Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научно-исследовательская работа

«Разработка совместного применения парацетамола и триазавирина в одной лекарственной форме. Сироп для детей»

Выполнила: Панькова Анна Александровна

Группа 401 специальность «Фармация»

Заочная форма обучения

Шифр № ФЗ-11-007 б

Екатеринбург 2016

Содержание

Введение

1. Исследование возможности совместного применения парацетамола и триазавирина в одной лекарственной форме

1.1 Теоретические основы совместимости лекарственных субстанций в готовых лекарственных препаратах

1.2 Физико-химические и фармакологические свойства исследуемых субстанций

1.3 Возможные варианты взаимодействия субстанций и пути решения

1.4 Выводы к главе I

2. Разработка состава и технологии лекарственного препарата, содержащего парацетамол и триазавирин

2.1 Выбор лекарственной формы

2.2 Разработка стандартизации суспензии триазавирина и парацетамола

2.3 Обоснование выбора состава и дозировки препарата

2.4 Технологические аспекты изготовления суспензии

2.5 Выводы к главе II

Заключение

Список литературы

Введение

Темой данной работы является: «Изучение совместного применения лекарственных средств в одной лекарственной форме».

При разработке комбинированных препаратов и их производстве в промышленных условиях стараются учесть все возможные варианты взаимодействия, и применяемые в одной форме лекарства не имеют нежелательных реакций. Возможна и обратная ситуация: комбинации различных лекарств нередко используют для усиления терапевтических эффектов или устранения нежелательного действия. Так, вместе с антибактериальными средствами в одну лекарственную форму включают стероидные гормоны (кортикостероиды) или противогрибковые средства. Такая комбинация относится к числу целесообразных. Некоторые психотропные средства могут значительно усиливать обезболивающее действие наркотических анальгетиков, и это тоже учитывается в медицинской практике.

Предвидеть все возможности взаимодействия на этапе разработки препарата невозможно. Специалисты-разработчики постоянно отслеживают все возникающие случаи взаимодействия и включают соответствующие предупреждения в инструкции по применению препарата. Но в некоторых случаях, особенно когда препарат новый, данные о возможных взаимодействиях с другими лекарствами появляются уже в процессе применения.

Комбинированные лекарственные средства -- это фиксированные комбинации нескольких действующих веществ. Цели создания комбинированных лекарственных средств:

-комбинация действующих веществ, применяемых в одной схеме лечения -- эффект «назначено все в 1 таблетке» (комбинированные антигипертензивные препараты);

-одно действующее вещество усиливает действие другого (например, комбинация нестероидных противовоспалительных препаратов с кофеином);

-одно действующее вещество снижает побочное действие другого (например, комбинация диуретиков с донорами калия).

Одним из важных аспектов реализации комбинации лекарственных средств является возможность применения таких препаратов в педиатрии. Одной из ведущих проблем современной медицины и фармации является недостаточное количество лекарств, разрешенных для использования в педиатрии. По данным Европейской Комиссии, более 50 % препаратов, используемых в педиатрии, не разрешены к применению у детей, а в 25 % случаев применяются лекарства по незарегистрированным показаниям, в отделениях реанимации новорожденные получают до 90 % «взрослых » препаратов.

В данной работе рассматривается возможность комбинации таких лекарственных субстанций как парацетамол и триазавирин.

Парацетамол - относится к производным пара-аминафенола, является одним из самых назначаемых препаратов в детской практике. Относится к группе обезболивающих лекарственных средств, обладающих жаропонижающим действием. Парацетамол быстро всасывается и легко проникает во все ткани организма. Обезболивающий эффект парацетамола наступает спустя полчаса, жаропонижающий - спустя два часа. Парацетамол - одно из самых распространенных и самых популярных во всем мире лекарств. Главное доказательство тому - его можно купить без рецепта врача. Парацетамол продается свободно и без ограничений. Это, с одной стороны, свидетельствует о том, что это лекарство эффективное, а с другой стороны - безопасное.

Триазавирин -- российский противовирусный препарат прямого действия семейства азолоазинов. По заявлениям разработчиков, эффективный против 15 видов гриппа на любой стадии болезни. Является синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов (гуанина). Клиническая эффективность «Триазавирина» заявлена разработчиками как более высокая, чем у препаратов «Арбидол» и «Рибавирин» нового поколения. Создание противовирусных средств является одной из наиболее сложных задач химиотерапии инфекций, особенно в области педиатрии.

У детей вирусные инфекции встречаются практически в любом возрасте. Причиной вирусных заболеваний у детей чаще всего становятся старшие дети или взрослые, «приносящие» вирусы. Пик заболеваемости различными простудными заболеваниями приходится на возраст 3-4 года, когда большинство малышей начинает посещать различные детские учреждения. Скученность, отсутствие у детей понятий об элементарной гигиене, не до конца сформировавшийся иммунитет ребенка, все это вызывает большое количество заболеваний у детей дошкольного возраста. Разработки препарата для детей, который обладает комбинированным жаропонижающим, обезболивающим и противовирусным действием очень актуальна. Применение субстанций парацетамола и триазавирина в одной лекарственной форме позволит создать детскую лекарственную форму с высокой и безопасной противовирусной активностью, а так же жаропонижающим и обезболивающим действием.

Целью данной работы является изучение теоретических основ совместимости препаратов, рассмотрение возможности совмещения сиропа парацетамола и триазавирина в лекарственной форме для детей (в виде сиропа). Рассмотрение технологии производства предполагаемого для создания препарата с использованием современного оборудования. Для осуществления поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

· рассмотреть теоретические основы совместимости препаратов;

· изучить физико-химические свойства парацетамола и триазавирина;

· Обосновать состав, вычислить дозировку совместного применения сиропа парацетамола и триазавирина.

Методами исследования являются анализ литературных источников и исследование производства данного препарата. В процессе написания работы были использованы материалы научных статей, учебников, методических указаний и статей, размещенный в сети Интернет. Работа состоит из введения, 2 глав основной части, заключения и списка литературы.

1. Исследование возможности совместного применения парацетамола и триазавирина в одной лекарственной форме

1.1 Теоретические основы совместимости лекарственных субстанций в готовых лекарственных препаратах

При разработке новых лекарственных средств одним из ключевых моментов является оценка совместимости активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. Первичный скрининг возможных взаимодействий на этапе исследований физико-химических свойств компонентов позволяет значительно снизить риск неудачных разработок. При совместном применении нескольких лекарственных веществ может наблюдаться их взаимодействие, проявление эффектов, отличных от тех, которые наблюдаются при раздельном применении данных препаратов. Взаимодействие субстанций может приводить:

· антагонизму -- способности одного вещества в той или иной степени уменьшать эффекты другой.

· синергизму -- усиление эффекта взаимодействующих веществ.

· синергоантагонизу - эффект при котором одни свойства комбинированных веществ усиливаются, а другие ослабляются.

Важно: при суммации и потенцировании достигается усиление не только терапевтических эффектов, но и побочных, токсических явлений препаратов. лекарственный парацетамол триазавирин

При этом можно регулировать возможное взаимодействие препаратов.

Наиболее значимыми при разработке комбинированных лекарственных препаратов можно назвать фармацевтическую, физико-химическую и химическую несовместимость.

Фармацевтической несовместимость -- полная или частичная потеря терапевтического действия лекарства, происходящая при его изготовлении или хранении в результате взаимодействия ингредиентов, входящих в состав лекарства. Фармацевтическую несовместимость делят на физическую и химическую.

Физическая несовместимость лекарственных средств обусловливается физическими свойствами ингредиентов, входящих в состав лекарства. Химическая несовместимость лекарственных средств обусловлена химическим взаимодействием компонентов лекарства, приводящим, как правило, к снижению или полной утрате терапевтической активности лекарства. Это взаимодействие сопровождается изменениями внешнего вида лекарств.

В случае несвоевременного выявления фармацевтической несовместимости могут наблюдаться следующие явления:

· изменение агрегатного состояния;

· изменение характера дисперсной системы (нарушение однородности, образование осадка, появление капель жидкости и др.);

· изменение цвета;

· выделение газа и появление запаха, несвойственного ингредиентам разрабатываемой лекарственной формы;

· воспламенение, взрыв;

· изменение фармакологического действия, появление токсичных свойств.

В результате становится невозможным верное дозирование, теряется или изменяется фармакологический эффект; усиливается побочное действие или появляется токсическое. Наиболее часто процессы взаимодействия могут быть ускорены факторами внешней среды (свет, температура, кислород или углерод диоксид воздуха и др.).

Предотвращение фармацевтической несовместимости в лекарственном препарате возможно путем изменения общих для данной лекарственной формы правил технологии, введения в состав препарата минимального количества вспомогательного вещества или частичной заменой дисперсионной среды, заменой реакционного лекарственного вещества на фармакологический аналог, заменой лекарственной формы [2,3].Физико-химическая несовместимость обусловлена физико-химическими процессами, которые изменяют либо агрегатное состояние, либо характер дисперсной системы, однородность, структурно-механические и термодинамические свойства системы. К физико-химической несовместимости относят:

· увлажнение порошков (потеря сыпучести);

· эвтектические смеси;

· несмешиваемость ингредиентов;

· нерастворимость или уменьшение растворимости при изменении условий растворения;

· высаливание ВМВ, коагуляция коллоидных растворов, коалесценция эмульсий, седиментация суспензий;

· необратимая сорбция [3].

Химическая несовместимость -- данный вид несовместимости наиболее часто встречается в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой. Химическая несовместимость обусловлена, в основном, реакциями обмена, нейтрализации, гидролиза, разложения, окислительно-восстановительными процессами [3].

Таким образом, разработка комбинированных лекарственных препаратов требует предварительных исследований взаимодействия компонентов.

1.2 Физико-химические и фармакологические свойства исследуемых субстанций

Парацетамол.

Производное пара-аминофенола с отчетливым жаропонижающим и болеутоляющим действием, обладающее слабо выраженной противовоспалительной активностью.

Субстанция парацетамола (химическое название - N-(4-гидроксифенил)ацетамид) представляет собой белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в спирте, нерастворим в воде.

Рис 1. Структурная формула парацетамола.

Лекарственные препараты, содержащие парацетамол показаны при лихорадочный синдромах на фоне инфекционных заболеваний, болевом синдроме (слабой и умеренной выраженности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея. Предназначены для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Препараты парацетамола назначают в таблетках, порошках, в виде сиропа. Дозировка детского парацетамола зависит от возраста и массы тела ребенка. Разовая доза составляет 10 мг/кг массы тела ребенка. Максимальная суточная доза - не более 60 мг на кг массы тела ребенка в сутки.

Побочные эффекты парацетамола:

-Мочевыделительная система: появление асептической пиурии, почечные колики, гломерулонефрит;

-Сердечно-сосудистая система: снижение способности миокарда сокращаться;

-Различные реакции повышенной чувствительности : зуд, высыпания на коже, отек Квинке;

-Кроветворная система: снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, анемия, повышение количества агранулоцитов, появление метгемоглобина в крови;

-Центральная и периферическая нервная система: сонливость, повышение нервной возбудимости;

-Пищеварительная система: боли в желудке, тошнота, токсическое поражение печени.

Триазивирин

Субстанция триазавирина (химическое название - натрия 7-Метилтио-3-нитро-4-оксо-1,4-дигидро[1,2,4] триа-золо[5,1-с] 1,2,4]триазин-1-ид дигидрат) представляет собой мелкокристаллический порошок или гранулы желтого или желто-зеленого цвета, растворяется преимущественно в воде и слабо растворим или почти не растворим в органических растворителях. По своим фармакологическим свойствам триазавирин относится к противовирусным препаратам, синтетический аналог пуриновых оснований нуклеозидов. Препарат, оказывает широкое противовирусное действие в отношении РНК-содержащих вирусов. Основным механизмом действия является ингибирование синтеза вирусных РНК и репликация геномных фрагментов.

Рисунок 2. Структурная формула триазавирина.

1.3 Возможные варианты взаимодействия субстанций и пути решения

При разработке комбинированного лекарственного препарата, необходимо рассмотреть возможность сочетания субстанции парацетамола и триазавирина с позиции возможных различных типов взаимодействия.

Парацетамол по химическому строению аналогичен фенацетину (Рис 3.Структурные формулы: парацетамола и фенацетина) и является метаболитом, быстро образующимся в организме при приеме фенацетина.

Рис 3.Структурные формулы: парацетамола и фенацетина.

От последнего отличается тем, что этоксигруппа (С₂Н₅0) в положении 1 замещена гидроксильной группой (ОН-) (рис.3). По фармакологическим свойствам он также близок к фенацетину, но менее токсичен и не вызывает образования метгемоглобина в больших количествах. Противовоспалительное действие у парацетамола выражено слабо. Парацетамол угнетает возбудимость центра терморегуляции, также ингибирует синтез простагландинов, медиаторов воспаления с выраженным органическим эффектом. Парацетамол быстро всасывается в верхних отделах кишечника, проникает во все ткани организма, метаболизируется в печени, с образованием глюкорангида и сульфата парацетамола, выделяется в основном почками. Незначительное количество парацетамола деацетилируется с образованием парааминофенола, который способствует образованию метгемоглобина. Связываемость парацетамола с плазменными белками крови составляет 25%. Максимальная концентрация препарата при приеме внутрь наблюдается через 30-40 минут. Жаропонижающий эффект наступает через 1,5-2 часа. Период полувыведения парацетамола 2-4 часа.

В педиатрической практике парацетамол назначается чаще других жаропонижающих, поскольку он имеет хорошую переносимость и безопасность. Парацетамол находит широкое применение как отдельно, так и в сочетании с другими препаратами.

Одновременное применение парацетамола с рифампицином или противоэпилептическими лекарственными препаратами приводит к токсическому поражению печени и снижению его жаропонижающего действия. Одновременное применение парацетамола с салициловой кислотой, спазмолитическими лекарственными препаратами, непрямыми противосвертывающими лекарственными препаратами, производными кумарина, кодеином или кофеином приводит к усилению их лечебного действия. Одновременное применение препарата с фенобарбиталом приводит к появлению метгемоглобина в крови. Одновременное применение препарата с парамином, паратралом, пенталгином, фервексом, колдфлю, темпалгином, седал-м, паравитом для детей, парапастом, парафексом, фармацитроном, колдрексом, аскофеном или седалгином-нео приводит к передозировке парацетамолом.

Триазавирин это изостер (соединение со схожим пространственным расположением) гуанина -- азотистого гетероциклического соединения, составной РНК и ДНК (рис.4). Изостер способен под видом гуанина встраиваться в пораженные вирусом РНК и ДНК. Вирус не отличает их от натуральной составляющей, захватывает фальшивый блок и погибает. Есть предположение, что он действует на гунилатциклазу. Это фермент, ответственный за развитие зрелых вирусных частиц, за передачу наследственной информации, за синтез белков. Препарат может влиять на вирусы, для которых роль гунилатциклазы значима. Этим объясняется широкий спектр активности препарата. После приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация достигается в среднем через 1-1,5 часа. Максимальная концентрация при рекомендуемом режиме дозирования составляет в среднем 4,8 мкг/мл. Период полувыведения - 1-1,5 часа. Почками в неизмененном виде выводится от 15 до 45% препарата. Взаимодействие с аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований при проведении противоопухолевой терапии может привести к повышению токсичности препарата.
При одновременном применении триазавирина с рибавирином требуется снижение дозы рибавирина

А- триазавирин

Б- гуанин

Рисунок 4 - формула А- триазавирина, Б - гуанина

Таким образом, с точки зрения фармакологического взаимодействия, препараты парацетамола и триазавирина не обладают синергичным или антагонистическим действием. Жаропонижающее обезболивающее и противовоспалительное действие со стороны субстанции парацетамола, в дополнение к выраженному противовирусному действию триазавирина в одной лекарственной форме возможно.

Комбинация данных субстанций в одной лекарственной форме может быть направлена на снятие лихорадочных и болевых симптомов, а так же на устранение этиологии (причины) широкого спектра актуальных вирусных заболеваний в области педиатрии.

При введении данных субстанций в лекарственную форму необходимо учитывать их физико-химические свойства.

С точки зрения фармацевтической химии, физико-химические свойства парацетамола обусловлены функциональными группами:

- фенольным гидроксилом -ОН

- амидной группой -NH-CO-

Возможна реакция гидролиза парацетамола, последующее дезаминирование и окисление п-аминофенола.:

Рисунок 5

Триазавирин имеет в свое м составе функциональные группы:

- нитро группу - NO2

- сульфитную - SO3

Триазавирин при растворении в кислой среде, за счет нитрита (NO2) может выделить желто-бурые пары.

Так же при взаимодействии триазавирина с сильной минеральной кислотой возможно вытеснение сульфитной (SO3) группы, и ее разложение с выделением сернистого газа, с характерным запахом.

Следует отметить, что неприемлемое химическое взаимодействие возможно, лишь при создании определенных условий для протекания реакции. Следовательно, химической трансформации можно избежать, исключив из технологического процесса определенные факторы и реагенты.

Для химического взаимодействия между субстанциями парацетамола и триазавирина энергии связей будет не достаточно. Возможно формирование ассоциатов, не оказывающих влияние, на терапевтический эффект в целом. Анализ взаимодействия субстанций методом QSAR-моделирования, ЯМР или хромато-масс спектрометрией позволит более точно определить характер взаимодействия между молекулами.

Анализируя физико-химические свойства субстанций, можно отметить разную растворимость парацетамола и триазавирина. Так, триазавирин растворим в воде, что делает возможным его простое растворение в дисперсионной среде. Парацетамол не растворим в воде. Не растворимость субстанции парацетамола требует разработки по улучшению его растворимости, например диспергирование субстанции с жидкостями, в которых она растворима (спирт) или введение в состав солюбилизаторов (поливиниловый спирт).

1.4 Выводы к главе I

В результате проведения анализа доступной литературы, установлено, что субстанции парацетамола и триазавирина являются лекарственными веществами, которые оказывают выраженное фармакологическое действие. Субстанция парацетамола является одной из самых изученных и безопасных. Триазавирин, по имеющимся данным, хорошо переносится, редко вызывает побочные реакции, и низкотоксичен при высоких дозах. Следовательно, анализируемые субстанции могут применяться в педиатрии.

Исходя из анализа возможных фармакологических и фармацевтических показателей взаимодействия субстанции парацетамола и триазавирина, можно предположить возможность их совместного использования в одной лекарственной форме для создания комбинированного препарата, с учетом пропорциональной дозировки.

2. Разработка состава и технологии лекарственного препарата, содержащего парацетамол и триазавирин

2.1 Выбор лекарственной формы

При создании лекарственного препарата важно учитывать не только физико-химические свойства лекарственных веществ, но и степень проявления их терапевтического эффекта в зависимости от лекарственной формы.

В педиатрической практике особое внимание уделяют тем лекарственным формам, которые не вызывают дискомфорт при приеме у маленьких пациентов. Жидкие лекарственные формы обеспечивают быстрое и не затруднительное поступление лекарственных веществ в организм, хорошую всасываемость и распределение. Ребенку намного легче проглотить суспензию или сироп. Как правило, в состав вводят вкусовые добавки, ароматизаторы, подсластители для приятного употребления. В связи с тем, что парацетамол в воде не растворим, готовят суспензию.

Суспензия - жидкая лекарственная форма для внутреннего, наружного и парентерального применения, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Как микрогетерогенные системы суспензии характеризуются кинетической (седиментационной) и агрегативной (конденсационной) неустойчивостью.

При хранении суспензии неустойчивы, поэтому:

- перед употреблением суспензии взбалтывают в течение 1- 2 минуты;

- вещества сильнодействующие и ядовитые в суспензии не отпускают (исключение составляет тот случай, когда количество вещества, выписанного в рецепте, не превышает высшую разовую дозу).

Преимуществами суспензий перед другими лекарственными формами являются:

- удобство лекарственной формы для пациентов, особенно для детей, которые не могут глотать таблетки или капсулы;

- менее интенсивный вкус суспензий, чем растворов. Кроме того, имеется возможность коррекции вкуса лекарств добавлением ароматизаторов;

- лекарственные средства в суспензиях более стабильны, чем в растворе.

Недостатками суспензий являются:

- физическая неустойчивость: осаждение (седиментация), соединение и увеличение размеров частиц (агрегация) и соединение твердой и жидкой фазы (конденсация). Данные физические явления приводят к осаждению или всплытию твердой фазы. Нарушается принцип однородности дозирования;

- необходимость пациенту перед применением интенсивно перемешивать суспензии для восстановления однородного состояния;

- неудовлетворительно малый срок годности - 3 суток (приказ МЗ РФ № 214).

2.2 Разработка стандартизации суспензии триазавирина и парацетамола

Суспензии - жидкая лекарственная форма, представляющая собой гетерогенную дисперсную систему, содержащую несколько твердых действующих веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде.

Описание.

Суспензия готовая к применению, для приема внутрь.

После взбалтывания суспензия должна представлять собой жидкость с однородно распределенными в ней частицами белого цвета с запахом клубники.

Подлинность.

Подлинность и количественное определение осуществляли методом высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФС.1.2.1.2.0005.15). Хроматография позволяет сочетать в одной пробе несколько испытаний, в том числе качественное и количественное.

Подлинность триазавирина и парацетамола устанавливаем путем сравнения времени удерживания на хроматограммах стандартных образцов субстанций и триазавирина и парацетамола в разработанной лекарственной форме.

Количественное определение проводим с помощью построения градуировочного графика путем исследования и приготовления растворов известной концентрации. Для оценки готовят 3 раствора с различными известыми концентрациями триазавирина, и 3 раствора парацетамола.

Микробиологическая чистота.

Контролируется во всех нестерильных лекарственных формах в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Размер частиц. Определение размера частиц в суспензиях проводят методами оптической микроскопии (ОФС «Оптическая микроскопия») и лазерной дифракции (ОФС «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света»).

Метод лазерной дифракции света, используемый для определения

распределения частиц по размеру, основан на анализе профиля рассеяния света, возникающего при освещении частицы коллимированным лазерным пучком.

Размер частиц определяют методом оптической микроскопии по следующей методике.

Определенное количество суспензии, соответствующее 10 мкг твердого лекарственного вещества, вносят в счетную камеру или с помощью микропипетки наносят на предметное стекло и просматривают под микроскопом всю площадь образца. Вначале образец просматривают при малом увеличении (например, 50Ч), отмечая частицы с максимальным размером более 25 мкм. Затем проводят измерение этих частиц при большем увеличении (до 500Ч).Не допускается наличие частиц с максимальным размером более 100 мкм.

Седиментационная устойчивость.

Определение проводят по следующей методике.

Лекарственный препарат тщательно взбалтывают и переносят из флакона в мерный цилиндр. Флакон осматривают. На дне и стенках флакона не должно наблюдаться агрегатов и агломератов частиц дисперсной фазы.

Извлекаемый объем.

Испытание проводят для жидких лекарственных форм для приема внутрь в соответствии с требованиями ОФС «Извлекаемый объем». Встряхивают содержимое каждой из 10 упаковок. Осторожно, чтобы избежать образования воздушных пузырьков, выливают содержимое каждой упаковки в отдельные сухие мерные, калиброванные цилиндры, вместимость которых не более 250 мл. Содержимому каждой упаковки дают стекать в течение не более 30 мин. После исчезновения воздушных пузырьков измеряют объём жидкости в каждом цилиндре.

Лекарственный препарат считается прошедшим испытание, если соблюдены следующие критерии.

Для недозированных препаратов. Среднее значение объёма содержимого 10 упаковок должно быть не менее 100 %, и ни одна из упаковок не должна иметь объём менее 95 % от указанного на этикетке.

Если среднее значение объёма содержимого 10 упаковок менее 100 % от указанного на этикетке, но ни одна из упаковок не имеет объём менее 95 % или среднее значение объёма содержимого 10 упаковок составляет 100 % и объём не более чем одной упаковки менее 95 %, но не менее 90 % от указанного на этикетке, то выполняют испытание на 20 дополнительных упаковках.

Среднее значение объёма содержимого 30 упаковок должно составлять не менее 100 % от объёма, указанного на этикетке, и объём не более чем одной из 30 упаковок может быть менее 95 %, но не менее 90 % от указанного на этикетке.

Упаковка.

Суспензия выпускается в однодозовой упаковке, снабженной приспособлением, обеспечивающим удобство применения и дозирования лекарственного средства для детей.

В качестве средства для отмеривания предписанной дозы в комплекте упаковки предусмотрена мерная ложка.

Маркировка.

В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы».

На этикетке должна быть предусмотрена предупредительная надпись

«Перед употреблением взбалтывать».

Хранение.

В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств».

В заводской упаковке. После вскрытия не более 1 месяца. Хранить в защищенном от света месте при температуре до 25 °С.

2.3 Обоснование выбора состава и дозировки препарата

Действие различных препаратов на организм напрямую зависит от дозы лекарства. Если говорить еще точнее - от концентрации действующего вещества в нужном органе или ткани. Только в дерматологической практике нет такой проблемы - какой концентрации мазь нанесена и соприкасается с поверхностью кожи, такая доза лекарства и действует на нее. Для всех остальных случаев существует большая разница между введенной дозой и действующей в нужном органе или ткани. Конечно, не все количество препарата попадет в нужное место - много рассеется по всему организму. К тому же для того, чтобы перемещаться в кровеносном русле лекарство должно связаться с определенными белками крови (альбуминами). Проходя через печень, лекарство подвергается разрушению - концентрация в крови падает. Затем на пути назначения встают различные мембраны, препятствующие попаданию в ткани и органы различных веществ из крови. Часть принятого лекарства рассеялась по организму, часть осела в печени, потом вместе с желчью будет вынесена в кишечник, часть отфильтровали почки, чтобы с мочой вывести из организма. Постепенно все лекарство, циркулирующее в крови, так же выводится из организма. Все же и лекарство, и продукты его метаболизма за то время, пока они находятся в организме, могут отрицательно влиять и на разные органы и вызывать аллергические реакции и другие, побочные эффекты.

Итак, нам необходимо правильно подобрать дозировку лекарства триазавирина для детей. Существует таблица приблизительного расчета дозировок для детей относительно взрослой дозы (таблица 1). Эти расчеты не касаются сильнодействующих препаратов, дозировки которых рассчитываются более сложно, в связи с этим мы можем ее применить для расчета дозировки триазавирина.

Таблица 1 Таблица приблизительного расчета дозировок для детей относительно взрослой дозы

Возраст ребенка	Часть взрослой дозы.
До 6 месяцев	1/10
С 6-12 месяцев	1/8
1-2 года	1/7
2-3года	1/6
3-4 года	1/5
6-8 лет	1/3
8-10 лет	1/2
10-14 лет	3/4
14- 18 лет	ѕ-1/1

Триазавирин с 18 лет - 1/1 принимают по 250 мг 3 раза в сутки, максимальная суточная доза 750мг. Исходя из соотношения составим таблицу расчета приема триазавирина для детей (таблица 2).

Таблица 2 Таблица расчета приема триазавирина для детей.

Возраст ребенка	Часть взрослой разовой дозы триазавирина.
До 6 месяцев	250/10 - 25мг
С 6-12 месяцев	250/8 -31 мг
1-2 года	250/7 -36 мг
2-3года	250/6 - 42мг
3-4 года	250/5 - 50мг
6-8 лет	250/3 - 84мг
8-10 лет	250/2 -125 мг
10-14 лет	250*3/4 -188мг
14- 18 лет	188-250 мг

Таблица 3 Дозировка парацетамола в зависимости от возраста ребенка.

Возраст ребенка	Разовая доза парацетамола.
От 3 - 6 месяцев	50 мг
С 6-12 месяцев	60 мг
1-2 года	80 мг
2-3года	120 мг
3-4 года	150 мг
6-8 лет	200 мг
8-10 лет	250 мг
10-14 лет	300 мг
14- 18 лет	500 мг

При выборе дозировки лекарственных субстанций, руководствовалась рекомендациями ведущих производителей готовых лекарственных форм (Акрихин, Пик-фарма, Фармстандарт и др.), а так же литературными источниками [2,9,10]. Для достижения оптимального фармакотерапевтического эффекта, а именно основного противовирусного и дополнительного жаропонижающего и обезболивающего, предложено следующее соотношение субстанции: парацетамола 0,100 г (100 мг), триазавирина 0,050 г (50мг) на 5мл сиропа.

Так как одним из недостатков жидких лекарственных форм является неудобство дозирования, то оптимальным решением будет снабжение лекарственного препарата шприц-дозатором.

Итак, макет разрабатываемого препарата выглядит следующим образом: комбинированный сироп для детей противовирусного и жаропонижающего, обезболивающего действия (20мг/мл) субстанции парацетамола и (10 мг/мл) субстанции триазавирина.

На основании таблиц расчета дозировок препаратов ля детей можно составить рекомендации по приему разрабатываемого препарата.

Таблица 4 Рекомендации по приему разрабатываемого препарата.

Возраст ребенка	Дозировка разового приема разрабатываемого препарата .
От 3 - 6 месяцев	2,5мл
С 6-12 месяцев	3 мл
1-2 года	4мл
2-3года	5 мл
3-4 года	6 мл
6-8 лет	8 мл
8-10 лет	10 мл
10-14 лет	20 мл
14- 18 лет	25 мл

При анализе доступной литературы, мною был проведен скрининг состав зарегистрированных и отпускаемых в России лекарственных суспензий, содержащих парацетамол (таблица 5) и капсул триазавирина.

При выборе вспомогательных веществ мною учитывалось современное развитие фармацевтической отрасли, разнообразие высокотехнологичных субстанций, а также простота работы с технологической точки зрения.

В качестве основного компонента мною была выбрана сахароза высокой очистки, а в качестве подсластителя - сорбит пищевой. Для снижения риска микробной контаминации обязательным является ввод в состав консерванта. Стабилизатор гетерогенной системы. Диспергируемое вещество для создания пульпы суспензии парацетамола. Введение активных субстанций в лекарственный препарат следует производить согласно их физико-химическим характеристикам.

Парацетамол не растворим в воде, растворим в спирте. Однако при создании детской лекарственной формы нежелательно наличие в составе спиртосодержащих компонентов, поэтому оптимальным решением будет предварительное смачивание парацетамола пропиленгликолем. Пропиленгликоль -- бесцветная вязкая жидкость со слабым характерным запахом, сладковатым вкусом, обладающая гигроскопическими свойствами. Триазавирин хорошо растворим в воде, поэтому введение этого компонента не будет сопровождаться особыми условиями.

Таблица 5. Перечень некоторых зарегистрированных детских сиропов и суспензий, содержащих парацетамол.

№	Торговое наименование препарата, производитель	Действующее вещество, дозировка
1	Парацетамол детский суспензия для приема внутрь (Фармстандарт, Россия)	Парацетамол 120мг/5мл
2	Эффералган сироп Bristol-Myers Squibb (Франция). Распространение по России -- ЗАО «Авентис Фарма»	Парацетамол 3г/100мл
3	Панадол суспензия ГлаксоСмитКляйн Дангарван Лтд.	Парацетамол 120мг/5мл
4	Калпол суспензия "Глаксо Вэллком ГМБХ и Ко", Германия.	Парацетамол 120мг/5мл

Триазавирин выпускается в капсулах по 250 мг заводом «Медсинтез» - Россия. Пока аналогов триазавирин не имеет.

Для коррекции возможных вкусовых нюансов препарата, целесообразно ввести вкусо-ароматическую добавку (разрешенную к медицинскому применению), например, клубничного вкуса.

Таким образом, комбинированный лекарственный препарат в виде суспензии имеет следующий состав (на 100 мл):

Парацетамол2,00 г

Триазавирин 1,0 г

Сахароза

Сорбит

Пропиленглиголь

Стабилизатор

Консерватор

Вкусо-ароматическая добавка

Вода очищеннаядо 100 мл

2.4 Технологические аспекты изготовления суспензии

Технологический цикл изготовления сиропа состоит из следующих основных стадий:

1. Подготовка производственных помещений (проведение очистки, санитарной обработки в соответствии с регламентами и стандартными операционными процедурами конкретного предприятия);

2. Подготовка оборудования (мойка и стерилизация, если это необходимо, санитарная обработка);

3. Подготовка тары и инвентаря;

4. Подготовка персонала к работе (подготовка технологической одежды и обработка кожи рук);

5. Подготовка вентилируемого воздуха и получение воды очищенной.

Подготовительный этап работы очень важен, так как способствует стабильному протеканию производственного процесса. Правильная очистка и санация помещений, оборудования и персонала предотвращает перекрестную микробную контаминацию используемых веществ и существенно влияет на качество получаемого продукта. Данные требования находят свое отражение в правилах производства лекарственных препаратов по GMP.

Непосредственно технологический процесс изготовления суспензии дисперсионным способом, основан на измельчении частиц лекарственного вещества механическими способами включает в себя:

1. Подготовка активных субстанций и вспомогательных веществ;

2. Изготовление растворов субстанций;

3. Смешивание растворов;

4. Гомогенизация;

5. Отстаивание;

6. Стандартизация;

7. Фасовка и упаковка готового продукта.

В качестве технологического оборудования целесообразно использовать современное лабораторное оборудование, соответствующее требованиям GMP, и позволяющее производит максимум операций в одной технологической установке для минимизации потерь. К такому оборудованию можно отнести универсальную лабораторную установку фирмы Megatron «MT-5100» (рис. 5). Установка снабжена бункером и управляемым подогревом, системой циркуляции продукта и набором измельчительных модулей, позволяющих тонко диспергировать сухие вещества непосредственно в водной фазе.

Рисунок 6. Универсальная лабораторная установка Megatron «MT-5100» для проведения процессов смешивания и гомогенизации.

Технологический процесс.

Вначале проводят отвешивание, измельчение и просеивание сыпучего активного и вспомогательного сырья. Параллельно готовят растворы лекарственных субстанций.

Первый раствор - триазавирин растворяют в воде очищенной (в соотношении 1:1), взятой из общей массы воды.

Второй раствор - изготовление суспензий методом диспергирования (дисперсион-ным). Общая технология суспензий методом диспергирования включает следующие стадии: измельчение, изготовление суспен-зионной пульпы, разбавление пульпы, смешивание. Далее следует изготовление суспензии парацетамола: изготовление суспензионной пульпы - смачивание парацетамола пропиленглиголем. После чего разбавляют пульпу с водой постепенно.

Так же готовят смесь сахарозы при постоянном перемешивании и температуре до 90єС и до полного растворения сахара и сорбита. Смесь должна быть густой и прозрачной. В охлажденный до температуры 60-70єС сахарную смесь добавляют суспензию парацетамола и раствор триазавирина. Массу тщательно гомогенизируют в течение 10-15 минут.

Тщательно перемешанную суспензию охлаждают до температуры 30 єС. Ароматическую добавку вносят в самую последнюю очередь, перемешивая массу в течении 1 минуты.

После завершения процесса производства суспензии, делают оценку эффективности перемешивания.

Оценку качества готовой продукции проводим путем оценки уровня требований на суспензию парацетамола и субстанцию триазавирина. Регламентируется так же показатель рн среды и степень дисперсности частиц твердой фазы, скорость оседания частиц дисперсной фазы.

Готовую суспензию фасуют во флаконы объемом 100 мл из светозащитного стекла с навинчивающейся крышкой. Помещают в прохладное, темное место.

Рис. 7 Технологическая схема производства комбинированной суспензии для детей, содержащей парацетамол и триазавирин

2.5 Выводы к главе II

В результате проведенного теоретического анализа установила физико-химические свойства субстанций (парацетамол обладает выраженными гидрофобными свойствами, триазавирин - гидрофильными), что определяет пути их введения в лекарственную форму.

Осуществила выбор дозировки активных субстанций согласно рекомендациям ведущих производителей и анализу составов зарегистрированных лекарственных средств.

С учетом современных тенденций в фармацевтической отрасли предложен способ малостадийного изготовления суспензии с использованием высокотехнологичного оборудования с применением вспомогательных веществ, обеспечивающих сохранность активных субстанций и терапевтического действия препарата.

Заключение

Комбинация лекарственных средств -- это сложный технологический процесс при создании новых препаратов. Однако существуют теоретические подходы, которые можно использовать в качестве первичного скрининга при выборе основных методов разработки и контроля создаваемых препаратов. К таковым можно отнести анализ химической структуры лекарственной субстанции с выявлением очевидных и уязвимых мест, и проведение теоретического разбора механизма действия субстанции с определением возможной фармакологической несовместимости.

В процессе написания данной работы были обобщены материалы по возможным целесообразным терапевтическим комбинациям лекарственных субстанций. Также были изучены физико-химические характеристики парацетамола и триазавирина, определены их фармакологические свойства, механизмы действия, возможные химические превращения. Представленные в работе данные позволяют утверждать о вероятном отсутствии взаимодействия между субстанциями.

В результате анализа доступной литературы был разработан состав и технология приготовления комбинированного детского препарата, содержащего парацетамол и триазавирин с применением высокотехнологичного оборудования и использования вспомогательных веществ, рекомендованных ведущими производителями фармацевтических препаратов.

Список литературы

Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: Учебное пособие. -М.: МЕДпресс-информ, 2007. - с. 450

Харкевич Д.А. Фармакология, Учебник для ВУЗов. -- 8-е изд., перераб., доп. и испр. -- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -- 736 с.

Белоусов Ю.В., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: спец. Выпуск серии «Рациональная фармакокинетика». -М.: Литтерра, 2005. - с.181-184

Государственная фармакопея СССР XI изд., вып. 2, стр. 150

Коняева Е.И. Проблемы рациональности и безопасности применения лекарственных средств в педиатрии // Рациональная фармакотерапия, 2010, №3, с. 86-90

Кузнецов А.А., Кабакова Т.И., Кузнецов А.В. Лекарственная форма и ее потребительные свойства как дополнительный фактор лекарственной комплаентности // электронный журнал «Современные проблемы науки и образования», 2012, № 5

Кукес В.Г. (ред.) Клиническая фармакология, Учебник для ВУЗов. -- 3-е изд., перераб. и доп. -- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -- 944 с.

Меньшутина Н.В. и соавт. Инновационные технологии и оборудование в фармацевтическом производстве. - Т.2. - М.: БИНОМ, 2013. -с. 88-97

Реестр лекарственных средств, 2015

Соколов В.Д. (ред.) Фармакология, СПб.: Издательство «Лань», 2010. -- 560 с.

Тюкавкина Н.А. Биоорганическая химия: Учебник для вузов. - 3-е изд., перераб. И доп. - М.: Дрофа, 2004, с.262

Размещено на Allbest.ru