Развитие зародыша человека

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

зародыш плод пренатальный патология

Введение

1. Развитие зародыша

1.1 Начало развития зародыша

1.2 Гаметопатия

2. Нарушения развития плода в результате генетических повреждений

2.1 Хромосомные аберрации

2.2 Наиболее частые аутосомные нарушения

Заключение

Список литературы



Введение

У человека, как и у других животных, в развитии часто возникают аномалии, приводящие к более или менее серьезным отклонениям в строении или работе органов. Многие из этих аномалий оказываются летальными (смертельными) уже на ранних стадиях развития.

Когда появились чувствительные методы выявления ранних стадий беременности (по обнаружению в крови гормона хорионического гонадотропина), оказалось, что более половины зародышей у человека гибнут на очень ранних стадиях. Достаточно высок и процент спонтанных (самопроизвольных) абортов на более поздних стадиях, которые связаны с нежизнеспособностью плода. Из успешно выношенных детей около 5% рождаются с заметными аномалиями. Они могут быть достаточно безвредными (например, крупное родимое пятно), а могут сильно отражаться на физическом и умственном развитии. Причины этих аномалий различны. Заметная их доля обусловлена наследственными болезнями . Это могут быть как мутации, передаваемые по наследству (как, например, ген гемофилии или ген шестипалости), так и аномалии, возникающие у части яйцеклеток или сперматозоидов (например, синдром Дауна). Сходство здесь в том, что причина отклонений состоит в изменении ДНК яйцеклетки.

Многочисленные факторы могут вызывать уродства и при воздействии на сам зародыш. Такие факторы называются тератогенными. Существуют критические периоды развития, когда действие тератогенных факторов особенно сильно сказывается на зародыше или на конкретных органах и их системах. Эти периоды различны для разных органов, но для большинства из них критичен период между 15-ми и 60-ми сутками беременности. Уродства могут вызывать мутагенные факторы, влияющие на ДНК самого зародыша - например, радиоактивное излучение. Другие агенты могут вызывать нарушения в развитии плода, не будучи мутагенами. К ним относятся, например, определенные виды вирусов и бактерий. Некоторые из них способны проникать из организма матери в зародыш. Так, у женщин, которые в первой трети беременности перенесли краснуху, высока вероятность рождения детей с нарушениями зрения, и заболеваниями сердца.

Возбудитель сифилиса (бактерия бледная спирохета) вызывает гибель плода на ранних стадиях и рождение глухих детей при воздействии на более поздних стадиях. Серьезные нарушения в развитии нервной системы плода могут вызывать токсоплазмы - протисты, которые переносятся кошками (сами кошки от токсоплазмоза не очень страдают, но течение беременности нарушается и у них).

Но, пожалуй, наиболее разнообразные уродства и другие нарушения могут вызывать химические вещества - как природные, так и искусственные. Среди них некоторые лекарства, совершенно безобидные для взрослого человека. Так, ретиноевая кислота (производное витамина A, которое использовалось в медицинской практике) при приеме в определенный период беременности вызывала рождение детей без ушей, с уменьшенными челюстями, расщепленным небом и другими аномалиями. Видимо, это вещество подавляет миграцию клеток из нервного гребня. О его тератогенном действии было известно благодаря опытам на мышах, и этикетка предупреждала, что пользоваться им во время беременности нельзя. Однако некоторые женщины делали это по небрежности. Еще более трагическая история произошла с талидомидом - лекарством, которое широко использовалось в США в качестве успокоительного. При проверке на мышах и крысах оно не оказывало никакого тератогенного действия. Но если женщины принимали его в определенный период беременности, у них рождались дети с резко укороченными или вообще отсутствующими длинными костями конечностей (при наиболее резких нарушениях кисти рук растут прямо от плеч). До того, как удалось установить связь между приемом талидомида и этими аномалиями, родилось более 7000 уродливых детей. В дальнейшем оказалось, что у зародышей обезьян талидомид вызывает такие же уродства, что и у человека.

Онтогенез - это процесс индивидуального развития организма от момента его зарождения до смерти.

Термин «онтогенез» введен известным немецким ученым Э. Геккелем в связи с формулировкой основного биологического закона, согласно которому онтогенез есть краткое и сжатое повторение филогенеза - процесса исторического развития органического мира (отдельных типов, классов, отрядов, семейств, родов, видов живых организмов).

В основе онтогенеза лежит цепь строго определенных последовательных биохимических, физиологических и морфологических изменений, специфических для каждого из периодов индивидуального развития организма.

В соответствии с этими изменениями онтогенез принято делить на эмбриональный (зародышевый, или пренатальный) период и постэмбриональный (послезародышевый, или постнатальный). Первый охватывает время от оплодотворения до рождения, второй - от рождения до смерти.

Общепризнано, что организмы, размножающиеся половым путем, зарождаются в момент оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами, в результате чего образуется зародыш. Некоторые исследователи выделяют еще предзародышевую стадию онтогенеза, соответствующую формированию яйцеклетки и сперматозоидов, которая во многом определяет последующее развитие зародыша.



1. Развитие зародыша

1.1 Начало развития зародыша

В результате первоначального деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) возникает клеточная масса (бластоциста), состоящая из внутренней клеточной массы (эмбриональный диск), окруженной наружным слоем (трофобластом). Клетки трофобласта активно пенетрируют эндометрий и формируют плаценту. Клетки эмбрионального диска являются тотипотентными (то есть обладают способностью дифференцироваться в любой тип клеток организма). В результате первоначальной дифференцировки образуются три первичных зародышевых листка: эктодерма, мезодерма, энтодерма, из которых затем образуются различные органы организма в результате деления, организации и дифференцировки составляющих их клеток. Скопление примитивных клеток, из которых в дальнейшем развивается орган, названо закладкой органа. Полностью развитый орган составлен из высокодифференцированных клеток, выполняющих специфическую функцию и имеющих ограниченную способность к делению. Большинство органов человека окончательно формируется и функционирует уже к моменту рождения Белоцерковцева Л.Д. Физиология и патология - плода. - М.: Медицина, 2015. - С. 67.. Одни органы, такие как сердце, полностью формируются еще во внутриутробной жизни, а другие, например, легкие - продолжают развиваться еще в течение 3-4 недель после рождения. Мозг продолжает развиваться после рождения, достигая зрелости к семилетнему возрасту. Половое развитие происходит во время пубертатного периода.

Понятие «пренатальная (антенатальная) патология» включает в себя все патологические процессы и состояния человеческого зародыша от момента оплодотворения и до рождения ребенка. Пренатальный период человека исчисляется 280 днями, или 40 неделями, после чего наступают роды.

Нормальное развитие плода. В результате первоначального деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) возникает клеточная масса (бластоциста), состоящая из внутренней клеточной массы (эмбриональный диск), окруженной наружным слоем (трофобластом). Клетки трофобласта активно пенетрируют эндометрий и формируют плаценту. Клетки эмбрионального диска являются тотипотентными (то есть обладают способностью дифференцироваться в любой тип клеток организма). В результате первоначальной дифференцировки образуются три первичных зародышевых листка: эктодерма, мезодерма, энтодерма, из которых затем образуются различные органы организма в результате деления, организации и дифференцировки составляющих их клеток. Скопление примитивных клеток, из которых в дальнейшем развивается орган, названо закладкой органа. Полностью развитый орган составлен из высокодифференцированных клеток, выполняющих специфическую функцию и имеющих ограниченную способность к делению. Большинство органов человека окончательно формируется и функционирует уже к моменту рождения. Одни органы, такие как сердце, полностью формируются еще во внутриутробной жизни, а другие, например, легкие - продолжают развиваться еще в течение 3-4 недель после рождения. Мозг продолжает развиваться после рождения, достигая зрелости к семилетнему возрасту. Половое развитие происходит во время пубертатного периода.

Все развитие, начиная от созревания половой клетки (гаметы) до рождения зрелого плода, делят на два периода Медведев М.В. Актуальные вопросы, патологии родов, плода и новорожденного.- М.: Медицина, 2015. - С. 98.:

1) период прогенеза;

2) период киматогенеза (от греч. kyema - зародыш).

Период прогенеза соответствует созреванию гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) до оплодотворения. В этот период возможно возникновение патологии гамет - гаметопатии.

Период киматогенеза - соответствует периоду от оплодотворения до родов. В нем различают три периода:

а) бластогенез - период от оплодотворения до 15 дня беременности. В этот период идет дробление яйца, заканчивается образованием эмбриобласта и трофобласта;

б) эмбриогенез - период с 16 дня до 75 дня беременности, идет основной органогенез и образуется амнион и хорион;

в) фетогенез - период с 76 дня по 280 день беременности, происходит дифференцировка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода. Фетогенез в свою очередь делится на

- ранний фетальный период (76-180 день беременности);

- поздний фетальный период (181-280 день беременности).

К концу раннего фетального периода незрелый плод приобретает жизнеспособность. Поздний фетальный период завершается созреванием плода с одновременным старением плаценты. С периодом киматогенеза совпадает период киматопатии.

1.2 Гаметопатия

Гаметопатии (гамет[ы] + греч, pathos страдание, болезнь) -- группа врожденных заболеваний, возникновение которых обусловлено изменениями генетического материала в процессе созревания половых клеток (патология гаметогенеза) или во время оплодотворения и на первых стадиях дробления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). Такими изменениями могут быть или нарушения количества хромосом (полиплоидия или анэуплоидия) или строения хромосом (структурные хромосомные аберрации) Барашнев Ю.И. Поиски путей внутриутробной коррекции врожденных дефектов развития // Педиатрия. 2015. № 3. - С. 25..

Термин «Гаметопатии» неточен, поскольку и при наследственных заболеваниях, вызываемых мутантными генами, имеют место определенные изменения молекулярной структуры ДНК хромосом гамет (точковые мутации). Кроме того, сходные нарушения эмбрионального развития могут возникнуть из-за патол, изменений, не затрагивающих генетический аппарат половых клеток.

Увеличение числа геномов (триплоидия, тетраплоидия и т. д.) наблюдается в результате оплодотворения яйцеклетки двумя и больше спермиями или если одна из половых клеток, принимающая участие в оплодотворении, сохраняет нередуцированное (диплоидное) количество хромосом. Нарушения расхождения гомологичных хромосом во время созревания гамет или во время деления зиготы приводят к возникновению анэуплоидных клеток, т. е. клеток с избытком или нехваткой одной хромосомы. При мейотическом нерасхождении в одну половую клетку попадают обе гомологичные хромосомы, а вторая половая клетка лишается этой хромосомы. Если в оплодотворении принимает участие половая клетка с лишней хромосомой, то тогда возникает зародыш с трисомией, а при участии в оплодотворении клетки с нехваткой хромосомы -- зародыш с моносомией. Иногда хромосомные аномалии несут обе половые клетки, принимающие участие в оплодотворении. В этом случае развивается зародыш со сложными хромосомными аберрациями Баранов B.C. Аномалии развития. - СПб.: ФОЛИАНТ, 2015. - с. 117.. При нерасхождении гомологичных хромосом во время деления зиготы один из бластомеров получает лишнюю хромосому, тогда как другой лишается этой хромосомы. Если при этом зародыш не погибает и развитие обоих бластомеров продолжается, то возникает генетический мозаицизм, т. е. зародыш состоит из клеток как с трисомией, так и с моносомией. Могут быть обусловлены также такими изменениями отдельной хромосомы, как утрата участка хромосомы (делеция), перенос участка одной хромосомы на другую (транслокации), изменение расположения отдельных участков в составе хромосомы (инверсии) и др.

Хромосомные аномалии в половых клетках имеют различные последствия Вельтшцев Ю.Е. Клиническая генетика: значение педиатрии, состояние и перспективы // Материнство и детство. 2015. № 8. - С. 11.. В ряде случаев половые клетки с хромосомными аберрациями не способны принимать участие в оплодотворении, что и служит причиной некоторых форм бесплодия. В других случаях половые клетки с аномалиями хромосом принимают участие в оплодотворении и, т. о., передаются в клетки зародыша. Степень нарушения развития зародышей в этих случаях зависит от тяжести хромосомных аберраций. Самые начальные стадии дробления, вплоть до образования бластоцисты, по-видимому, могут осуществляться при любых хромосомных аберрациях. Большинство зародышей с хромосомными аберрациями погибает во время внутриутробного развития, и чем сильнее выражены хромосомные аберрации, тем раньше погибает зародыш. Значительное число спонтанных абортов обусловливается именно хромосомными аберрациями. На более ранних стадиях гибнут зародыши с аберрациями крупных хромосом, несущих много генетической информации, причем моносомия сказывается более неблагоприятно на эмбриогенезе, чем трисомия. Аберрация некоторых хромосом приводит к характерным нарушениям органогенеза, и уродливые плоды погибают в конце внутриутробного периода либо вскоре после рождения. Успехи цитогенетики позволили установить взаимосвязь между некоторыми нарушениями внутриутробного развития и определенными типами хромосомных аберраций. Причины, обусловливающие количественные и структурные хромосомные аберрации в половых клетках, выяснены, однако, не полностью. Частота нерасхождения хромосом в половых клетках увеличивается с возрастом только у женщин, что, возможно, связано с нарушением гормонального баланса, патологией овуляторного цикла и перезреванием половых клеток внутри фолликулов или вне их. Возможно, что нерасхождение хромосом в половых клетках обусловливается и действием на организм повреждающих агентов внешней среды -- ионизирующей радиации, некоторых хим. и инфекционных агентов и т.д.

Понятие «гаметопатии» охватывает все виды повреждений мужской и женской гаметы (яйцеклетки и сперматозоида), возникающие во время ово- и сперматогенеза до оплодотворения. Гаметопатии обусловлены, главным образом, мутациями. Термин «мутации» широко используется для обозначения любых стабильных врожденных генетических изменений, несмотря на то, связаны они или нет с определяемыми структурными нарушениями в хромосомах. В зависимости от того, в каких структурах наследственного аппарата гаметы произошла мутация возможно развитие различных мутаций: генных, хромосомных или геномных Калинина З.П. Эпидемиология и профилактика врожденных пороков развития. - СПб.: Нева, 2016. - С. 101..

Нормальный хромосомный набор: Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом: 22 пары аутосом и две половые хромосомы. По одной хромосоме в каждой паре человек получает от каждого родителя.

Половые хромосомы - это пара Х хромосом у женщин и Х и Y хромосомы у мужчин. Генетический пол может быть установлен при исследовании кариотипа (этот метод является наиболее точным) или при исследовании клеток на наличие телец Барра. Когда в клетке присутствует две Х хромосомы (как у нормальной женщины), одна из них (тельце Барра) инактивируется и конденсируется на ядерной мембране. Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной Х хромосомы (у нормального мужчины (XY) и при синдроме Тернера (ХО)). Тельца Барра наиболее легко определяются в мазках многослойного эпителия, которые получают путем соскабливания буккальной слизистой оболочки. Y хромосому можно выявить в интерфазном ядре из-за сильной ее флуоресценции в ультрафиолетовом свете после предварительной окраски квинакрином. Данный метод является одним из способов определения генетического пола Кулаков В.И. Современные возможности и перспективы внутриутробного обследования - плода // Мед. журнал. 2016. № 5. - С. 6..

Гаметы являются носителями генов, унаследованных ими не только от родителей, но и от всех отдаленных предков. Тяжелые повреждения гамет могут вести к их гибели, развитию бесплодия, спонтанных абортов и выкидышей. Гамета с дефектом гена или генов может стать источником наследственных пороков развития или заболеваний.

В механизмах возникновения врожденных пороков развития (ВПР) помимо действия тех или иных факторов большое значение принадлежит времени их действия на эмбрион и плод. Критическими фазами развития являются: период имплантации оплодотворенной яйцеклетки (конец 1-ой-начало 2-ой недели после оплодотворения), эмбриональный (4-8 недель) и фетальный (с 9 недель) периоды. В зависимости от срока возникновения врожденных пороков развития (ВПР) условно делятся на: гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии.

К гаметопатиям относят патологию внутриутробного развития, связанную с изменениями наследственного материала в процессе закладки и созревания половых клеток родителей (гаметогенез), либо во время оплодотворения и первых стадий дробления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). Изменения наследственных структур клетки могут приводить к гибели (летальные мутации) зародыша, самопроизвольному аборту, мертворождению, грубым ВПР, различным наследственным болезням, в том числе и к хромосомным заболеваниям и ферментопатиям. Бластопатии возникают в период интенсивного дробления оплодотворенной яйцеклетки (с 4-го до 15-го дня после оплодотворения). Они могут проявляться эктопической имплантацией зародыша (внематочная беременность), нарушением формирования плаценты (первичная плацентарная недостаточность), возникновением грубых ВПР плода (несовместимость и совместимость с жизнью). Чаще всего бластопатии служат причиной самопроизвольных выкидышей. К эмбриопатиям относят патологию зародыша, обусловленную действием вредных агентов в период с 16 дня после оплодотворения и до конца 8 недели внутриутробного развития. Бурно протекающий органогенез может быть извращен действием различных факторов (гипоксия, гормональные нарушения, вирусы, радиация и др.).

При этом возможно возникновение врожденных пороков развития (ВПР), гибель эмбриона, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды. Репродуктивные потери на разных сроках беременности чрезвычайно велики и в среднем составляют 14-22 %.

Особенно большие потери происходят в первые 2 недели с момента зачатия. Они могут достигать 75 % и объясняются патологией оплодотворенного яйца и несовершенной имплантацией. На 3-6 неделях потери снижаются до 10% (резорбция, микроаборты). К этому добавляются потери в перинатальном периоде (28 неделя гестации - 7 день постнатальной жизни). Ранняя неонатальная смертность (до 7 дня) почти всегда обусловлена пренатальными причинами (!). При анализе этих данных обращает на себя внимание значимость критических факторов. Прежде всего, это относится к первичной и преждевременной яичниковой и гонадотропной недостаточности, синдрому истощения яичников и синдрому поликистозных яичников. В целом у этих женщин геномные аномалии составляют 20 %, хромосомные - 6 %, а генные мутации достигают 58 % Веропотвелян Н.П. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов // Пренатальная диагностика. 2016. № 1. - С. 30..

Фетопатии - повреждения плода, возникающие при воздействии вредных факторов с 9 недель внутриутробного периода и до родов. Следует иметь в виду, что каждая органная система развития имеет свои временные пики: сердечнососудистая - 18-19-22 дни, респираторная 22-26 дни, ЦНС - 18-21 дни. В связи с этим сроки возникновения ВПР для каждой системы индивидуализированы. В связи с тем, что ВПР так разнообразны по своим проявлениям (одиночные, множественные, совместимые и несовместимые с жизнью и т.п.), что используемая терминология до сих пор весьма неоднозначна и объединяет в одну группу различные по степени тяжести и степени инвалидизации патологические состояния, в одних статьях предпочитают пользоваться термином «malformation» (порок развития), когда речь идет о первичном структурном дефекте, в результате которого возникает локальное нарушение морфогенеза (например, расщепление мягкого или твердого неба). В других случаях отдают предпочтение термину «деформация», когда имеется в виду отклонения формы или структуры от принятой нормы, например, кривошея.

Нередко фигурирует термин «Anomalad» или аномалия, являющаяся следствием унаследованных структурных изменений типа синдрома Робина (микрогнатия, глоссоптоз или западение языка, расщепление твердого неба, гипоплазия нижней челюсти). Термин «синдромы мальформации» подразумевает такие изменения морфогенеза, которые, например, возникают при синдроме Дауна. И, наконец, термин «Ассоциации», который носит обобщенный портрет пороков развития и классифицируется как синдром или аномалия. При этом ВПР подразделяются на первичные локальные аномалии, возникшие в раннем морфогенезе, и вторичные множественные аномалии, наступившие в позднем морфогенезе. По своему происхождению принято выделять среди множественных пороков развития синдромы, аномалии, ассоциации и комбинации патологических состояний. Синдромы по своему происхождению подразделяются на 3 категории: с известной этиологией (хромосомные и генные ненормальности); среди генных синдромов выделяют синдромы с известным и неизвестным биохимическим дефектом, а также мультифакториальные синдромы, обусловленные вредным воздействием окружающей среды.

Обращает на себя внимание обилие наименований врожденных пороков. В одних случаях они отражают характер изменения структуры одного органа (расщепления твердого неба), в других случаях название врожденных пороков развития (ВПР) уже освещено веками (карликовость), большое количество врожденных синдромов носят имена своих первооткрывателей (синдром Дауна, синдром Лоуренса - Муна - Барде - Бидля и др.) Белоцерковцева Л.Д. Физиология и патология - плода. - М.: Медицина, 2015. - С. 99.. В последние годы в результате использования новых диагностических технологий появились названия, в основе которых лежат вскрытые генетические, хромосомные или другие дефекты (фенилкетонурия, гомоцистинурия и др.). В результате неоднократных дискуссий все же рекомендуется придерживаться международной классификации болезней. Так, например, рекомендуется наименовать:

Синдромы:

Хромосомные аномалии:

- трисомия 21 или синдром Дауна;

- синдром трисомии 13;

- синдром Тернера;

- синдром Клайнефельтера.

Генные аномалии:

- нейрофиброматоз;

- туберозный склероз.

Аномалии, связанные со средовыми факторами:

- синдром врожденной краснухи;

- врожденный алкогольный синдром.

Если этиология синдрома неизвестна предпочитают пользоваться именами авторов:

- синдром де Ланге или синдром Корнелия де Ланге;

- синдром Рассела-Сильвера, синдром Нунана;

- синдром Беквита-Видемана;

- синдром Вильямса,синдром Прадера - Вилли.

Аномалии:

- аномальный дефицит брюшных мышц;

- голопрозенцефалия;

- аномалия Робина и т.д.



2. Нарушения развития плода в результате генетических повреждений

2.1 Хромосомные аберрации

Механизмы хромосомных аберраций:

Нерасхождение гомологичных хромосом происходит при первом мейотическом делении, в результате которого образуются гаметы. Таким образом, одна гамета получает пары хромосом, а вторая не получает ни одной. После второго мейотического деления образующиеся гаметы содержат 24 или 22 хромосомы. Такие гаметы называются анеуплоидными (количество хромосом в них не равно 23, нормальному гаплоидному набору человека). При оплодотворении анэуплоидной гаметы нормальной образуется анэуплоидная зигота, имеющая или три одинаковые хромосомы (трисомия) или только одну (моносомия). Трисомия или моносомия половых хромосом обычно совместима с жизнью, например, синдром Клайнфельтера (ХХY), синдром Тернера (ХО). При аутосомной моносомии теряется огромное количество генетического материала, поэтому она обычно летальна. Некоторые аутосомальные трисомии (21, 13 и 18) совместимы с жизнью, но связаны с тяжелыми нарушениями Поспелов С.Г. Мониторинг врожденных аномалий развития нервной и других систем организма. - М.: Медицина, 2015. - С. 114..

Нерасхождение хромосом на ранних этапах развития зиготы приводит и развитию мозаицизма: присутствию в организме человека двух или более генетически различных клеточных популяций. Фенотипические проявления нарушений колеблятся от нормы к классическим проявлениям хромосомных аберраций. Так, например, у человека с мозаичным кариотипом Тернера (45, Х/46, ХХ) проявления будут колебаться от признаков нормальной женщины до проявлений классического синдрома Тернера (45, ХО).

- Делеция - это потеря части хромосомы в результате ее разрыва. Большинство делеций летальны в результате потери огромной части генетического материала. Делеция короткого плеча 4 и 5 хромосом приводит к развитию хорошо изученных синдромов (синдром Вольфа и синдром кошачьего крика соответственно). Частичная делеция хромосом часто определяется в опухолевых клетках.

Транслокация - это перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую хромосому. При сбаласнсированной транслокации весь генетический материал сохраняется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет. Наиболее известной сбалансированной транслокацией является перенос целой 21_ой хромосомы в 14_ую хромосому. Такие люди имеют 45 хромосом с отсутствием одной 14 и одной 21 хромосомы и наличием ненормальной большой хромосомы, содержащей материал обоих хромосом (14 и 21); в основном поражаются мужчины, кариотип которых обозначается как 45, XY, t (14; 21). У таких людей могут формироваться аномальные гаметы, в результате чего у потомков может развиваться моносомия 21 (несовместимая с жизнью) или транслокационный тип синдрома Дауна. Другие типы сбалансированных транслокаций являются причиной привычных, или повторяющихся абортов.

Изменения в единичном нуклеотиде - проявляются нарушением расшифровки триплетного кода, но не вызывает определяемых структурных изменений в хромосомах. Эти нарушения названы болезнями единичного нуклеотида Свиридов С.B. Врожденные пороки развития у новорожденных. - М.: Знание, 2015. - С. 212..

Причины хромосомных аберраций:

Большинство хромосомных дефектов происходит «случайно», то есть без видимой причины, но в некоторых случаях она может быть установлена:

Увеличение возраста матери - при увеличении возраста матери происходит учащение случаев нерасхождения хромосом, подтверждением чего является трисомия 21_ой хромосомы (синдром Дауна). Риск трисомии 21_ой хромосомы, который составляет 1:1500 живорожденных у женщин в возрасте моложе 30 лет, увеличивается до 1:30 у женщин старше 45 лет Ромеро Р., Дж. Пилу, Дженти Ф. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода. - М.: Медицина, 2015. - С. 105.. Поэтому беременным женщинам старше 35 лет настоятельно рекомендуется производить хромосомный анализ клеток плода, полученных при амниоцентезе. Увеличение материнского возраста также связано с другими синдромами нерасхождения хромосом, например, синдром Кляйнфельтера.

Ионизирующее излучение - увеличение количества случаев хромосомных аберраций наблюдалось у людей, выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки. Не существует «безопасной» дозы ионизирующй радиации, поэтому диагностическое рентген-исследование брюшной полости у беременных дожно производиться только в исключительных случаях.

Медикаменты и другие химические вещества являются менее частой причиной структурных изменений хромосом. Использование противоопухолевых лекарств, которые нарушают синтез ДНК, в ранние сроки беременности могут привести к гибели плода. Множество широко используемых лекарств, в том числе и аспирин, вызывают изменения кариотипа в тканевых культурах; однако такой эффект in vivo не описан.

2.2 Наиболее частые аутосомные нарушения

Синдром Дауна - трисомия 21, - наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорождённых равна 1:700-1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы у родителей одинакового возраста. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца.

С возрастом существенно возрастает вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, среди всех рожающих). Это распределение меняется иногда в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). В связи с уменьшением в 2 раза числа женщин, рожающих после 35 лет, в последние 15 лет число детей с синдромом Дауна снизилось на 17-20%. Увеличение частоты с увеличением материнского возраста известно, но в то же время необходимо понимать, что большинство детей с синдромом Дауна рождены матерями, возраст которых младше 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению со старшей группой Скляр К.Е. Клинико-патогенетические аспекты формирования врожденных пороков. - Томск: Югра, 2015. - С. 111..

В литературе описана «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определённые промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос).

Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Однако основную долю (94-95%) составляют случаи простой полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. При этом материнский вклад нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 80%, а отцовский - только 20%. Причины такой разницы неясны. Небольшая (около 2%) доля детей с синдромом Дауна имеет мозаичные формы (47+21/46). Примерно 3-4% больных с синдромом Дауна имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей и 50% - транслокации, возникшие de novo.

Соотношение мальчиков и девочек среди новорождённых с синдромом Дауна составляет 1:1.

Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врождённые пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и др. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны при рождении, в последующем они проявляются более чётко. Квалифицированный педиатр ставит правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), круглое уплощённое лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины Юдина Е.В. Синдром Дауна: проблемы и ошибки диагностики в пренатальном периоде. - М.: Медицина, 2016. - С. 133..

Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врождённый порок сердца, характерные изменения дерматоглифики (четырёхпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки ЖКТ наблюдаются редко. Частота какого-либо симптома в 100% случаев, кроме низкого роста, не отмечена.



Наиболее частые внешние признаки синдрома Дауна Кащеева Т.К., Лязина Л.B. Анализ случаев рождения детей с болезнью Дауна // Журнал акушерства и женских болезней. 2015. № 1. - С. 15.

Порок или признак	Частота, % общего числа больных
Мозговой череп и лицо	98,3
Брахицефалия	81,1
Монголоидный разрез глазных щелей	79,8
Эпикант	51,4
Плоская спинка носа	65,9
Узкое нёбо	58,8
Большой высунутый язык	?
Деформированные ушные раковины	43,2
Костно-мышечная система, конечности	100,0
Низкий рост	100.0
Деформация грудной клетки	26,9
Короткие и широкие кисти	64,4
Клинодактилия мизинца	56,3
Укороченная средняя фаланга V пальца кисти с одной сгибательной складкой	9
Четырсхпальцевая складка на ладони	40,0
Сандалевидная щель	?
Глаза	72,1
Пятна Брашфилда	68,4
Помутнение хрусталика	32,2
Косоглазие	?

Основные врождённые пороки внутренних органов при синдроме Дауна Кащеева Т.К., Лязина Л.B. Анализ случаев рождения детей с болезнью Дауна // Журнал акушерства и женских болезней. 2015. № 1. - С. 15.

Поражённая система и порок	Частота, % общего числа больных
Сердечнососудистая система	53,2
Дефект межжелудочковой перегородки	31,4
Дефект межпредсердной перегородки	24,3
Открытый атриовентрикулярный канал	9
Аномалии крупных сосудов	23,1
Органы пищеварения	15,3
Атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки	6,6
Атрезия пищевода	0,9
Атрезия прямой кишки и ануса	1,1
Мегаколон	1,1
Мочевая система (гипоплазия почек, гидроуретер, гидронефроз)	5,9

Большое значение для диагностики имеет динамика физического и умственного развития ребёнка. При синдроме Дауна и то и другое задерживается. Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего. Задержка в умственном развитии достигает имбецильности, если не применяются специальные методы обучения. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент умственного развития (IQ) у разных детей широко варьирует (от 25 до 75).

Реакция детей с синдромом Дауна на факторы окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен авитаминоз.

Врождённые пороки внутренних органов, сниженная приспособленность детей с синдромом Дауна часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет. Следствием изменённого иммунитета и недостаточности репарационных систем (для повреждённой ДНК) являются лейкозы, часто встречающиеся у больных с синдромом Дауна Dick, P.T. Periodic health examination: 1. Prenatal screening for and diagnosis of Down syndrome. Canadian task force on the xiodic health examination / P.T. Dick // Can. Med. Assoc. J. - 2016.- VoL 154, № 4.-P. 465479..

Синдром Эдварда - трисомия 18 хромосомы - встречается редко. Синдром Эдварда или trisomy 18 - серьезное состояние, часто связываемое с другой структурной ненормальностью, часто сказывается и на других частях тела (особенно часто - сжатый кулак), сердце (около 40% младенцев), мозга и/или лица. Когда эти дефекты найдены в дополнение к КСС, есть большая вероятность Trisomy 18, и матери рекомендуется провести Amniocentesis, чтобы определить, имеет ли плод это состояние Annas, G.J. Legal and ethical implications of fetal diagnosis in gene therapy / G.J. Annas, S. Elias // Amer. J. Med. Genet 2015. - Vol. 35, № 2. - E 218..

Много зародышей с этим состоянием умирают до рождения. Дети с Trisomy 18 всегда умственно отсталые и могут иметь много физических врождённых дефектов. T_18 вызывает множественные аномалии у плода и, в конечном счете, несовместим с жизнью. Большинство детей с Trisomy 18 умирает до достижения ими 1_летнего из возраста. Проблема гена случается наиболее часто случайно, хотя более вероятна у старших женщин, и семейное наследование очень редко. Смешанный вариант, известный как мозаицизм, который появляется, когда половина генов органа нормальна, а половина несет Т_18, ведя к менее серьезному изменению.

Среди наиболее частых врождённых аномалий, ассоциированных с T_18:

- гидроцефалия;

- дефект нервной трубки;

- кистозная гигрома;

- «скрюченные» пальцы рук;

- ступни рокера;

- дефекты межжелудочковой перегородки;

- микрогнатия;

- ступни-молоты;

- сжатые в кулаки руки;

- диафрагмальная грыжа;

- омфалоцеле;

- серьезное ограничение роста.

Уточнение диагноза. Для подтверждения диагноза необходимо провести амниоцентез или биопсию плаценты. Оба метода выполняются под контролем ультразвука.

Амниоцентез может сообщить с точностью на 99%, если зародыш имеет ненормальность хромосомы. Амниоцентез, когда выполнен между 15 и 22 неделями беременности, имеет риск 1/250 прерываний беременности или серьезных осложнений. Это означает, что более чем 99.5% женщин, кто имеют это испытание, не будет иметь никаких осложнений беременности из-за этой процедуры. При амниоцентезе исследуют клетки кожи ребенка. Иногда (около 1/200) при амниоцентезе не получают материал и потребуется повторить исследование.

Результат после амниоцентеза готов приблизительно через 11-14 дней, а после биопсии плаценты через 48-72 часа. Очень редко структура гена плаценты не та же самая что у ребенка, и результат может вводить в заблуждение.

Главный недостаток, оба эти диагностические процедуры - связанны с риском прерывания беременности. Для амниоцентеза риск приблизительно 0.5% и для биопсии плаценты 1-2%.

Синдром Патау (трисомия 13) - хромосомное заболевание, которое характеризуется наличием в клетках дополнительной хромосомы 13 Веропотвелян Н.П. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов // Пренатальная диагностика. 2016. № 1. - С. 34..

Частота синдрома среди новорожденных составляет 1:7000. Оба пола поражаются с равной частотой. Майже в 50% случаев беременность осложняется многоводьем. Масса при рождении значительно ниже нормы: часто в родах отмечается асфиксия (кислородное голодание).

Клинические проявления: микроцефальний череп с низким скошенным лбом, вдавленными височными участками и дефектами кожи. Глазные щели узкие, расположены горизонтально, недоразвитые глазные яблоки, наблюдается помутнение роговицы. Нос сплюснутый, широкий, с впалой переносицей и тупым втянутым кончиком. Ушные раковины расположены очень низко, маленькие мочки прижаты к голове, завитки неправильной формы. Неправильное развитие кортиевого органа часто приводит к глухоте. Одним из основных признаков синдрома является «заячья губа» и «волчья пасть».

Аномалии со стороны костно-мышечной системы отмечаются в виде полидактилии, флексорного положение кистей со своеобразным расположением пальцев: II IV согнуты, прижаты к ладони и перекрыты I и V пальцами. У детей диагностируют пупочные и паховые грыжи, аномалии наружных половых органов: крипторхизм, гипоплазию мошонки, полового члена у мальчиков и гипертрофию клитора и стыдных губ у девочек.

Дети, которые прожили больше 3 месяцев, имеют глубокую умственную отсталость, у них часто встречается судорожный синдром. При патологическом исследовании наблюдаются множественные дефекты развития почти всех систем органов. Масса мозга уменьшена, недоразвитые или отсутствуют обонятельные тракты и луковицы, мозг часто разделен на полушария, отмечается гипоплазия перекрестка зрительного нерва, гидроцефалия Серов В.Н. Пренатальная диагностика хромосомных заболеваний. // Акушерство и гинекология. 2016. № 1. - С. 8..

Почти всегда присутствуют аномалии сердца и сосудов: дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородок, незаращение артериального протока, патология клапанного аппарата, стеноз легочной артерии. Половина больных синдромом Патау имеют пороки развития почек и мочевыводних путей: кистозная почка, гидронефроз, плазия почек, удвоение почек и др. Довольно часто встречаются различные дефекты и аномалии положения органов пищеварения: аномалии кишечника, патологии брыжейки (дупликатура брюшины, посредством которой полые органы брюшной полости прикреплены к задней стенке живота), дивертикул Меккеля, кистозно-фиброзные изменения поджелудочной железы. У 50% девочек наблюдается удвоение влагалища и двурогая матка.

Дерматоглифические изменения характеризуются поперечной ладонной складкой, дистальным расположением осевого трирадиуса, повышенной частотой радиальных петель и дуг, в основном на 1_м пальце руки, частота узоров на теноре повышена.

Цитогенетические обследования выявляют регулярную трисомию хромосомы 13 в 80% наблюдений Сорокина Т.В. Ранняя диагностика и профилактика врожденных пороков развития у детей. - СПб.: СпецЛит, 2015. - С. 119.. В других случаях отмечаются различные формы мозаицизма с участием трисомного клона, транслокации, обычного типа I (D/13 и G/13). Описаны случаи частичной трисомии 13, что является следствием или перицентричной инверсии или сбалансированной транслокации у родителей. Если при мозаицизме встречаются в основном ее же фенотипически признаки, что и при «регулярной» трисомии, то клинические симптомы частичной трисомии хромосомы 13 могут отличаться от классического синдрома Патау в зависимости от того, какой фрагмент находится в трисомном состоянии.

Прогноз для жизни при синдроме Патау неблагоприятный, средняя продолжительность жизни 130 дней, 60% больных умирают в течение первых 3 мес. после рождения, только около 10% детей живут больше года.

Синдром кошачьего крика (сri du chat) - это нарушение вызвано делецией короткого плеча 5 хромосомы. Мяуканье и звуки, подобные кошачьему крику типичны для этой патологии. Часто наблюдается отставание в умственном развитии и пороки сердца. Срок жизни таких больных незначительно выше, чем у пациентов с трисомией 18 и 13 хромосом.



Заключение

Тенденция рождения малышей с пороками развития идёт на увеличение. На сегодняшний день, согласно статистике, в европейских странах на каждую тысячу родов примерно 3-4 ребёнка рождается с аномалией развития. В России аномалии плода встречаются чаще - на тысячу новорожденных приходится 5-6 детей с врождёнными пороками. Почти половина случаев патологического внутриутробного развития плода до сих пор остаётся неизвестной, возможно, это объясняется воздействием сразу нескольких факторов, влияющих на эмбрион.

На внутриутробное развитие оказывает влияние множество факторов - они могут быть внешними, например, экология, или внутренними - на эмбрион влияет состояние здоровья матери. Наследственность играет ключевую роль в вопросе правильного развития плода. Давайте максимально подробно рассмотрим каждую причину, почему ребёнок может родиться с какой-то аномалией.

1. Наследственность. Очень часто причиной неправильного формирования органов и систем у плода выступает наследственный фактор. Если в роду родителей в анамнезе имеются данные о пороках развития, то шансы родить нездорового ребёнка повышаются.

2. Инфекции, перенесённые матерью особенно на ранних сроках, опасны для эмбриона. К ним относятся такие вирусные заболевания, как цитамегаловирус, корь, краснуха, паротит и другие. Даже вирус гриппа представляет опасность. Перенесённые беременной женщиной инфекции приводят к порокам сердца, недоразвитию мозга, глухоте, аномалиям глаз и другим проблемам.

3. Вредные привычки матери - если беременная женщина принимает наркотики, алкоголь, курит, то токсические вещества, поступающие к плоду через кровоток матери, могут вызвать значительные аномалии его развития.

4. Лекарственные препараты. Приём разных лекарств на ранних сроках вынашивания пагубно воздействует на эмбрион. При возникновении необходимости лечения беременным нельзя принимать пилюли и микстуры по своему усмотрению, только под наблюдением врача.

5. Воздействие химикатов. Во время беременности (особенно в 1 триместре) для эмбриона особую опасность представляют сильные ядохимикаты - пары ртути, свинец, бензол. Если работа женщины как-то связана с контактом с этими веществами, необходимо ещё при планировании беременности оставить место работы.

6. Облучение. Эмбрион во много раз сильнее подвержен воздействию рентгеновского излучения. Оно особенно сильно влияет на ЦНС и в некоторых случаях приводит к недоразвитию мозга, гидроцефалии, мутациям конечностей и половых органов.

7. Механические факторы. Травмы при вынашивании, опухоли в матке, неправильное положение плода тоже могут стать причиной развития внутриутробных аномалий. К счастью, современная медицина позволяет узнать заранее, правильно ли развивается малыш. Рассмотрим методы диагностики аномалий плода при беременности.

На начальном этапе вынашивания женщине делают УЗИ для подтверждения её наступления. Этот метод позволяет подтвердить внедрение яйцеклетки в эндометрий матери и исключить внематочную беременность.

1 триместр. На следующем этапе, начиная с 9 по 13 неделю беременности, будущим матерям проводят первое скрининговое исследование. Для этого берётся венозная кровь женщины, её проверяют на биохимические маркеры:

1. Хорионический гонадотропин человека (гормон ХГЧ), который в первом триместре постоянно увеличивается в определённой прогрессии. Если уровень ХГЧ снижен, это позволит определить имеющиеся отклонения в ходе беременности.

2. Плазменный протеин - с увеличением срока вынашивания этот показатель постоянно растёт. Его снижение может означать наличие у плода генных аномалий - трисомии 21 (болезнь Дауна) и трисомии 18 (так называемый синдром Эдвардса).

Ультразвуковое исследование в 1 триместре позволяет выявить хромосомные отклонения, измерив толщину воротниковой зоны эмбриона. Если она превышает 3 мм, вероятность патологии велика.

2 триместр. Скрининг второго триместра производят, начиная с 16 до 20 недель вынашивания. На этом этапе исследуют друге биохимические маркеры:

1. Альфа-фетопротеин - вырабатывается печенью плода. Этот белок попадает в кровь матери и его содержание является весьма информативным в плане выявления внутриутробных аномалий. Многократное увеличение данного гормона может сигнализировать о такой патологии как отсутствие головного мозга у плода.

2. ХГЧ - второй скрининг тоже включает в себя определение уровня ХГЧ у женщины.

3. Эстриол - его выработка увеличивается во время беременности плацентой, а также этот гормон продуцируется печенью эмбриона. Отклонения от нормы эстриола в сыворотке крови матери позволяет судить о внутриутробных аномалиях.

При наличии подозрений неправильного развития малыша в утробе матери женщинам рекомендуют дополнительные методы диагностики аномалий. Среди них такие исследования - биопсия хориона, амниоцентез, а также плацентоцентез и кордоцентез. Каждое из этих исследований проводится и является информативным на определённом этапе вынашивания. Все перечисленные процедуры осуществляются под наркозом и назначаются только при наличии строгих показаний.



Список литературы

1. Analysis of limb duction defects in babies exposed to chorion villus sampling / H.V. Firth, P.A. Boyd, P.P. Chamberlain et al. // Lancet. 2015. - Vol. 3, № 8905.-P. 1069-1071.

2. Annas, G.J. Legal and ethical implications of fetal diagnosis in gene therapy / G.J. Annas, S. Elias // Amer. J. Med: Genet 2015. - Vol. 35, № 2. - E 215-218.

3. Chizoni, L. Prenatal diagnosis after ART success: the role of early combined screening tests in counseling pregnant patients / L. Chizoni, E. Ferrazzi, C. Castagna et al. // Placenta. 2013. - Vol. 24 (Suppl. В.). - P. 99-103.

4. Chromosomal defects and outcome in 1015 fetuses with increased nuchal translucency / P.P. Pandya, A. Kondylios, L. Hilbert, RJ.M. Snijders, K.H. Nicolaides // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2015. - Vol. 5. - P. 15-19.

5. Clinical significance of first trimester crown-rump length disparity in dichorionic twin gestations / RB. Kalish, M. Gupta, S.C. Perni et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. -Vol. 191, № 4.-P. 1437-1440.

6. Comparison of fetal nasal bone assessment by ultrasound at 11-14 weeks and by postmortem X-ray in trisomy 21: a prospective observational study / C. Larsose, P. Massoc, Y. Hillion et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2013; - Vol. 22. - P. 27-30.

7. Cordocentesis: a useful method for prenatal diagnosis / Y. Xiang, N. Sun, X. Chang et al // Clin. Med. J. 2016. - Vol. 109, № 4. - P. 291-294.

8. Cuckle H. Down syndrome screening markers levels in women with a previous aneuploidy pregnancy / Hi Cuckle, K. Spencer, K.H. Nicolaides // Prenat Diagn. 2015. -Vol. 25.-P. 47-50.

9. Cuckle, H. Multyanalyte maternal serum screening for chromosomal defects / H. Cuckle, S. Arbuzova // Genetic Disorders and the fetus: Diagnosis, Prevention and Treatment. - 5th end / A. Milunsky (ed.). JohnHopkins Univ. Press, 2014. - P. 795-835.

10. D'Anton, M.E. Prenatal diagnosis / M.E. D'Anton, S. Craigo, D. Bianchi // Curr. Probl. Obstet. Gynecol: 2014.- Vol. 17, Jfel. - P. 49-80.

11. D'Anton, M.E. Prenatal' diagnostic procedures / M.E. D'Anton // Semin. Perinatol. 2014. - T. 18, № 3. - P. 140-167.

12. Defects and syndromes in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at the 10-14 weeks-of gestation / A.P. Souka, R.J.M. Snijders, A. Novakow et al // Ultrasound'Obstet. Gynecol. 2016. - Vol. 11, № 6. - P. 391-400.

13. Dick, P.T. Periodic health examination: 1. Prenatal screening for and diagnosis of Down syndrome. Canadian task force on the xiodic health examination / P.T. Dick // Can. Med. Assoc. J. 2016. - VoL. 154, № 4.-P. 465479.

14. Ding, Ch. MS analysis of single nucleotide differences in circulating nucleic acids: application to non-invasive prenatal diagnosis /'Ch. Ding, R.W.K. Ghiu, Y.M.D.' Lo // Proc. Natl: Acad. Sci. (Wash.). 2014. - Voir 101, № 29. - P. 1076210766.

15. Du, J. Prenatal diagnosis of fetal nuchal cystic hygroma in 22 cases / J. Du, L. Qu, S. Guo. // Chung Hua Chan Ко Tsa Chin. 2017. Vol. 32, № 7. - P. 425-427.

16. Early transabdominal chorionic villus sampling in couples at high genetic risk / G. Monni, R.M. Ibba, R. Lai et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2014. - Vol. 168.-P. 170-173.

17. Elevated second-trimester free beta-HCG as an isolated finding and pregnancy autcomes / B. Brajenovic-Milic, D. Tislaric, M. Zuvic-Butorac et al. // Fetal. Diagn. Ther. 2014. - Vol. 19. - P. 483-487.

18. Estes, J. Ml Fetal obstructive uropathy / J.M. Estes, M.R. Harrison // Semin. Pediatr. Surg. 2013. - Vol. 2, № 2. - P. 129-135'.