Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук.

Иванов Дмитрий Олегович

Санкт-Петербург, 2002



Работа выполнена на кафедре педиатрии ФПК и ПП ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ».

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Н.П. Шабалов

Официальные оппоненты: засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И.М. Воронцов

доктор медицинских наук, профессор И.И. Евсюкова

доктор медицинских наук, профессор Ф.П. Романюк

Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. академика И.П.Павлова.

Защита диссертации состоится ” 9 “ сентября 2002 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного ученого совета Д 208.087.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной Педиатрической медицинской академии.

Автореферат разослан “15“ июля 2002 г.

Ученый секретарь

Специализированного совета доцент В.Л. Лисс



Актуальность темы. Актуальность проблемы определяется высокой смертностью новорожденных детей с инфекционно-септическим процессом отсутствием четких критериев самого диагноза введением нового понятия - синдрома системного воспалительного ответа (SIRS systemic inflammatory response syndrome) а также естественными трудностями постановки данного диагноза и терапии связанными с особенностями неонатального периода жизни.

Для неонатологов сепсис представляет исключительно сложную проблему в связи с: 1) физиологическими особенностями иммунного статуса новорожденных, расцениваемыми как временное биологически целесообразное иммунодефицитное состояние связанное с механизмами антенатальной иммуносупрессии для обеспечения вынашивания родовым стрессом и переходным периодом из условий внутриутробного развития к внеутробному.

2) Роды и ранний постнатальный период жизни представляют собой уникальное сочетание экстремальных воздействий (родового стресса: болевого? травматического? холодового? антигенного и др.) с соответствующим профилем гормонов и цитокинов? требующее непрерывной смены механизмов адаптации на всех уровнях регуляции.

Неонатальный сепсис развивается как правило, у детей с неблагоприятным течением анте и интранатального периодов часто на фоне тяжелого постасфиксического синдрома и у недоношенных. В результате такой новорожденный уже в момент инфицирования характеризуется низкой неспецифической резистентностью несостоятельностью первого звена противоинфекционной защиты (фагоцитарного) низким уровнем пассивного иммунитета и общей иммунологической недостаточностью что является особенностью неонатального сепсиса. Недоношенные дети имеют особенности процессов адаптации со стороны всех перечисленных систем организма.

Х.Saez-Liorens, G.H.McCracken (1993) используют терминологическую трактовку септического процесса, включающую 4 признака системной воспалительной реакции. На наш взгляд, трактовка Х.Saez-Liorens, G.H.Mc.Cracken дискуссионна, так как с одной стороны существенно расширяет границы диагностики сепсиса а с другой предполагает, что ДВС-синдром развивается лишь при рефрактерном септическом шоке. Мы, также как и отечественные терапевты, считаем ДВС-синдром обязательным патогенетическим компонентом сепсиса, тем более, что медиаторы гемостаза, воспаления и иммунитета общие. В связи с этим трактовка понятия “септический шок” на наш взгляд должна включать гемокоагуляционный компонент, так как прогрессирующий ДВС-синдром сам ведет к шоку.

Обоснование работы. Клиницисты, как отечественные, так и зарубежные, давно обратили внимание, что сепсис у детей протекает по-разному, то есть, является гетерогенным, как впрочем и большинство нозологических форм. Так, Н.Ф.Филатов в 1895 году указывал на гипертоксические формы, протекающие молниеносно, М.С. Маслов в 1960 году обращал внимание, что «Клиническая картина зависит от …индивидуальной реактивности», Г.Фанкони (1960) описывая клинику сепсиса, подчеркивает «Клиническая картина сепсиса новорожденных очень изменчива. Наблюдаются случаи, протекающие как чистая токсемия, быстро заканчивающиеся смертью; другой крайностью являются относительно доброкачественные случаи с незначительно измененным общим состоянием…….».

Таким образом, мысль о гетерогенности септического процесса, о существовании вариантов, прослеживается на протяжении всей истории эмпирического и научного изучения данного заболевания, но клинико-лабораторных критериев, позволяющих дифференцировать различные варианты сепсиса, предложено не было.

В 1991-1996 годах мы проводили исследования, целью которых являлось изучение осо-бенностей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у детей с перинатальной патологией. Эти исследования подтвердили точку зрения что ДВС-синдром чаще встречается чем диагностируется а также наличие различий в частоте манифестации и характере клинических проявлений тромбо-геморрагического синдрома при ДВС-синдроме различного генеза (постгипоксическом, операционном и т.д.). Кроме того, на небольшой группе больных мы показали, что при неонатальном сепсисе встречаются два различных паттерна ДВС-синдрома, названные нами «декомпенсированный» и «сверхкомпенсированный», а варианты сепсиса были условно обозначены как «вариант А» и «вариант Б».

Уже при проведении настоящего исследования, опираясь на выделенные нами паттерны ДВС-синдрома, мы изучали состояние различных систем организма новорожденного при неонатальном сепсисе: компоненты системы коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, уровни в крови белков «острой фазы» воспаления, реакцию «красной» и «белой» крови, некоторые особенности гуморального иммунитета и фагоцитарной активности лейкоцитов, особенности гормонального профиля, характер и тяжесть метаболических расстройств, параметры системной гемодинамики и микроциркуляции. У всех детей все полученные данные сопоставлены с клинической картиной заболевания.

По всем изученным параметрам, как клиническим, так и лабораторным, дети с «декомпенсированным» и «сверхкомпенсированным» вариантами ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе существенно отличались. Это привело нас к выделению двух клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса, названных нами «гипоэргическим вариантом» и «гиперэргическим вариантом».

Позже мы, совместно с патологоанатомами ДГБ № 1 (зав. отделением, к.м.н. Попов С.Д.), выявили клинико-морфологические особенности сепсиса новорожденных, соответственно выделенным нами вариантам. Фрагментарно данные этого исследования также представлены в этом диссертационном исследовании.

Учитывая все вышесказанное, мы сочли возможным при изложении собственных результатов (клинических, гемостазиологических, гормональных и т.д.) представлять их согласно выделенным нами вариантам неонатального сепсиса.

При постановке диагноза мы руководствовались критериями системной воспалительной реакции и определением сепсиса, предложенными профессором Н.П. Шабаловым (в собственной модификации). Сепсис ациклическое заболевание (т.е. без лечения приводящее к смерти) в основе которого лежит системный воспалительный ответ иммунокомпромисного организма на бактериальную как правило, условнопатогенную (чаще госпитальную) инфекцию приводящий к генерализованному повреждению эндотелия сосудистого русла интоксикации расстройствам гемостаза с обязательным ДВС-синдромом и дальнейшей полиорганной недостаточностью.

Клинические критерии системной воспалительной реакции (СВР).

1) Расстройство температурного гомеостаза (гипертермия > 38,0С или гипотермия <36,0С).

2) Одышка или тахипное более 60 в 1 минуту.

3) Тахикардия (>160 сокращений в 1 мин.) или брадикардия (< 110 сокращений в мин.).

4) Утрата коммуникабельности анорексия синдром угнетения и/или судороги.

5) Олигурия на фоне адекватной инфузионной терапии (диурез менее 1мл/кг/час в первые три дня жизни и менее 2 мл/кг/час в последующие дни).

Лабораторные признаки СВР:

1) Внезапно возникший тяжелый метаболический лактат-ацидоз с гипокапнией (последнее при отсутствии поражения легких).

2) Лейкоцитоз (количество лейкоцитов у детей первых двух дней жизни - более 30000 3-7 дней жизни - более 20000 и старше - более 15000 в 1 мкл. капиллярной крови) или лейкопения (количество лейкоцитов в 1 мкл крови менее 5000) с нейтрофилезом (количество нейтрофилов в 1 мкл. капиллярной крови у детей 0-2 дней - более 20000 3-7 дней - более 7000 и 8 дней и старше - более 6000) или нейтропения (соответственно в указанные выше дни число нейтрофилов - менее 5000 2000 и 1750 в 1 мкл. капиллярной крови).

3) Регенераторный или регенераторно-дегенеративный сдвиг лейкоцитарной формулы при числе палочкоядерных и более молодых форм более 2000 в мкл (в первые два дня жизни - более 5000 в мкл.).

4) Токсическая зернистость нейтрофилов.

5) Тромбоцитопения.

6) Анемия.

7) Внезапно возникшее укорочение или удлинение АЧТВ или ПТВ.

8) Повышение уровня СR-протеина или других острофазовых белков.

9) Бактериемия.

10) Гипергликемия более 6,5 ммоль/л (натощак).

11) Гиперкалиемия 7,0 ммоль/л.

Сепсис мы диагностировали у детей с факторами высокого риска (см. ниже) + 4 клинических и 4 лабораторных признака СВР. Если у ребенка имелся клинически очевидный инфекционный очаг инфекции то для диагностики сепсиса было достаточно трех клинических и трех лабораторных признаков СВР.

Наиболее существенные факторы высокого риска развития неонатального сепсиса:

1) Клинические бактериальные инфекционные процессы у матери непосредственно до родов и в родах.

2) Клинически выявленный бактериальный вагиноз у матери.

3) Многочисленные аборты в анамнезе. Гестоз у матери продолжавшийся > 4х недель.

4) Обнаружение у матери в родовых путях стрептококка группы В или его антигенов.

5) Безводный промежуток более 12 часов.

6) Рождение ребенка с очень низкой массой тела.

7) Асфиксия при рождении или другая патология потребовавшая реанимационных пособий и/или длительного воздержания от энтерального питания.

8) Хирургические операции особенно с обширным травмированием тканей.

9) Врожденные пороки развития с поврежденными кожными покровами ожоги.

10) СДР I типа и отек легких.

11) Многодневные катетеризации пупочной и центральных вен, дефицитное питание.

12) Внутриутробные инфекции (ВУИ).

13) Наследственные иммунодефициты (ИДС) и пороки развития или стигмы эмбриогенеза.

Цель исследования: Цель настоящего исследования заключается в анализе клинико-лабораторных характеристик неонатального сепсиса выявлении гетерогенности системного воспалительного ответа при нем и разработке критериев дифференциальной диагностики вариантов, для совершенствования тактики терапии.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности гемостазиологической характеристики сепсиса на основе 27 параметров включающих коагуляционное антикоагуляционное и тромбоцитарное звенья гемостаза.

2. Выявить особенности в уровне белков «острой фазы» воспаления в крови при различном клиническом течении неонатального сепсиса.

3. Раскрыть особенности реакции «красной» и «белой» крови в динамике системного воспалительного ответа при различном клиническом течении неонатального сепсиса.

4. Исследовать особенности иммунологической характеристики сепсиса с различным клиническим течением.

5. Уточнить своеобразия гормональных дисфункций при различном клиническом течении неонатального сепсиса.

6. На основании всего комплекса исследованных параметров разработка критериев дифференциальной диагностики клинико лабораторных вариантов неонатального сепсиса. Оценить чувствительность и специфичность отдельных тестов в сопоставлении с локальной пневмонией и асептическим системным воспалительным ответом связанным с оперативным вмешательством.

7. Регистрация своеобразия клинико лабораторной характеристики неонатального сепсиса у глубоконедоношенных детей.

Научная новизна работы. 1) Впервые в мировой практике установлено наличие двух клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса: гипоэргического и гиперэргического, на основании системного воспалительного ответа, реакции крови, гемостаза, иммунитета и гормонального профиля.

2) Впервые выделено два паттерна ДВС-синдрома: декомпенсированный и сверхкомпенсированный при неонатальном сепсисе.

3) Впервые выявлены различия в характере дисфункции оси гипофиз-щитовидная железа при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.

4) Впервые выявлены различия в профиле антенатальных факторов риска при 2-х вариантах сепсиса. При гипоэргическом варианте (в группе доношенных и недоношенных со сроком гестации 32 недель) присутствовали заболевания матерей с наследственной предрасположенностью в виде атопий и эндокринопатий отсутствовавшие в варианте гиперэргическом. В профиле риска в варианте гиперэргическом доминировали средовые факторы (социальные вредные привычки, инфекции). сепсис неонатальный тромбоцитарный коагуляционный

5) Оценена прогностическая значимость характера метаболических расстройств, качественных характеристик эритроцитов, показателей «белой» крови при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.

6) Сформулированы особенности клинико-лабораторной характеристики сепсиса глубоконедоношенных. У детей со сроком гестации 28-32 недели также как и у более зрелых детей, сепсис имеет 2 клинико лабораторных варианта сохраняющих основные черты гипоэргического и гиперэргического вариантов однако имеются некоторые различия в гемостазиологических паттернах параметрах красной крови и степени тяжести метаболических расстройств.

Практическая значимость. 1) Результаты исследования позволяют дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса и оптимизировать терапию при гипоэргическом и гиперэргическом вариантах.

2) Предложенные методы оценки клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов, гистограмме эритроцитов, метаболическим показателям и динамике клинической картины позволяют практическому врачу дифференцировать варианты неонатального сепсиса, оценить тяжесть состояния и прогноз, оптимизировать терапию.

3) Предложенный комплекс лабораторных методов позволяет дифференцировать сепсис от локальных воспалительных процессов (пневмонии).

4) Выделенные паттерны ДВС-синдрома позволяют дифференцированно подходить к оценке тромбо-геморрагических осложнений и их терапии при неонатальном сепсисе.

Положения, выносимые на защиту. 1) Разработаны критерии диагностики неонатального сепсиса, позволяющие дифференцировать его от локальных гнойно-воспалительных заболеваний.

2) Неонатальный сепсис имеет два клинико-лабораторных варианта: гипоэргический и гиперэргический, различающиеся по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов, гистограмме эритроцитов, метаболическим показателям и динамике клинической картины.

3) Разработаны критерии дифференциальной диагностики гипоэргического и гиперэргического вариантов неонатального сепсиса.

4) Разработаны критерии дифференциальной диагностики двух паттернов ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе: «декомпенсированного» и «сверхкомпенсированного».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научных конференциях “Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии детского возраста” (Санкт-Петербург, 1996), «I Северо-Западной конференции педиатров и детских хирургов» (Санкт-Петербург, 1997), «Всероссийской Конференции по клинической фармакологии» (Саратов, 1998), Y Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998), III съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. (Москва, 2000).

Внедрение в практику. Результаты исследования апробированы и внедрены в работу отделений реанимации и интенсивной терапии ДГБ № 1 и ДГБ № 17 г. Санкт-Петербурга, а также введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия кафедры педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА, включены в учебник «Основы перинатологии» под ред. проф. Шабалова Н.П и проф. Цвелева Ю.В. (2002), рекомендованный Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов медицинских вузов, слушателей системы послевузовского и дополнительного медицинского образования.

Обоснование структуры диссертации. Структура диссертации обусловлена поставленной целью. Работа состоит из введения, обзора литературы, 10 глав клинической и лабораторной характеристики обследованных детей, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Диссертация изложена на 581 странице, иллюстрирована 91 таблицей, 89 рисунками и графиками. Библиографический указатель содержит 489 источников (115 отечественных и 374 иностранных).

Материалы и методы исследования.

Обследовано 390 новорожденных детей, из них 302 ребенка с тяжелой перинатальной патологией: 205 детей с септическим течением инфекционного процесса, 62 новорожденных с пневмониями, 35 - оперированных в неонатальный период в связи с пороками развития (без инфекционных осложнений). Контрольную группу составили 88 здоровых доношенных новорожденных детей. Все дети обследованы в динамике патологического процесса (от 2 до 14 раз). Было выделено 4 группы детей.

Группа I - дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родившиеся на сроке гестации больше 32 недель - 137 человек. В данной группе было выделены две подгруппы: IA - доношенные, родившиеся на сроке гестации больше 37 недель и с массой тела более 2500 грамм (86 человек); IБ - дети, родившиеся на сроке гестации 32-37 недель, с массой тела 1500-2500 грамм (51 человек);

Группа II - недоношенные дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родившиеся на сроке гестации менее 32 недель, с массой тела менее 1500 грамм. В данной группе было выделено 2 подгруппы: IIА - дети, родившиеся на сроке гестации 28-32 недели, с массой тела 1000-1500 грамм 46 человек; IIБ - недоношенные дети, родившиеся на сроке гестации менее 28 недель, с массой тела менее 1000 грамм 22 ребенка.

Группа III дети, заболевшие в неонатальный период пневмонией (62 человека).

Группа IV контрольную группу составили 88 здоровых доношенных детей, обследованных в течение раннего неонатального периода: при рождении 30 человек, на 3 сутки жизни 19 человек, на 5-6 сутки жизни 49 человек. 30 человек обследованы с помощью общекоагуляционных и иммунологических тестов, а также на ПГ, ПДФ, ВМК, АТ-III, 1-AT однократно. На этой же группе детей получены нормативные данные агрегации тромбоцитов с адреналином и АДФ, оцениваемые агрегометром фирмы "Biochemack".

Исследования выполнены на базе отделений новорожденных родильных домов № 16 и № 7 г. Санкт-Петербурга, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ № 1 г. Санкт-Петербурга, лаборатории кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК ПП СПбГПМА в течении 1996-2001 годов.

Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической статистики, проведен корреляционный анализ. Обсчет данных проведен на IBM PC/AT-Р-II.

Методы исследования тромбоцитарного гемостаза включали определение количества тромбоцитов и оценку функциональной активности тромбоцитов. Агрегационную активность тромбоцитов изучали двумя методами: микроскопическим и с помощью агрегометра. Микроскопическое определение агрегации проводили по методу O'Brein J.R. (1963) в модификации Чумаковой Г.Н. и соавт. (1987). В качестве агрегантов использовали АДФ (Calbiochem Behring Corp.), адреналин (Calbiochem Behring Corp.), ампулированный препарат ристоцетина. Для оценки агрегационной активности мы применяли максимальные дозы агрегантов: АДФ в конечной концентрации 10 ^-5 Моль, ристоцетин -1 мг/мл, адреналин -0,01 мг/мл. Для оценки динамических свойств тромбоцитов также использовался агрегометр марки "THROMLITE 1006". Количество тромбоцитов определяли также двумя методами: фазово-контрастной микроскопией, а у части детей - с помощью автоматического счетчика.

Все параметры коагуляционного гемостаза определяли с помощью реагентов фирмы Behring (Германия). Общекоагуляционные тесты: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), тромбиновое время (ТВ), батроксобиное время (БТ) определяли энзиматическим методом с помощью добавления стандартного реагента фирмы Behring к 0,1 мл плазмы больного. Время образования сгустка оценивали на коагулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Содержание фибриногена (ФГ), фибронектина (ФН), антитромбина III (АТ-III), C1-ингибитора (С1-ИГ), 1-антитрипсина (1-АТ), 2-макроглобулина (2-МГ), -фетопротеина (-ФП), плазминогена (ПГ) исследовали методом прямой радиальной иммунодиффузии в агаровом геле. Уровень фактора Виллебранда (ФВ) определяли методом агглютинации лиофилизированных стандартных тромбоцитов. Концентрации ФГ, II, Y, YII, YIII, IX, X, XI, XII факторов коагуляции, а также протеина С (Prot. C) и высокомолекулярного кининогена (ВМК) определяли энзиматическим методом с использованием соответствующих дефицитных плазм. Время образования сгустка оценивали на коагулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Определение XIII фактора проводили с помощью Rapid-реагента и оценивали по устойчивости сгустка в монохлоруксусной кислоте. Содержание продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) исследовали полуколичественным методом агглютинации стафиллококков.

Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. et al., 1965). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли двумя методами: осаждением в полиэтиленгликоле-6000 (ПЭГ), а у части детей по методике Косицкой А.С. и соавт. (1986) c использованием 0,025% уксусной кислоты.

Для оценки состояния тромбоцитов и их вклада в коагуляционный гемостаз было выполнено специальное исследование. Сопоставлялось содержание Y, IX, X, ФВ, ПДФ в "богатой" и "бедной" тромбоцитами плазме. Содержание прокоагулянтов в "богатой" тромбоцитами плазме обозначалось нами, как "тромбоцитарный пул прокоагулянтов".

Определение уровней гормонов (базальный гормон роста (соматотропный гормон, СТГ) тиреотропный гормон (ТТГ), трийодтиронин (Т₃)) в плазме крови выполнены с помощью реактивов научно-производственной фирмы Хема (Москва), по технологии фирмы Fitzgerald International Industries, Inc. (США).

Определение объема циркулирующей крови (ОЦК) производили с помощью индикатора дефицита циркулирующей крови (ИДЦК) фирмы «РИК». Прибор основан на низкочастотной кондуктометрии, не требует введения веществ в организм ребенка, сокращает время исследования до 15 минут.

Измерение осмолярности проводили на отечественном осмометре ОМКА 1Ц-01. В указанном осмометре определение концентрации основано на измерении температуры замерзания исследуемой биожидкости.

Абсолютное и относительное содержание всех форм лейкоцитов оценивали стандартным методом. Рассчитывали лейкоцитарные индексы реактивности: индекс ядерного сдвига (ИЯС), лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) лимфоцитарный индекс (ЛИ), а также предложенный нами индекс иммунореактивности (ИИР).

миелоциты+ метамиелоциты+ палочкоядерные нейтрофилы

ИЯС = сегментоядерные нейтрофилы

лимфоциты+эозинофилы Лимфоциты

ИИР = Моноциты Нейтрофилы

[ 5 промиелоцит + 4 миелоцит + 3 метамиелоцит + 2 палочкоядерные нейтрофилы + cегментоядерные] + [плазматическая клетка + 1]

ЛИИ=-[лимфоциты + моноциты ] х [ эозинофилы + 1]

ЛИИ предложенный Я.Я. Кальф-Калифом еще в 1941 году используют и в настоящее время для оценки степени токсикоза при пневмонии и инфекционных заболеваниях. Так как, он не был предназначен для анализа септического состояния и в его формуле отсутствовала клетка промиелоцит мы внесли модификацию в данную формулу включив промиелоциты с коэффициентом 5. Данные сопоставлены со всем комплексом клинических и лабораторных показателей.

Параметры «красной крови» определяли с помощью гематологического счетчика ЕZ-822 фирмы “MVT”: количество эритроцитов (Er), гемоглобин (Hb), гематокрит (Ht), средний объем эритроцита (MCV), cреднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC).

Всего проведено: -3195 исследований функциональной активности тромбоцитов;

-21340 определений параметров коагуляционного гемостаза и белков «острой фазы»;

-3360 исследований параметров красной крови,

-2952 определения ЦИК и иммуноглобулинов трех классов и 539 функциональной активности макрофагов (НСТ-тест);

-280 определений гормонов;

-4725 определений ОЦК и осмолярности плазмы крови;

рассчитано 17040 индексов клеточной реактивности;

Таким образом, проведено свыше 53431 лабораторных исследований.

Результаты всех перечисленных исследований сопоставлены со всем спектром клинических и «рутинных» лабораторных данных, включающих анамнез жизни и заболеваний родителей, течение беременности и родов, клиническую и лабораторную динамику настоящего заболевания. Для статистической обработки материала был использован стандартный пакет статистических программ «Statgrafic», реализованный на компьютерах. Межгрупповые различия оценивались с помощью t -критерия Фишера-Стьюдента и углового преобразования Фишера. Проведен корреляционный анализ. Также для того, чтобы сформировать паттерны, позволяющие дифференцировать варианты септического процесса, и сепсис от локального инфекционного воспаления для большинства признаков, вычислили чувствительность и специфичность признаков, исходя из представлений сформулированных Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. в 1998: «Чувствительность - доля лиц с положительным результатом теста в популяции с изучаемым заболеванием. (Примечание: в нашем исследовании - дети с сепсисом). Специфичность это доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без изучаемой болезни (Примечание: в нашем исследовании - дети с пневмонией).

Результаты исследования.

При поступлении на реанимационное отделение ДГБ № 1 всем детям проводилось бактериологическое обследование, которое затем неоднократно повторяли в динамике инфекционного процесса. При анализе данных бактериологических исследований оказалось, что два, выделенных нами, варианта сепсиса существенно отличались. При этом при варианте гипоэргическом («А»), как этиологическая в разгар процесса, преобладала грамотрицательная флора: Pseudomonas aeruginosa - у 40% K. pneumoniae у 33% Acinetobacter у 34% E. Coli у 20%. Лишь у 6% больных выделен S. epidermidis. У 73% детей высевали Candida.

При варианте гиперэргическом («Б») наиболее часто выделяли S.aureus и S.epidermidis -77% у 353% в сочетании с E Coli и Kliebsiella, которые, возможно и являлись возбудителями сепсиса. Грибы рода Candida при гиперэргическом варианте обнаруживали в 3 раза реже чем при варианте «А» (22%). Pseudomonas aeruginosa - лишь у трех доношенных детей (3,6% больных) с «Б» вариантом сепсиса.

Безусловно вид возбудителя (грамположительный или грамотрицательный) его вирулентность количество путь попадания во внутреннюю среду организма (через поврежденные барьеры или внутривенно) имеет значение. При этом, возможно разнонаправленное воздействие инфекционных агентов и их токсинов на иммунную систему. Так, эндотоксин грамотрицательных бактерий неспецифически стимулирует систему мононуклеарных фагоцитов с соответствующим спектром цитокинов, и как известно одновременно вызывает поликлональную активацию В-лимфоцитов с дефицитом специфического иммунитета. Стафилококковый энтеротоксин, являясь суперантигеном, неспецифически стимулирующим Т-хелперы и, таким образом гиперпродукцию интерлейкина 2 с интоксикацией и даже клиникой комы.

Мы, разделяя точку зрения о ведущей роли факторов антенатального развития в возникновении патологии неонатального периода, ее характере и степени тяжести, попытались проанализировать неблагоприятные факторы анте и интранатального периода, чтобы ответить на два вопроса: во-первых, почему эти дети заболели сепсисом, а во-вторых, почему у них возник тот или иной вариант, то есть чем они отличались.

Неонатальный сепсис чаще возникает у недоношенных, однако причины преждевременных родов и характер перинатальной патологии имеют многофакторный генез. Главными составляющими являются инфекции гестоз соматические заболевания и нарушение питания беременной женщины. Выделенные нами 2 клинико-лабораторных варианта (гипоэргический А и гиперэргический - Б) течения сепсиса встречаются как у доношенных так и у недоношенных детей. Это обусловило необходимость сравнительного анализа частоты встречаемости отдельных факторов риска не только по гестационному возрасту детей но и соответственно этим вариантам.



Таблица № 1. Сравнительная клиническая характеристика течения антенатального периода у обследованных групп новорожденных.

Признак	Срок гестации 32 недель	Глубоконедоношенные	Пнев-мония
	Доношенные	Масса 1500-2500 гр.	Масса 1000-1500 гр.	Масса 1000 гр. n = 22
	А*	Б*	А*	Б*	А*	Б*		n= 62
	n= 31	n= 55	n= 22	n= 29	n= 25	n= 21
	% детей, имеющих данный признак.
Первобеременные	¦51,2¦	17,2	13,8	14,0	40,0¦	19,2	24,3	12,8
Повторноберемен. первородящие	9,6¦	O59,4	59,8	42,0	16,0	19,2	35,2	33,6
Повторнородящие	38,4	23,4	26,4	44,0	44,0	61,6	40,5	52,8
Первородящие старше 35 лет	6,4¦	O34,2	9,2¦	0,0	8,0¦	24,0	18,0	16,1
Первобеременные младше 17 лет	0,0	3,6	0,0	0,0	20,0¦	0,0	9,0	4,8
Профессиональные вредности	6,4	5,4	9,2	14,2	24,0	19,2	9,0	6,4
Неблагоприятный социальный статус	¦3,2¦	O25,2	27,6	14,0	36,0	24,0	13,5	11,2
Курение во время беременности	0,0	7,2	9,2	14,0	36,0¦	4,8	22,5	12,8
Искусственные аборты	25,6¦	O64,8	59,8¦	86,0	72,0¦	52,8	49,5	36,8
Выкидыши	¦9,6¦	23,4	23,0	14,0	68,0¦	33,6	27,0	32,0
Длительное бесплодие	¦0,0¦	7,2	0,0	0,0	16,0	9,6	9,0	8,0
Гибель ранее рожденных детей	9,6	7,2	0,0	0,0	8,0	19,2	45,0	11,2
Гестоз более 4 х недель	73,6¦	39,6	46,0	56,0	52,0	48,0	63,0	38,4
Анемия во время беременности	¦35,2¦	12,6	36,8	28,0	48,0	28,8	27,0	17,6
Хориоамнионит	9,6	0,0	18,4¦	0,0	20,0	24,0	27,0	11,2
Патологич. прибавки массы тела	3,2	3,6	4,6	14,0	0,0	9,6	9,0	6,4
Особенности расположения плаценты	9,6	0,0	9,2	0,0	12,0	14,4	0,0	8,0
Перенесенные ИППП* в анамнезе	¦48,0	32,4	46,0	63,0	52,0	28,8	35,2	19,2
Инфекции урогенетальной области	¦48,0	48,6	41,4	56,0	32,0	28,8	27,0	25,6
Заболевания ЖКТ	25,6¦	O0,0	18,4¦	0,0	28,0	38,4	27,0	17,6
Заболевания ССС	¦25,6	O32,4	0,0	14,0	12,0	14,4	35,2	11,2
Эндокринные расстройства	¦28,8¦	23,4	18,4	14,0	24,0¦	9,6	9,0	12,8
Аллергические заболевания	9,6¦	3,6	9,2¦	0,0	16,0¦	9,6	9,0	12,8
Очаги хронической инфекции	¦48,0¦	27,0	27,6¦	42,0	48,0	33,6	54,0	20,8
Остр. инф. во время беременности	44,8	55,8	27,6	42,0	44,0	57,5	27,0	36,8

Примечание: А* гипоэргический вариант сепсиса. Б* гиперэргический вариант сепсиса. ¦ Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ¦ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; O Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

Ретроспективный анализ частоты отдельных неблагоприятных антенатальных факторов риска развития гипоэргического или гиперэргического вариантов сепсиса выявил (см. таб № 1-2, с одной стороны, факторы характерные для сепсиса новорожденных, как нозологической формы, а с другой - характерные именно для вариантов септического процесса. Обращает на себя внимание, что несмотря на, относительно молодой возраст, все повторнобеременные женщины, независимо от варианта сепсиса во всех группах, имели осложненный акушерско-гинекологический анамнез. Это обстоятельство мы связываем с неблагоприятным течением предыдущих беременностей и родов. У большинства из них имелось сочетание повреждающих факторов в виде искусственных абортов и самопроизвольных выкидышей, возможно, связанных с внутриутробным инфицированием, и как следствие нарушением иммунобиологических взаимоотношениях в системе «мать-плацента-плод» при данной беременности. Считаем, необходимым обратить внимание, что искусственные аборты встречались от 25,6% до 86% женщин и в некоторых группах превышали частоту встречаемости всех других неблагоприятных факторов. С нашей точки зрения, патогенное действие повторных искусственных абортов реализуется через многие механизмы:

воспалительные процессы репродуктивных органов, с частой хронизацией процесса,

изосенсибилизацию (гестоз, ГБН, тромбоцитопенические пурпуры и т.д),

изменения иммунно-эндокринного статуса женщины, приводящие в дальнейшем к нарушению иммунологического контроля репродукции, недонашиванию и порокам развития, а также развитию ИДС матери и плода. Такая точка зрения согласуется с представлением о едином иммунно-нейроэндокринном уровне регуляции целого. Косвенно это подтверждается низким уровнем пассивного иммунитета, выявленного нами у подавляющего большинства больных детей.

Анализ показал, что женщин с хроническими заболеваниями в обследованных группах было большинство, хотя профиль заболеваемости изменялся в зависимости от варианта сепсиса и гестационного возраста:

1) При гипоэргическом варианте (А) у 288% матерей имели место эндокринные расстройства в виде гипертиреоза, сахарного диабета I типа, болезни Аддисона, тиреоидита Хашимото то есть, аутоиммунные расстройства. У 96% аллергические заболевания в виде экземы отека Квинке. Эти две группы заболеваний характеризуют иммунологический статус женщин как иммунопатологический ассоциированный с HLA системой что могло привести к исходной несостоятельности иммуно-эндокринных механизмов обеспечения репродукции (см. рис.№ 1).

Только при гипоэргическом варианте сепсиса у доношенных выявлены хронические заболевания желудочно-кишечного тракта у 24% матерей (см. рис.№ 1).

При гиперэргическом варианте (Б) более значима роль неблагоприятных средовых факторов не генетических, оказавших воздействие в ходе беременности. Кроме острых инфекций среди них не последнее место занимают: неблагоприятный социальный статус вредные привычки профессиональные вредности, возраст.

Обсуждая вопрос о роли заболеваний ЖКТ матери и влиянии эндотоксина на внутриутробное развитие хотелось бы отметить что еще в 1988 году Шабалова Н.Н. на основании выполненных экспериментальных исследований показала что эндотоксин E. Coli приводит к укорочению срока беременности и стимулирует продукцию ТТГ гипофизом матери и плода. Автор сформулировала концепцию в которой «центральное место в патологии матери и плода принадлежит высокой проницаемости кишечного барьера и повышению вследствие этого содержания эндотоксина в организме беременной». Сегодня это является клинически подтвержденным фактом [Ахмина Н.И., 2000] а повышенная проницаемость кишечного барьера при травме шоке сепсисе рассматривается как “пусковой двигатель” полиорганной недостаточности. [Carrigo N.Y., 1989]. Учитывая ведущую роль грамотрицательных бактерий (являющихся преобладающими возбудителями неонатального сепсиса при данном варианте) и их эндотоксина мы полагаем что повышенная проницаемость кишечного барьера матери могла служить источником поступления эндотоксина, а повышенная проницаемость у новорожденного - причиной «криптогенного сепсиса». Необходимо отметить, что более 100 лет назад в 1893 году, обсуждая входные ворота инфекции у новорожденных с родильной горячкой (сепсисом), приват-доцент И.М.Львов из Казани указывал, что «слизистая оболочка кишечного канала, в первые дни жизни ребенка, находится в состоянии физиологической десквамации и поэтому представляет раневую поверхность, через которую микроорганизмы свободно могут попасть в организм и быстро убить самого крепкого ребенка». М.С.Маслов (1946) подчеркивал: «кишечная стенка ребенка проходима для бактери. Возможна не только энтерогенная бактериемия, но и токсемия и аутоинтоксикация».

У детей с гиперэргическим вариантом «Б» среди возбудителей доминировала грамположительная флора следовательно можно ожидать стимулирующее влияние стафилококкового энтеротоксина как суперантигена на пролиферацию Т лимфоцитов и соответствующий их вклад в гиперцитокинемию и токсикоз. Вместе с тем и в этом варианте SIRS, полагаем, принимает участие ЭТ грамотрицательных бактерий поступающих через слизистую кишечника.

Рисунок № 1.

Гестоз оказался более значимым фактором в риске гипоэргического варианта сепсиса. Его частота при гипоэргическом варианте сепсиса составляла 72% что в 18 раза выше чем при гиперэргическом варианте.

Сердечно-сосудистые заболевания и анемия во время беременности, приводя к хронической гипоксии матери (циркуляторной в первом случае и гемической во втором), способствовали возникновению хронической гипоксии плода. Эти факторы более существенны при гипоэргическом варианте, чем при гиперэргическом.

Как видно из таблицы № 2 все дети независимо от варианта сепсиса перенесли гипоксию в родах однако степень ее тяжести была различной. В 2-3 раза чаще при варианте А отмечена тяжелая сочетанная гипоксия. Длительный безводный промежуток является значимым фактором для развития обоих вариантов сепсиса у доношенных. Затяжные роды на фоне слабости и дискоординированной родовой деятельности почти в 3 раза чаще имели место при варианте Б что в сочетании с травмирующими факторами (в 2 раза выше чем при А) обуславливает более тяжелый родовой стресс - (пусковой механизм гиперцитокинемии) и следовательно иной гормональный и цитокиновый профиль варианта Б.

Исключительно высокая частота пороков развития ( в группе А она составляла 576% а в группе Б -360%) свидетельствует о неблагоприятном течении внутриутробного периода развития одним из признаков иммуно-нейро-эндокринных нарушений в системе мать плацента плод. Более высокая частота пороков развития при гипоэргическом варианте подтверждает на наш взгляд участие генетических механизмов а не только вредное воздействие на беременную средовых факторов.

Таблица № 2. Сравнительная клиническая характеристика течения интранатального периода у обследованных групп новорожденных.

Признак	Срок гестации 32 недель	Глубоконедоношен.	Пнев-мония
	Доношенные	Масса 1500-2500 гр	Масса 1000-1500 гр	Масса 1000 гр
	А*	Б*	А*	Б*	А*	Б*		n=62
	n=31	n=55	n=22	n=29	n=25	n=21	n=22
	% детей, имеющих данный признак.
Многоводие	12,8¦	36,0O	18,4¦¦	42,0O	20,0	19,2	9,0	9,6
Маловодие	9,6	7,2	4,6	0,0	8,0	9,6	9,0	8,0
Слаб. и диск. род. деятельности	19,2¦	37,8¦	9,2¦	14,0O	20,0¦	33,6	9,0	40,0
Затяжные роды	9,6	28,8¦O	4,6¦	21,0¦	16,0	38,4¦O	0,0	12,8
Быстрые роды	19,2	16,2	23,0	14,0	20,0	28,8O	54,0	11,2
Прежд. отслойка плаценты	16,0¦¦	0,0O	4,6	14,0	20,0¦	24,0O	27,0	8,0
Прежд. излитие вод	19,2¦	3,6O	9,2	14,0	16,0	14,4	22,5	25,6
Длител. Безв. промежуток	25,6	32,4O	23,0	28,0	32,0	43,2O	49,5	19,2
Трав.факт.в родах	19,2¦	36,0¦	13,8¦	14,0O	12,0¦	19,2	9,0	57,6
Кесарево сечение	28,8	32,0	18,4¦	28,0	16,0	48,0¦	18,0	36,8
Хр.гипоксия плода	67,2¦	14,4O	27,6¦¦	14,0O	32,0¦	19,2O	81,0	68,8
ЗВУР	25,6¦	7,2	27,6¦	14,0	36,0¦	19,2	63,0	25,6
Тяжелая асфиксия	25,6¦¦	7,2O	36,8¦	14,0O	44,0¦	24,0O	59,5	48,0
Среднетяжелая асфиксия	76,8	91,8O	63,2	86,0O	56,0	76,0O	40,5	52,0

Примечание: А* гипоэргический вариант сепсиса. Б* гиперэргический вариант сепсиса.

¦ Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ¦ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией;

O Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

Таким образом в процессе выполнения данного исследования мы все больше утверждались во мнении о том что гипоэргический вариант течения сепсиса в большей мере чем гиперэргический связан с наследственным компонентом реактивности.

Как известно, ранняя диагностика сепсиса чрезвычайно трудна, потому что специфических клинических или лабораторных симптомов сепсиса нет. На всем протяжении научного изучения этого процесса предлагаются различные лабораторные маркеры, начиная с доказанной бактериемии, заканчивая уровнем прокальцитонина. Но, нам кажется, что мнение М.С.Маслова, 1960 о том что «Высеваемость микробов из крови для диагноза сепсиса не обязательна. Точно так же не всегда налицо и патологоанатомические данные для подтверждения диагноза сепсиса……. Таким образом, сепсис понятие преимущественно клиническое», имеет и в настоящее время определяющие значение для клиницистов, поэтому в своем исследовании мы попытались обнаружить прежде всего клинические особенности течения гипоэргического и гиперэргического вариантов сепсиса.

Анализ клинического течения двух вариантов сепсиса выявил особенности. Два варианта сепсиса отличались по времени появления первых признаков инфекции входным воротам остроте течения частоте геморрагического синдрома характеру и выраженности гемодинамических и метаболических расстройств реакции красной и белой крови температурной кривой исходу заболевания.

При гипоэргическом варианте клинические признаки инфекции развивались постепенно. Детям были свойственны вялость и гиподинамия. Синдром угнетения при поступлении отмечен у 768% детей. В 3-4 раза чаще при гипоэргическом варианте выявлен менингоэнцефалит, чем при гиперэргическом.

Особо хотелось бы подчеркнуть факт наличия геморрагических расстройств уже в первые сутки жизни у 86-87% детей с вариантом А. Гематомный характер кровоточивости - одна из причин снижения ОЦК в данной группе детей (см.рис.№2).

Рисунок № 2.

Для варианта А типична сероватые с желтизной окраска кожных покровов петехии некрозы. Характерна анорексия дефицит массы тела. У 288% выявлен энтероколит и у 224% доношенных детей перитонит. На фоне выраженных признаков интоксикации отсутствовали локальные гнойные очаги воспаления в виде омфалита, остеомиелита, имелись четкие рентгенологические признаки пневмонии. Инфекции мочевыводящих путей также чаще наблюдались при варианте А при этом у доношенных в 6 раз а у недоношенных - в 4 раза чаще чем в варианте Б. Высокая частота данного признака (80%) делает его высокочувствительным и специфичным для данного варианта. При варианте Б у 86% и у 100% детей с пневмонией отсутствует инфекция мочевыводящих путей.

При варианте “гиперэргическом” Б клиническое течение неонатального сепсиса характеризовалось ранним острым началом, у 52% детей имелись признаками глубокого угнетения ЦНС вплоть до комы, кратковременные признаки возбуждения центральной нервной системы. Респираторный дистресс-синдром взрослого типа в 4 раза чаще наблюдался при данном клинико лабораторном варианте.

Дети с гипоэргическим вариантом неонатального сепсиса были склонны к гипотермии и гипотензии.

Как известно, нарушения температурного гомеостаза являются обязательным компонентом системной воспалительной реакции, независимо от ее этиологии. Достаточно часто, примерно у половины больных, они встречаются при начале инфекционного процесса, при этом гипертермия чаще встречается при гиперэргическом варианте сепсиса, а гипотермия при гипоэргическом варианте. Необходимо отметить, что такие же закономерности отмечены и в разгар процесса, но различия между вариантами сепсиса более выражены, особенно это касается гипотермии (см. таблицу № 3). Так, если при варианте А гипотермия отмечена у четверти доношенных детей, то при варианте Б она встречается в 3 раза реже. Возможно, эти различия обусловлены отличием в спектре цитокинов, касающихся не только различий между вариантами, но и того, что на разных этапах сепсиса изменения терморегуляции обеспечивается различными медиаторами. Гипотензия со снижением АД 50 мм.рт.ст. при А-варианте отмечена у 46% доношенных детей (в 2 раза чаще чем в Б-варианте). Гипотензия при гиперэргическом варианте развивается рано, однако, требует лишь кратковременной инотропной поддержки. При А варианте она развивалась в более поздние сроки и при неблагоприятном течении длилась до летального исхода.

Таблица № 3. Частота клинико-лабораторных признаков в разгар процесса.

Клинический признак	Доношенные	Масса тела 1500-2500 г	Пневмония
	А (n=31)	Б (n=55)	А (n=22)	Б (n=29)	n=62
	% детей, имеющих данный признак
Гипотензия 55 мм.рт.ст	76,8¦	64,8	78,2¦	68,0	41,6
Гипотензия 50 мм.рт.ст	48,0¦¦	28,0	54,5¦¦	34,0O	17,7
Гипертензия 100 мм.рт.ст.	48,0¦¦	23,4O	54,5¦¦	31,0O	6,4
Брадикардия.	32,7¦	25,2O	27,6¦	17,0	11,2
Тахикардия.	67,2	72,0	77,0	78,2	57,6
Дефицит ОЦК 25%	34,0¦¦	14,4O	77,0¦¦	31,0O	3,2
Дефицит ОЦК 30%	24,0¦	23,4O	36,8¦	31,0O	0,0
Дефицит ОЦК 35%	9,9¦	10,8O	18,4¦	20,4O	0,0
Олигурия.	86,4¦¦	63,0O	87,4¦	71,4O	38,4
ОПН	35,7¦¦	23,4	36,8¦	20,4O	11,2
ДН II-III степени	86,4	91,8	92,0	100,0	67,2
СДР I типа	0,0¦	3,6	36,8	54,4O	19,2
СДР взрослого типа	12,6¦	52,2¦	18,4¦	61,2¦	16,2
Синдром аспирации мекония	22,4	14,4	18,4	13,6	20,8
Синдром утечек воздуха	35,2¦¦	7,2	27,6¦¦	10,2	12,8
Гепатомегалия	80,0¦	57,6O	69,0¦	71,4O	21,5
Гипертермия 37,5°С	48,0	55,8	50,6	61,2	40,0
Гипертермия 38,0°С	21,6¦	30,6	18,4	27,2¦O	12,8
Гипотермия 36,0°С	25,6¦¦	9,0	32,2¦¦	20,4O	9,6

Примечание: А* гипоэргический вариант сепсиса. Б* гиперэргический вариант сепсиса.

¦ Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ¦ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией;

O Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

По нашему мнению гипотензия при гипоэргическом варианте связана, как с абсолютным снижением ОЦК, так и с падением сосудистого тонуса вследствие ацидоза эффекта плазменных и клеточных протеаз эластазы нейтрофилов оксида азота и других медиаторов воспаления на фоне недостатка антипротеаз эозинофильного происхождения вследствие эозинопении. Симпатико-адреналовая недостаточность в связи с ДВС-синдромом [Bertok L.J. 1998] или нарушением всей оси: гипоталамус - гипофиз надпочечники [Sumita S. Ujike Y. Namiki A. 1994] также может быть ответственна за гипотензию. Необходимо отметить что согласно данным патологоанатомов ДГБ №1 только при данном варианте сепсиса на секции отмечались кровоизлияния в надпочечники. Нельзя исключить и down-эффект гиперкатехоламинемии то есть нарушение рецепции катехоламинов. Именно дети А группы требовали более высоких доз инотропных препаратов.

Рисунок № 3.

Гипертензия 100 мм.рт.ст также чаще (458%) наблюдалась при А-варианте (при Б-варианте у 24% детей). Мы связываем это как с более высокими дозами инотропных препаратов в группе А так и с большей частотой нарушений почечной микроциркуляции и возможной активацией ренин-ангиотензин-альдестероновой системы при данном варианте. Выявлены особенности динамики АД при двух вариантах сепсиса с неблагоприятным исходом. При варианте Б перед летальным исходом отсутствует гипотензия. Умирающие дети с гипоэргическим вариантом А имели клинику кардио-васкулярного коллапса и не отвечали на инотропную терапию. Это обстоятельство косвенно подтверждает точку зрения о нарушении рецепции мембран гладкомышечных клеток сосудов.

Низкие величины ОЦК (менее 850 мл/кг) имели место в обоих вариантах (рис.4) однако при сепсисе А - лишь в период разгара то есть позднее чем при гиперэргическом варианте. Средние значения ОЦК в начале процесса достоверно ниже при варианте Б (р=0034) в разгар процесса достоверно ниже при варианте А (р=005) то есть выраженный относительный дефицит ОЦК при сепсисе Б был непродолжительным. Степень дефицита ОЦК более 25% встречалась в 2 раза чаще при варианте А.

Рисунок № 4.

Олигурия и ОПН в разгар процесса чаще имели место при варианте А (в более позднем периоде) и их частота не зависела от срока гестации.

Особенностью гиперэргического варианта Б как у доношенных так и у недоношенных, родившихся на сроке гестации 32-36 недель было раннее появление выраженной брадикардии (менее 110 уд.мин.). Мы связываем это с более ранним развитием эндотоксикоза и присутствием фактора депрессии миокарда (ФДМ) выделяемого ишемизированными клетками паренхиматозных органов в частности поджелудочной железы. Сопоставление параметров системной гемодинамики с расстройствами микроциркуляции (симптом «белого пятна» олигурия ОПН гипотермия) позволили поставить диагноз септического шока у 34% детей с вариантом А и 14% детей с вариантом Б.

Таким образом 2 клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса (гипо и гиперэргический) отличаются по времени манифестации гемодинамических расстройств их характеру и степени выраженности: вариант Б характеризуется ранним и быстрым развитием гемодинамических расстройств ранней депрессией миокарда (брадикардией) но положительной реакцией на инотропные препараты. Вариант А имеет медленное начало склонность к тахикардии и более частому развитию кардио-васкулярного коллапса резистентного к инотропной терапии и более глубоким расстройствам микроциркуляции. Метаболические расстройства при 2-х вариантах сепсиса также различались по времени наступления тяжести и длительности. Обращает на себя внимание высокая частота гипергликемии при обоих вариантах сепсиса однако при варианте А она появляется позднее то есть в разгар заболевания а при варианте Б она отмечена уже в начале процесса у 50-60% детей (см.таб № 4). Отсутствие гипергликемии при пневмонии позволяет использовать этот показатель, как один из признаков, позволяющий дифференцировать локальный очаг инфекции от генерализованного процесса (специфичность признака = 87% то есть, он встречается лишь у 13% детей с пневмонией).

Выявлена высокая положительная корреляция гипергликемии с повышенным уровнем СТГ (r=069). Толерантность к СТГ связывают с наличием общего сигнального пути у ИЛ-1в и СТГ и конкуренцией за рецептор к инсулиноподобному фактору роста в результате чего не реализуется анаболический эффект гормона.

Табл. № 4. Биохимические показатели в разгар процесса у детей, обследованных групп.

Клинический признак	Доношенные	Масса тела 1500-2500 г	Пневмония
	А (n=31)	Б (n=55)	А (n=22)	Б (n=29)	n=62
(% детей имеющий данный признак)
Гипербилирубинемия 205 мкмоль/л	416¦¦	288	622¦¦	306O	128
Повышение активности трансаминаз 07мк/Ммл	416¦	378O	414¦	340O	64
Гипергликемия65 ммоль/л	100¦¦	792O	966¦	782O	80
Гипогликемия 22 ммоль/л	00	108O	46¦	170O	00
Гипокальциемия 0,85 ммоль/л ионизир. Са++	704¦¦	432O	782¦	510O	32
Гиперкалиемия70 ммоль/л	640¦	432O	690¦	510O	64
Гипопротеинемия 45г/л	576¦¦	90	644¦¦	238O	32
Ацидоз метаболический.	864¦	854O	874¦	884O	160

Примечание: А* гипоэргический вариант сепсиса. Б* гиперэргический вариант сепсиса.

¦ Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ¦ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией;

O Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

В разгар септического процесса при обоих вариантах отмечается гиперосмия более выраженная при варианте А (см.рис.№ 5). Мы связываем это с катаболической направленностью обменных процессов деструктивными изменениями в тканях гипоксией и ацидозом. Гиперосмия вызывая клеточную гипогидратацию, усиливает тяжесть неврологических расстройств при сепсисе.

Гипоэргический вариант сепсиса у доношенных детей сопровождается более высоким уровнем общего билирубина, за счет более высокого содержания неконъюгированной фракции в начале процесса и конъюгированной в более поздние сроки. Это согласуется с усиленным гемолизом эритроцитов в очагах кровоизлияний на фоне физиологической желтухи. Высокий уровень прямого билирубина у доношенных детей при обоих вариантах свидетельствует о внутрипеченочном холестазе и поражении печени септического генеза что является признаком тяжелого сепсиса.