностики и коррекции тромбогеморрагических осложнений у беременных, рожениц и родильниц с гестозом, обусловленным АФС является актуальной проблемой современного акушерства.

Цель и задачи исследования:

Цель исследования: Профилактика нарушений свертывания крови и гестозов у женщин с антифосфолипидным синдромом, прогнозирование и предупреждение ятрогенных тенденций тромбогеморрагического характера в родах и послеродовом периоде у женщин с антифосфолипидным синдромом.

Основные задачи исследования:

1. Анализ структуры тромбогеморрагических осложнений у женщин с гестозом, обусловленным АФС.

2. Изучение причин нарушений системы гемостаза при использовании препаратов, влияющих на свертывание крови, у беременных, рожениц и родильниц с гестозом и АФС.

3. Разработка мероприятий для профилактики нарушений в системе гемостаза, тромбогеморрагического характера в перипартальном периоде у женщин с гестозом обусловленным АФС.

4. Изучение возможностей прогнозирования нарушений в системе гемостаза у беременных и рожениц с гестозом и АФС, имевших в анамнезе кровотечение и проявления, нарушений свертывания крови накануне родоразрешения.

5. Изучить реакцию системы гемостаза у родильниц с АФС на кровопотерю.

Научная новизна работы:

1. У больных с АФС нарушения гестационной адаптации гемостаза можно предупредить путем назначения антикоагулянтной терапии с помощью НМГ.

2. У больных с АФС иммуносупрессивная терапия ГК при беременности в ранних сроков не влияют на последующую гестационную адаптацию системы гемостаза, а назначение ГК в поздних сроках нарушает гестационную адаптацию гемостаза за счет начальных проявлений тромбоцитопатии и активации свертывания крови пропорционально длительности приема ГК.

3. У больных с АФС своевременная замена ГК на противотромботические препараты снижает риск развития гестозов, предупреждает развития геморрагии в родах и раннем послеродовом периоде и улучшает перинатальные показатели.

Практическая значимость:

1. У беременных с АФС определены сроки применения иммуносупрессивных препаратов и своевременная замена глюкокортикоидов на противотромботическую терапию в прерывистом или постоянном режиме.

2. Предусмотрены методы контроля эффективности иммуносупрессивной и противотромботической терапии у беременных с АФС и гиперандрогенией.

3. Применение антикоагулянтов позволяет снизить риск развития гестозов на 11,7% - 18,8%, задержку развития плода с 21,7±1,4% до 7,5±1,7%, предупредить прогрессирование внутриутробной гипоксии плода.

4. Сочетание глюкокортикоидов (до 20±4 недель беременности) наряду с антикоагулянтами позволяет улучшить перинатальные показатели у беременных с АФС и гиперандрогенией.

5. Изучена реакция системы гемостаза на кровопотерю, позволяющая выбрать наиболее эффективное устранение начальных проявлений тромбоцитопатии или коагулопатии потребления.

Внедрение результатов работы в практику.

Полученные данные и основные рекомендации используются в практической деятельности родильного дома №4, специализированного кардиологического родильного дома при ГКБ №67 г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им И.М. Сеченова.

Диссертация обсуждена и апробирована на межкафедральной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, кафедры акушерства и гинекологии РАМН и кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Применение антикоагулянтов у больных с АФС позволяет предупредить внутрисосудистое свертывание крови, снизить риск развития гестозов и предотвратить нарушение гестационной адаптации системы гемостаза связанные с тромбоцитопатией и коагулопатией потребления.

2. Глюкокортикоиды вызывают нарушение гестационной адаптации системы гемостаза, снижают активность тромбоцитов, тем самим создают условия для геморрагических осложнений в родах.

3. Применение иммуносупрессивных препаратов у беременных с АФС способствует повышению частоты родового травматизма мягких тканей родовых путей прямопропорционально дозам длительности приема глюкокортикоидов.

4. Своевременная замена иммуносупрессивных препаратов на противотромботические способствует улучшению гестационной адаптации гемостаза на кануне родов, в родах и послеродовом периоде.

1. Материалы и методы исследования

Результаты диссертационной работы основаны на анализе архивного материала 344 истории родов, данных клинического наблюдения и лабораторно-инструментального обследования 191 женщины (проспективное исследование). При отборе беременных в основные группы главными критериями АФС явились: наличие в анамнезе самопроизвольных абортов в I и II триместрах беременности (за исключением истмико-цервикальной недостаточности), антенатальной гибели плода в различных сроках, указания на наличие плацентарной недостаточности и ВУЗРП, гестозы тяжелой формы, тромбофилические осложнения. У первобеременных обязательными условиями выбора были лабораторные данные - двукратные положительные тесты на ВА (как до, так и на протяжении беременности), положительные тесты АФА во время беременности.

Контрольную группу составили 60 соматически здоровых ВА/АФА негативных беременных, с неосложненным течением беременности и родов.

Разработана специальная карта, которая позволила изучить данные анамнеза, течения беременности родов и послеродового периода.

Ретроспективный анализ.

В связи с целью и задачами настоящей работы был проведен ретроспективный анализ архива родильного дома №4 и родильного дома при 67-ой ГКБ г. Москвы за период с 2000 - 2003 гг., пациенток, которые в период беременности принимали глюкокортикоиды (ГК) или антикоагулянты нефракционированный гепарин (НГ).

I основную группу составили 37 женщин с АФС, которые принимали ГК (метипред в дозе 1 - 8 мг/сут., преднизолон в дозе 5 - 10 мг/сут., дексаметазон в дозе 0,125 - 1,0 мг/сут.). Во II группу вошли 23 пациентки с АФС, которые получали антикоагулянты - нефракционированный гепарин во II - III триместрах беременности. Группами сравнения послужили 224 беременные женщины, которые в течение беременности принимали ГК (метипред в дозе 1 - 8 мг/сут., преднизолон в дозе 5 - 10 мг/сут., дексаметазон в дозе 0,125 - 1,0 мг/сут.) Из них: 197 (87,9%) беременных с гиперандрогенией; 14 (6,3%) -с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом (циркулирующим ВА); 13 (5,8%) - женщин с СКВ (с АФС 1,8% и без признаков АФС 4%). Изучение архивного материала позволило установить, что основными осложнениями беременности у женщин с АФС, СКВ и ВА/АФА позитивных первобеременных были гестоз у 43,2%, у 30,8%, у 71,4% соответственно, преждевременные роды - у 13,3%, у 23,1%, у 14,3% и геморрагические осложнения - у 29,7%, у 7,7%, у 21,4%. Было выявлено, что длительная иммуносупрессивная терапия приводит к родовому травматизму у 70,7% - 86,4% пациенток, преждевременному разрыву плодного пузыря и дородовому излитию околоплодных вод - у 37,7% - 42,8% женщин.

Проспективный анализ.

Проведено проспективное исследование течения беременности, родов, послеродового и послеоперационного периодов, состояние новорожденных у 191 женщины. I основную группу составили 50 женщин с АФС, которые принимали ГК (метипред в дозе 1 - 8 мг/сут., преднизолон в дозе 5 - 10 мг/сут., дексаметазон в дозе 0,125 - 1,0 мг/сут.), а II группу - 30 пациенток с АФС, которые получали антикоагулянты (НМГ - Фраксипарин в дозе 2850 - 7600 ice) в течение беременности. Группами сравнения послужили 111 беременных женщин, которые в течение беременности принимали ГК. Из них: 68 беременных с гиперандрогенией; 30 первобеременных женщин с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом (циркулирующим ВА), 13 женщин с СКВ (с АФС и без признаков АФС).

Клиническое наблюдение беременных проводилось с I триместра у 110 женщин, со II триместра - у 33 пациенток и с III триместра - у 37 женщин (Таблица 1).

Таблица 1. Клиническое наблюдение беременных женщин в основных группах и группах сравнения (проспективное исследование)

У исследуемых беременных женщин были выявлены инфекции, передаваемые половым путем (хламидиоз и уреоплазмоз) и носительство ЦМВ, ВПГ, HBS. Уреоплазмоз выявлен у 8 (26,7%) ВА позитивных женщин, у 9 (18%) пациенток с АФС, принимавших ГК, у 6 (20%) женщин с АФС, получавших АК. Хламидиоз среди женщин с АФС, принимавших ГК, был обнаружен у 6 (12%), а среди женщин с АФС, получавших АК - у 4 (13%). При хламидиозе применялся эритромицин в дозе 500 мг 4 раза в день или амоксициллин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 7 - 10 дней. При уреоплазмозе применялся эритромицин в дозе 250 мг 4 раза в день или амоксициллин в дозе 500 мг 2 раза в день 7 - 10 дней. Данные повторных анализов свидетельствовали об эффективности лечения у всех женщин.

Кандидозный вагинит был выявлен у 11 (22%) женщин с АФС, принимавших ГК, у 5 (16,7%) женщин с АФС, получавших противотромботическую терапию. Применение вагинальных свечей с пимафуцином 100 мг/сут или гинопеварилом 150 мг/сут в течение 7 - 10 дней позволила вылечить кандидный вагинит.

Для динамической оценки развития и функционального состояния плода, а также своевременного выявления внутриутробной гипотрофии и гипоксии плода проводили эхографию, допплерографические исследование кровотока в артериях матки пуповины с использованием ультразвукового диагностического прибора «Ultramark 9HDI» (ATL, США).

Оценку состояния плода, а также сократительной деятельности матки во II и III триместрах беременности и в родах проводили с помощью кардиомониторного наблюдения на аппаратах Fetalmonitor. Кардиомонограммы оценивали по следующим показателям: базальный ритм (средняя частота сердцебиений плода); вариабельность (мгновенные колебания базального ритма); акцелерации и децелерации (учащение или урежение частоты сердечных сокращений плода). Оценка проводилась по общепринятой методике.

Исследование плазменного звена системы гемостаза включало: определение активированного времени рекальцификации (АВР), определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), проводилась оценка общей свертываемости крови на приборе тромбоэластограф «Hellige» (Germany) - «r+k», «ma», «ИТП» - хронометрическая и структурная коагуляция.

Исследования функциональной активности тромбоцитов.

Исследования агрегации тромбоцитов проводились на приборе агрегометре «Chronolong» (France) по методу Born, с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов с помощью стимуляторов агрегации (раствор АДФ адреналина, ристомицина). Коагулянтная активность тромбоцитов оценивалась с помощью сравнительного исследования плазмы богатой тромбоцитами (PRP) и бестромбоцитной плазмы (PPP) на приборе тромбоэластографе.

Выявление маркеров ДВС синдрома включало: определение продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ): высокомолекулярных фрагментов - с помощью теста склеивания стафилококков («х» и «у») по Hawigen и савт. РКМФ с помощью о-фенонтролинового теста, Определение D-димера с помощью латекс-теста D-dimer-test «Rohe» (France).

Определение суммарных антифосфолипидных антител (АФА) иммуноферментным методом с помощью набора ELISA и APA-SCREEN (Germany).

Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) с помощью коагуляционных тестов, подтверждающих тестов и пробы переноса.

При статической обработке результатов использовались общепринятые методы параметрического и непараметрического анализов, включающие среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (у), критерии хІ, точный метод Фишера, t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, корреляционный анализ с вычислением коэффициента ранговой корреляции Спирмена, сравнение двух линий регрессии, z-тест, степень достоверности (Р). При обработке результатов применялись статические методы анализов, таких как доля (с); стандартная ошибка доли (ур), 95% доверительный интервал разности (ДИ) и отношение между разностью выборчных долей и стандартной ошибки разности выборочных долей (z критерий). Различия между показателями считали достоверным, если Р<0,05. Вычисления всех статических параметров и обработка полученных данных были проведены c использованием электронных таблиц «Excel, Windows SP» и программой «SPSS 12».

2. Результаты исследования и обсуждение

Ретроспективный анализ показал, что в структуре осложнений беременности у 21 пациентки с АФС, у 10 - с СКВ и у 4 - с ВА/АФА позитивных первобеременных преобладали гестоз, ФПН соответственно - у 8, у 17 и у 3, преждевременные роды - у 8, у - 2, у - 3, геморрагические осложнения - у 16, у - 1, у - 3 (таблица №2). Было выявлено, что длительная иммуносупрессивная терапия у женщин с АФС, СКВ и циркулирующим ВА сочетается с высоким родовым травматизмом у 84,1%, у 70,7%, у 86,4%, преждевременным разрывом плодного пузыря и дородовым излитием околоплодных вод - у 37,7%, у 42,8%, у 38,5%.

Таблица 2. Осложнения беременности (ретроспективный анализ) у женщин, принимавших ГК, (пациентки с АФС, циркулирующим ВА, СКВ и гиперандрогенией)

При анализе корреляционных связей было установлено, что гестоз, геморрагические осложнения, родовой травматизм и преждевременное излитие вод находились в корреляционной зависимости от доз и длительности применения глюкокортикоидов. Аналогичные данные о родовом травматизме и связанных с этим кровотечений получены Громко Г.Л. 1996 г., Ю.В. Ершова 2002 г., Lubbe W.F. et al 1984 г.. Причинами развития несостоятельности соединительной ткани могут быть нарушения коллагенообразования при длительном приеме глюкокортикоидов (Е.А. Чернуха и соавт. 1996 г., П.В. Сергеев и соавт. 1996 г., О.О. Федченко 2000 г.). Исходные нарушения свертывания крови накануне родов могут способствовать послеродовым кровотечениям (В.М. Саруханов 2002 г., В.М. Cидельникова, Р.Г. Шмаков 2004 г.).

Рисунок 1. Осложнения беременности у обследованных женщин с АФС, циркулирующим ВА и СКВ в зависимости от получаемой терапии

Обращает внимание тот факт, что у пациенток получавших антикоагулянты (во II - III триместре) количество гестозов было меньше чем у пациенток, получавших только глюкокортикоиды (рисунок 1).

Частота хронической внутриутробной гипоксии была высокой во всех группах и составила 26% - 38,5% (p<0,001). У новорожденных, родившихся от матерей с АФС, которые принимали ГК или получали антикоагулянты количественные характеристики проявления хронической внутриутробной гипоксии плода были однотипными и составили 27%, 26% соответственно. Признаки хронической внутриутробной гипоксии у новорожденных, родившихся от женщин циркулирующим ВА, отмечены у 21,4% и от больных с СКВ - у 38,46%. Учитывая, что антикоагулянты в качестве противотромботической терапии не устраняли развитие активации свертвания крови (ПДФ, D-dimer) можно утверждать, что у беременных с АФС и ФПН развивалась хроническая форма ДВС, относительно резистентная к антикоагулянтной и иммуносупрессивной терапии. Перинатальные показатели в отношении гипотрофии плода оказались лучше у пациенток получавших только антикоагулянты. О положительном влиянии антикоагулянтной терапии свидетельствует снижение на 30% количества гипотрофии плода. Частота хронической внутриутробной гипотрофии новорожденных, родившихся от пациенток с СКВ и вторичным АФС, составила 15,4%, от пациенток с АФС, принимавших ГК - 13,5%. Данные ретроспективного исследования показали, что длительная ГК терапия во время беременности является самостоятельным фактором, способствующим к рождению детей со сниженным весом. Аналогичные результаты о рождении детей с низкой массой тела, матери которых получали глюкокортикоиды, были получены M. Holchfeld et al 1994.

Анализ данных ретроспективного исследования свидетельствовал о изменениях показателей системы гемостаза у женщин, принимавших ГК во время беременности. Наиболее выражение изменения были выявлены в тромбоцитарном звене гемостаза. Гиперактивность тромбоцитов даже в условиях применения антиагрегантов не стабилизировались и у 5,4% переходили в состояние тромбоцитопатии потребления, связанное с прогрессированием ДВС. Геморрагические осложнения в родах и послеродовом периоде при тромбоцитопатии могут быть обусловлены нарушениями первичного гемостаза (О.И. Кострикова 2003 г., И.И. Баранов 1999г., В. Н. Серов 1996г., M. Holchfeld 1994, G. Dolan 1988) и сократительной активности матки (Ю.В. Ершова 2002 г.).

Показатели хронометрической (r+k) и структурной коагуляции (Ма, ИТП) свидетельствовали, что в основных группах женщин с АФС, с циркулирующим ВА, в группе женщин с СКВ наблюдалась нехарактерная для беременных в III триместре гипо-, изокоагуляция. Данные сравнительного исследования плазмы богатой тромбоцитами и бестромбоцитной плазмы позволили обнаружить начальные признаки тромбоцитопатии вызванной приемом глюкокортикоидов К=0,3 - 0,5 у.е. (норма: 1,0 у.е.). Обнаруженные изменения коагулянтной активности тромбоцитов соответствовали недостаточной гестационной адаптации системы гемостаза (О.С. Аляутдина 1996 г., Р.Г. Шмаков 2004 г.).

Тромбоцитопатия среди пациенток, получавших НМГ, не обнаружилась, гиперагрегация тромбоцитов в отличие от группы женщин, принимавших ГК во время беременности, была умеренная, а функциональная активность тромбоцитов - адекватная гестационному сроку.

При изучении влияния ГК на параметры агрегатограммы у беременных женщин с аутоиммунными нарушениями (АФС, циркулирующим ВА, СКВ и гиперандрогенией) были выявлены типы кривых с нарушенной адаптативной активностью тромбоцитов: низкая коллаген-агрегация и гиперагрегация в ответ на сильные стимулы (АДФ, адреналин). При оценке агрегатограмм у женщин, получавших ГК во время беременности, с изо/гипоагрегацией на кануне родов наблюдалась значимая корреляционная зависимость между агрегацией тромбоцитов и хронометрическими параметрами свертывания r+k. Была отмечена отрицательная корреляционная зависимость между хронометрической коагуляцией и АДФ-агрегацией (r = -0,38; P=0,01), коллаген-агрегацией (r = -0,4; p<0,01), адреналин-агрегацией (r = -0,38; p<0,05). При этом параметры структурной коагуляции ИТП и Ма не имели существенной корреляционной связи с параметрами агрегатограммы (r = -0,084; p>0,50;), что свидетельствует о ненарушенной общей свертываемости крови.

При анализе данных в группе женщин с АФС было выявлена гипофункция тромбоцитов по типу тромбоцитопатии потребления в результате развития подострой формы ДВС (ПДФ повышены) у 5 пациенток (5,4%) и тромбоцитопатия связанная с приемом ГК (содержание ПДФ не увеличено) у 13 беременных (35,1%; р< 0,004). В группе женщин с АФС, получавших НМГ, маркеры ДВС были обнаружены у 14 пациенток (70%), причем тромбоцитопатия потребления не была отмечена ни одной беременной (р<0,007). Тромбоцитопатия на фоне приема ГК в группах сравнения у женщин с СКВ была выявлена у 4 пациенток (80%) (с вторичным АФС), у женщин с ВА у 1-ой - (12,5%) и у женщин с гиперандрогенией - у 9 (12,9%).

Общая свертываемость при анализе корреляционных связей не зависела от доз ГК (r=0,5; Р=0,61), параметры агрегации тромбоцитов оказались более чувствительными к дозам ГК и имели отрицательную корреляционную зависимость от доз ГК (r= -1,0; P=0,05).

В группе пациенток с АФС, принимавших ГК и дезадаптацией гемостаза, (послеродовые кровотечения в том числе и с поверхности ран при оперативных вмешательствах) составили 19,6%. Причем, в 3-х случаях (8,1%) на фоне тромбоцитопатии, а в 7 случаях (19%) на фоне нарушений плазменного звеня гемостаза (гипо-; изокоагуляция). В группе пациенток с АФС, получающих антикоагулянты, кровотечения отмечены у 5 (25%) родильниц, на фоне нарушения гестационной адаптации в плазменном звене гемостаза. Повышенная кровоточивость при кесаревом сечении была у 4 (17%) пациенток, при отмене антикоагулянтов менее чем за 48 часов до экстренного оперативного родоразрешения.

Изучение результатов клинических данных проведенного ретроспективного анализа позволило сформулировать основные цели и задачи исследования и позволило прогнозировать возможные ятрогенные осложнения, выявить причины неэффективности общепринятой терапии у женщин с АФС. В проспективном исследовании были учтены сроки назначения противотромботической терапии и иммуносупрессивного лечения. Противотромботическая профилактика проводилась не позднее 20 -24 недель беременности с помощью фраксипарина в дозе 50 - 95 UIC/кг/сутки. При наличии гиперактивности тромбоцитов дополнительно назначались антиагреганты - тромбоАСС 50 - 100 мг/сут. Противотромботическая терапия позволила уменьшить частоту возникновения гестоза на 11,7% - 18,8% и геморрагических осложнений до 14,7±5,3% по сравнению с ретроспективной группой. При наличии признаков тромбинемии (РКМФ) и фибринообразования (ПДФ и Д-Димер) первобеременным женщинам с циркулирующим ВА на фоне постоянной антиагрегантной терапии отменяли ранее назначенные глюкокортикоиды и назначали антикоагулянтную профилактику фраксипарином курсами 10 - 15 дней. Было установлено, что оптимальной длительностью применения ГК препаратов при АФС и циркулирующим ВА являются сроки до 20±4 недель беременности. Антикоагулянтная терапия с использованием НМГ (фраксипарина в дозе 2850 - 7600 ice) у женщин с АФС и циркулирующим ВА способствовала предотвращению тромбоцитопатии и коагулопатии потребления, связанных с прогрессированием ДВС. Об эффективности своевременной замены глюкокортикоидов на противотромботические препараты свидетельствовало снижение кровотечений в проспективных группах до 14,7±5,3%, для сравнения следует указать, что у женщин с АФС, принимавших ГК кровотечения развилось в 22% случаев. Массивные акушерские кровотечения в проспективных группах у женщин с АФС и у ВА позитивных пациенток в целом снизились с 7,8±1,7 % до 1,3±3,5% (рисунок 2).

Замена иммуносупрессивной терапии у женщин с АФС и пациенток с циркулирующим ВА не позднее 20 недель беременности на антикоагулянты позволила снизить частоту возникновения гестоза на 11,7% и 18,2% соответственно по сравнению с ретроспективной группой (рисунок 3).

Рисунок 2. Геморрагические осложнения у женщин с АФС и с циркулирующим ВА

Назначение противотромботической терапии НМГ (фраксипарином в дозе 50 до 90 UIC/кг/сутки) в прерывистом и постоянном режиме позволило снизить частоту развития гестоза тяжелой формы с 6±1,2% до 3,7±0,5%. Своевременная диагностика нарушений гемостатических свойств крови и прогнозирование тромбогеморрагических осложнений позволяла обоснованно выбирать режим применения НМГ и своевременную отмену накануне родоразрешения, в том числе, с помощью операции кесарева сечения.

Предупреждения срывов компенсаторных механизмов свертывания крови на кануне родов, во многом определило то, что у родильниц реакция на кровопотерю была адекватная: отмечалось усиление коагуляционных свойств крови в раннем послеродовом периоде.

Применение НМГ позволило сократить частоту развития внутриутробной задержки развития плода с 21,7±1,4% до 7,5±1,7%, степень тяжести внутриутробной гипоксии плода с 20,7±1,7% до 10,6±3,3% и способствовала улучшению перинатальных показателей в группе женщин с АФС и первородящих (первобеременных) с циркулирующим ВА по сравнению с группами пациенток, получавших только глюкокортикоиды (рисунок 4).

Рисунок 3. Гестоз у женщин с АФС и первобеременных с циркулирующим ВА

По мнению исследователей этой проблемы, длительное применение глюкокортикоидов у женщин с АФС и циркулирующим ВА способствует к родовому травматизму и преждевременному разрыву плодного пузыря (В.М. Сидельникова, П.А Кирющенков 2004 г., Ю.В. Ершова 2002 г., О.О. Федченко 2000 г., Е.А. Чернуха 1996 г., Lubbe W.F. et al 1984). Применение антикоагулянтов и своевременная замена ГК до 20 - 24 недель беременности на противотромботические препараты позволяют в большинстве случаев предупредить родовой травматизм и дородовое излитие околоплодных вод.

У женщин с АФС, принимавших ГК, родилось 50 живых новорожденных и 30 живых новорожденных детей от матерей, получавших НМГ. Средний вес новорожденных статистически достоверно был ниже в основных группах женщин с АФС и в группах сравнения по отношению к контрольной группе (3510±54,2 гр.; р<0,001), средний вес новорожденных в группе женщин с АФС, получавших НМГ, был выше, чем в группе пациенток, получавших ГК, и составил 3286±145,8 г. и 3171±86,2 г. соответственно (р<0,05).

Рисунок 4. Перинатальные показатели у женщин с АФС и циркулирующим ВА. 1. Новорожденные, родившихся от женщин с АФС, принимавших ГК

2. Новорожденные, родившихся от женщин с АФС, получавших АК.

3. Новорожденные, родившихся от женщин с ВА. (с лева ретроспективная, а справа проспективная группа).

Средний рост новорожденных статистически достоверно был ниже в основных группах женщин с АФС и в группах сравнения женщин с гиперандрогенией, циркулирующим ВА и СКВ чем в контрольной группе (51,9±0,2 см.; р.<0,001). Рост новорожденных у женщин с АФС, принимавших ГК, составил 50,47±0,5 см., а у пациенток с АФС, получавших НМГ - 50,19±0,7 см.. Оценка по шкале Апгар на первой минуте в основных группах женщин с АФС, принимавших ГК, и женщин с АФС, получавших НМГ, в среднем составила 7,03±0,3 и 7,16±0,4 баллов соответственно. Оценка по шкале Апгар на пятой минуте в основных группах женщин с АФС, принимавших КГ, и женщин с АФС, получавших НМГ, в среднем составила соответственно: 7,87±0,1 и 8,2±0,01 баллов. Анализ данных показал, что средняя оценка новорожденных по шкале Апгар на первой (р<0,03) и пятой минутах (р<0,002) в группе пациенток с АФС, получавших НМГ, была статистически достоверно выше по отношению к группам женщин, получавших ГК, терапию во время беременности (пациентки с АФС; циркулирующим ВА и гиперандрогенией и СКВ).

Недоношенных новорожденных в группе женщин с АФС, принимавших ГК, родилось 6 (12%). В группе женщин с АФС, получавших НМГ недоношенные дети родились в 3 (10%) случаях. Наше исследование показало, что внутриутробная гипотрофия, хроническая внутриутробная гипоксия плода и гипоксико-ишемическое поражение ЦНС статистически достоверно преобладали среди женщин с аутоиммунными нарушениями (АФС, циркулирующим ВА, СКВ) (рисунок 4). Это согласуется с данными О.Е. Бондарь и соавт 2004 г., В.М. Сидельникова, П.А Кирющенков 2005г., S. E. Ford еt al 1994, C. Martiner-Vazquez еt al 1994, которые указывали на связь нарушений маточно-плацентарного кровотока, гипоксических нарушений у плода с аутоиммунными заболеваниями у матери. Анализ данных показал, что количество гипоксическо-ишемического поражения ЦНС у новорожденных имело корреляционную зависимость от длительности применения ГК во время беременности (r=1; р<0,05). У женщин с АФС и ВА/АФА первобеременных своевременная замена глюкокортикоидов на НМГ позволила снизить количество гипотрофии с 21,7%±1,4 до 7,5%±1,7 и гипоксическо-ишемического поражения ЦНС с 20,7%±1,7 до 10,6%±3,3.

Противотромботическая терапия с помощью НМГ способствует улучшению перинатальных показателей у женщин с АФС (J.P. Buyon 1998, R.K. Silver 1993), а длительная терапия ГК во время беременности является самостоятельным фактором, способствующим к рождению детей со сниженным весом (M. Holchfeld 1994).

Таким образом, своевременное назначение антикоагулянтной терапии, в том числе замена иммуноссупресивной терапии на НМГ и антиагреганты у беременных с АФС и циркулирующим ВА обеспечивает предупреждение патологического внутрисосудистого свертывания крови, эффективную профилактику гестозов у 16,7% и геморрагических осложнений в родах, связанных с родовым травматизмом у 13,3% и декомпенсацией свертывания крови у 3,3%, также способствует улучшению перинатальных показателей.

Заключение

1. Противотромботическое лечение у беременных с АФС и циркулирующим ВА начатое в раннее сроки беременности сроки беременности по сравнению с иммуносупрессивнной терапией снижает риск развития патологического внутрисосудистого свертывания крови, гестозов, ФПН и геморрагических осложнений в родах.

2. В структуре осложнений беременности у женщин с АФС, СКВ и у 92,9% позитивных первобеременных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта и антифосфолипидных антител преобладают гестоз соответственно: у 43,2%, у 30,8, у 71,4%, ФПН - у 39,1%, у 23% и у 7,1%, преждевременные роды - у 10,9%, у 23,1% и у 14,2%, геморрагические осложнения - у 29,7%, у 7,7% и у 21,4%, связанные с декомпенсацией свертывания крови и родовым травматизмом.

3. Длительная иммуносупрессивная терапия у женщин с АФС, СКВ и циркулирующим ВА способствуют к преждевременному разрыву плодного пузыря и дородовому излитию околоплодных вод у 37,7%, у 42,8%, у 38,5% родовому травматизму - у 84,1%, у 70,7%, у 86,4%, что в сочетании с нарушениями гестационной адаптации системы гемостаза или при декомпенсации свертывания крови приводит к геморрагическим осложнениям - 21,4% - 29,7%.

4. При развитии активации свертывания крови у женщин с АФС и циркулирующим ВА своевременная замена глюкокортикоидов до 20±4 недель на противотромботические препараты позволяет снизить риск развития гестозов в два раза (с 18,8% до 11,7%), внутриутробную задержку развития плода в три раза, тяжесть внутриутробной гипоксии плода на 9% по сравнению с беременными, получавшими только глюкокортикоиды.

5. Предупреждение развития и прогрессирования ДВС позволяют предотвратить декомпенсацию гемостатических свойств крови и коагулопатические кровотечения в раннем послеродовом периоде и кровотечения, связанные с травмами родовых путей.

6. Кровопотеря при травмах родовых путей у беременных, получавших иммуносупрессивную терапию, развивается при наличии начальных признаков тромбоцитопатии и прямопропорционально дозе и длительности приема глюкокортикоидов. Реакция системы гемостаза на кровопотерю не вызывает декомпенсацию гемостатической функции крови, позволяет остановить кровотечение хирургическим устранением травм родовых путей.

7. У беременных с гестозом при развитии ДВС и прогрессировании коагулопатии потребления в родах заместительная терапия свежезамороженной плазмой в конце I периода родов является эффективной профилактикой декомпенсации гемостатического потенциала крови и коагулопатического кровотечения.

8. Противотромботическая терапия с помощью НМГ (фраксипарина) способствует улучшению перинатальных показателей в группе женщин с АФС по сравнению с группами пациенток, получавших ГК до родов. Антикоагулянтная терапия способствовала снижению количества гипотрофии плода в три раза (4,7%) по сравнению с пациентками с АФС, получавших только ГК (13,5%).

Практические рекомендации.

1. Прогнозирование и диагностика нарушений свертывания крови кроме выявления клинических признаков АФС, связанных с перинатальными потерями, гестозом, ФПН и тромбофилическими эпизодами обеспечивается лабораторным подтверждением волчаночного антикоагулянта (ВА), антифосфолипидных антител (АФА). Исследование ВА и АФА необходимо проводить в течение первых двух триместров беременности.

2. Первобеременным женщинам с циркулирующим ВА без отягощенного акушерского анамнеза необходимо проводить постоянную антиагрегантную терапию с помощью курантила в дозе 75-150 мг/сут. или трентала в дозе 400 мг/сут., при наличии признаков тромбинемии (РКМФ) и фибринообразования (ПДФ и Д-Димер) наиболее эффективной является антикоагулянтная профилактика - курсами 10 - 15 дней с помощью фраксипарина в дозе 30 - 50 ice/кг/сутки.

3. Женщинам с СКВ со вторичным АФС, наряду с иммуносупрессивной терапией, необходимо проводить антикоагулянтную профилактику развития и прогрессирования внутрисосудистого свертывания крови с помощью фраксипарина в дозе 30 до 50 ice/кг/сутки в постоянном режиме на протяжении всей беременности.

4. Для профилактики гестоза, родового травматизма и геморрагических осложнений после 20 -24 недель беременности необходимо проводить противотромботическое лечение с помощью фраксипарина в дозе 50 - 95 ice/кг/сутки, при наличии гиперактивности тромбоцитов дополнительно необходимо назначение антиагрегантов - тромбо АСС 50 - 100 мг/сут в сроке 12 - 35 недель беременности.

5. Для профилактики геморрагических осложнений антикоагулянты следует отменять не позднее, чем за 48 часов до родов и планового кесарева сечения и возобновить через 8 - 12 часов в послеоперационном, послеродовом периоде в течение 10 дней с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.

6. Для профилактики геморрагических осложнений у женщин с АФС, с СКВ и с выраженной дизадаптацией гемостаза накануне (начальные проявления тромбоцитопатии в сочетании с изо-, гипокоагуляции, а также со снижением коагулянтной активности тромбоцитов по данным сравнительного исследования плазмы богатой тромбоцитами (РRР) и бестромбоцитной плазмы (РРР)) I периоде родов, следует проводить заместительную терапию с помощью свежезамороженной плазмы 200 - 300 мл.

7. У рожениц с начальными проявлениями тромбоцитопатии, вызванной длительным приемом ГК, в родах для профилактики родового травматизма и кровотечении при наличии клинических проявлений угрозы разрыва промежности следует проводить эпизиотомию.

8. При коагулопатических кровотечениях после родов проведение заместительной терапии с помощью ингибиторов протеаз и свежезамороженной плазмы способствует восстановлению гемостатических свойств крови и предотвращению прогрессирования тромбинемии (РКМФ) и фибринобразования (ПДФ, Д-Димер) и прогрессирования коагулопатии потребления.

Литература

иммуносупрессивный гестоз антифосфолипидный

1. Арутюнян А.М., Мищенко А.Л., Казакова Л.А. Некоторые осложнения в перипортальном периоде у женщин, принимающих глюкокортикоиды. // Медицина №1, 2004 г, ст. 3-5.

2. Арутюнян А.М., Мищенко А.Л., Казакова Л.А. Влияние длительной глюкокортикоидной терапии у беременных с АФС на тромбоцитарное звено гемостаза. // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 2006 г., ст. 493.

3. Арутюнян А.М., Мищенко А.Л., Казакова Л.А. Несвоевременное излитие околоплодных вод у беременных, принимающих глюкокортикоиды.// XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 2006 г., ст. 492.

4. Арутюнян А.М., Мищенко А.Л., Казакова Л.А. Несвоевременное излитие околоплодных вод и родовой травматизм у беременных, принимающих глюкокортикоиды.//VIII Всероссийский научный форум «Мать и дитя» 2006 г., ст. 21.

5. Арутюнян А.М. Эффективность профилактики фетоплацентарной недостаточности у женщин с АФС в зависимости от проводимой терапии.// VIII Всероссийский научный форум «Мать и дитя» 2006 г., ст. 22.

6. Арутюнян А.М., Мищенко А.Л., Казакова Л.А. Гестозы у пациенток, принимавших глюкокортикоиды // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя» 2007 г., ст. 13-14.

Размещено на Allbest.ru