Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина»

Кафедра органической и биологической химии имени профессоров С. И. Афонского и А. Г. Малахова

Курсовая работа

по теме: «МАННИТОЛ. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В МЕДИЦИНЕ И ВЕТЕРИНАРИИ»



Введение

Целью данной работы является систематизация, накопление и закрепление знаний о применении маннитола в медицине и ветеринарии.

Маннитол широко применяется во многих областях медицины и ветеринарии, а также и в пищевой промышленности. Действие данного вещества осуществляется на широкий круг органов и систем органов организма человека и животного. Этим обусловлена популярность данного препарата.

Для корректного назначения и эффективного использования маннитола необходимо полное понимание его состава, химических свойств основного компонента (маннита), механизмов действия, а также возможного вреда для организма, взаимодействия с другими препаратами и областей применения.

Маннит, входящий в состав маннитола, не является безвредным веществом, о чем необходимо помнить при применении препаратов, его содержащих.

Доскональное знание свойств маннитола позволяет избежать нежелательных последствий его воздействия на организм и не нанести вреда пациенту, что чрезвычайно важно для практикующего врача.

Полное представление о данном веществе даёт возможность находить новые области его применения, использовать маннитол как удачный аналог других препаратов, чьё применение более нежелательно или недоступно.



1. Маннитол и его свойства

Маннитол (лат. название Mannitol) представляет собой раствор из D-маннита, натрия хлорида и воды для инъекций.

1.1 Химическое строение

Маннит (Маnnitum), основной компонент маннитола, относится к многоатомным или сахарным спиртам, которого можно проклассифицировать следующим образом:

1. Шестиатомный

2. Предельный (насыщенный)

3. Алифатический

Брутто-формула: C₆H₁₄O₆, C₆H₈(OH)₆

Структурные формулы (рис. 1, рис. 2):

Рис. 1

Рис. 2



Название по номенклатуре IUPAC: Гексан-1,2,3,4,5,6-гексол

Тривиальное название: Маннит.

Синонимы: Aerosmosol, Diosmol, Isotol, Manicol, Manitol, Mannidex, Mannigen, Mannistol, Mannitol, Mannyl, Osmitrol, Osmosal, Rectisol, Renitol

1.2 Физические свойства

Маннит представляет собой лиофилизированную массу светло-желтого цвета или бесцветные кристаллы со сладким вкусом.

Растворим в воде, очень легко - в горячей. Хорошо растворим в спирте. Нерастворим в эфире.

t_пл 166 °С; t_kип 276--280 °С/133,322 н/м² (т. е. 1 мм pm. ст.), удельное вращение [б]_D²⁵ -0,24° (вода)

Угол R?O?H в молекуле маннита равен 109°. Гидроксильный кислород находится в состоянии spі гибридизации.

1.3 Нахождение в природе

Впервые маннит выделен из застывшего сока кавказского ясеня (так называемой «манны»), в больших количествах (до 25-30 %) также содержится в соке платана, в ламинарии (морской капусте) и других морских водорослях, в маслинах, свекле, луке, сельдерее, инжире, в грибах.

1.4 Получение

В промышленности D-маннит получают из морских коричневых водорослей с помощью горячего спирта (Pedro S. M. de Oliveira, 2009) или каталитическим гидрированием сахарозы по схеме (рис. 3):



Рис. 3

Далее маннитол легко выделается из технической смеси с сорбитолом.

1.5 Химические свойства

Кислотно-основные свойства

Кислотные свойства

В связи с тем, что маннит является многоатомным спиртом, он обладает слабыми кислотными свойствами и способен к диссоциации по связи О-Н с образованием алкоксид-ионов (1):

(1)

Основные свойства

Спирты могут также вести себя как слабые основания Льюиса, образовывая с сильными минеральными кислотами соли алкоксония (2), а также давая донорно-акцепторные комплексы с кислотами Льюиса (3).



(2)

(3)

Обычно подобные реакции не останавливаются на указанной стадии и ведут к нуклеофильному замещению гидроксильной группы или отщеплению воды.

Химические реакции

Все химические реакции спиртов можно разделить на три условных группы, связанных с определёнными реакционными центрами и химическими связями:

· Разрыв связи O?H (реакционный центр -- водород);

· Разрыв или присоединение по связи С?OH (реакционный центр -- кислород);

· Разрыв связи ?СOH (реакционный центр -- углерод).

Особенностью маннита является способность при аккуратном окислении переходить в глюкозу.

Его шестиазотный эфир, так называемый нитроманнит, С₆H₈(O.NО₂)₆ кристаллизуется в виде игл, с температурой плавления 112-113°, при осторожном нагревании постепенно разлагается, при ударе же взрывает и имеет некоторое значение как взрывчатое вещество.

Маннит имеет ось симметрии, способен к реакциям этерификации и нуклеофильного замещения, это, в сочетании с его низкой стоимостью, делает его использование в реакциях сложного органического синтеза очень выгодным и удобным.

Особое значение имеет то, что из маннита часто синтезируют вещества, которые редко и в небольших количествах встречаются в природе, но обладают сильными лекарственными свойствами.

Например, (+)-Mycalamides, вещество, которое было выделено из губок рода Микале, обитающих только вблизи порта Отаго в Новой Зеландии. Это вещество даже в малых концентрациях обладает сильными противоопухолевыми, противовирусными и иммуносупрессивными свойствами.

Процесс синтеза, который впервые был осуществлен группой ученых из Японии (Kagawa, N.; Ihara, M.; Toyota, M.; Org. Lett. 2006), изображен на схеме (см. Приложение).

1.6 Общее применение

Маннитол шире всего применяется в медицине, более подробно этот аспект его применения будет рассмотрен ниже.

Кроме того, маннит, входящий в состав маннитола, применяется при изготовлении ПАВ.

В фармацевтической промышленности маннитол используется и как наполнитель в таблетках, особенно тех, которые предназначены для рассасывания из-за приятного ощущение свежести и сладости. Так как маннит обладает гигроскопичными свойствами, его часто используют в таблетках, содержащих чувствительные к влаге соединения, такие как аспирин и витамин С, помимо того, что маннит обладает отличными свойства механического сжатия.

Кроме того, маннит используют в диагностических тестах, по которым судят о фильтрационной способности почек. Если в кровяное русло ввести вещество, которое фильтруется в клубочках, но не реабсорбируется и не секретируется канальцами нефронов, то его клиренс численно равен объемной скорости клубочковой фильтрации. Клиренс (очищение) любого соединения принято выражать количеством миллилитров плазмы, которое в 1 мин полностью освобождается от определенного вещества при прохождении ее через почки. Веществом, по которому чаще определяют клубочковую фильтрацию, являются маннитол. Для расчета клиренса (например, маннитола) необходимо величину минутного диуреза умножить на K_м/K_кp (отношение концентраций данного вещества в моче и плазме крови) (ур. 1):

(ур. 1)

где С - клиренс; К_м - концентрация данного соединения в моче; К_кр - концентрация в плазме крови; V - количество мочи в 1 мин, мл.

1.7 Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Маннитол - водный раствор маннита. Осмотически активный инфузионный раствор, который после внутривенного введения вызывает перемещение воды из внесосудистого пространства в сосудистое русло, временно повышает объем кровообращения. Имеет диуретические свойства вследствие повышения осмотического давления плазмы крови и снижения реабсорбции воды. Фильтруется почками без последующей канальцевой реабсорбции, повышает осмотическое давление в канальцах и препятствует реабсорбции воды, что приводит к удерживанию воды в канальцах и увеличению объема мочи. Диуретический эффект тем выше, чем больше доза. Диуретический эффект характеризуется выделением значительного количества свободной воды, что отличает препарат от иных осмотических диуретиков (например, мочевины). При этом выделяется значительное количество натрия без существенного влияния на выделение калия. Оказывает противоглаукомное действие, повышая осмотическую концентрацию плазмы крови, и приводит к увеличению оттока воды из тканей глаза в плазму с последующим снижением внутриглазного давления.

Использование разведенных водой растворов препарата для промывания при трансуретральной резекции предстательной железы сводит до минимума гемолитический эффект, наблюдающийся при использовании только воды. Поступление гемолизированной крови в системный кровоток и выраженность возникающей в результате этого гемоглобинемии уменьшаются.

Резорбция и поступление в системный кровоток при трансуретральной резекции предстательной железы варьирует. Маннитол остается во внеклеточной жидкости. Если в плазме крови создаются очень высокие концентрации маннита или у больного отмечается ацидоз, маннитол может проникать через гематоэнцефаличный барьер и вызывать реактивное повышение внутричерепного давления.

Не эффективен при нарушении фильтрационной функции почек, а также при азотемии у больных с циррозом печени и асцитом.

Фармакокинетика

Период полувыведения составляет около 100 мин. Диуретический эффект проявляется через 1-3 ч после введения, снижение давления спинномозговой жидкости и внутриглазного давления - в течение 15 мин после начала инфузии. Максимальное снижение внутриглазного давления отмечается через 30-60 мин после начала введения. Снижение давления спинномозговой жидкости сохраняется в течение 3-8 ч, снижение внутриглазного давления - в течение 4-8 ч после окончания инфузии. Около 80 % введенной дозы выводится с мочой в течение 3 ч. Маннитол проходит через плацентарный барьер. Не установлено, проникает ли маннитол в грудное молоко.

Может подвергаться незначительному метаболизму в печени.



2. Маннитол как препарат

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор;

Состав: 1 мл раствора содержит маннита 0,1 г или 0,15 г или 0,2 г;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Форма выпуска. Раствор для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Диуретические средства. Раствор осмотических диуретиков.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

G41 Эпилептический статус

G93.2 Доброкачественная внутричерепная гипертензия

G93.6 Отек мозга

H40 Глаукома

H40.0 Подозрение на глаукому

K72.9 Печеночная недостаточность неуточненная

N17 Острая почечная недостаточность

T42.3 Отравление барбитуратами

T80.3 Реакция на AB0-несовместимость

Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика

Показания к применению. Препарат применяют для снижения внутричерепного давления (после травм, операций), что уменьшает отек мозга, а также при острой почечной или печеночно-почечной недостаточности, при асцитах, для быстрого вывода токсичных веществ (например, при отравлениях барбитуратами).

Назначают препарат при интенсивной терапии судорожного статуса, при операциях с искусственным кровообращением (профилактика ишемии почек), для профилактики гемолиза и гемоглобинемии при трансуретральной резекции предстательной железы или при выполнении хирургических манипуляций типа шунтирования на сердечно-легочной системе, для определения скорости гломерулярной фильтрации при острой олигурии, для лечения внутриглазной гипертензии (после травмы, операций, при глаукоме).

Способ применения и дозы. Препарат вводят внутривенно (струйно медленно или капельно). Общая доза и скорость введения зависят от показаний и клинического состояния больного.

При почечной недостаточности с олигурией вводят 0,2 г маннитола на 1 кг массы тела в течение 3-5 мин, дальше наблюдают за диурезом на протяжении 1-2 часов; если он составляет больше 30 мл в час или повысится на 50 %, продолжают введение препарата внутривенно медленно так, чтобы диурез держался на уровне 40 мл в 1 час.

Суточная доза для взрослых 50-100 г, для детей - 0,25-2 г/кг массы тела.

При отеке мозга, внутричерепной и внутриглазной гипертензии для повышения диуреза маннитол вводят в дозе 1-2 г/кг 15 % или 20 % раствора в тичение 1 часа. При наличии терапевтического эффекта продолжают введение маннитола в дозе 1,5-2,9 г/кг массы тела с перерывами каждые 8 часов.

Побочное действие. Редко-гипогидратация, нарушения электролитного баланса, гиперосмолярность плазмы, ощущение сухости во рту, жажда, усугубление недостаточности кровообращения, отек легких, головная боль, судороги, тошнота, рвота, диарея, крапивница, тремор. Попадание маннитола в околососудистые ткани может вызывать отек и некроз кожи.

Противопоказание. Гиперчувствительность, органические поражения почек, анурия, декомпенсированная сердечная недостаточность, геморрагический инсульт, дегидратация, гиперосмолярное состояние, гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, острый канальцевый некроз, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, отек легких, период беременности, внутричерепное кровотечение.

Передозировка. Выраженные симптомы побочного действия. При быстром введении, в особенности при сниженной гломерулярной фильтрации, могут возникнуть гиперволемия, повышение внутричерепного и внутриглазного давления.

Введение в больших дозах маннитола может привести к его накоплению, чрезмерному увеличению объема внеклеточной жидкости, гипергидратационной гипонатриемии и гипокалиемии, а также к перегрузке сердца объемом, особенно у больных с острой или хронической почечной недостаточностью.

Особенности применения. Препарат применяют только в условиях стационара. Необходимо контролировать осмотичность крови, баланс воды и ионов. После введения пробной дозы необходимо следить за диурезом. Нельзя делать заключения, исходя из удельного веса мочи.

При низких температурах раствор может кристаллизоваться. В таких случаях бутылку с раствором нужно нагреть в теплой воде при температуре 60-70^оС, периодически сильно встряхивая. Перед использованием раствор нужно охладить до 36 ^оС.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Потенцирует мочегонный эффект салуретиков, ингибиторов карбоангидразы и других диуретических средств. При сочетании с неомицином возрастает риск развития ото- и нефротоксических реакций. При одновременном применении с маннитолом повышается вероятность токсического действия препаратов наперстянки, обусловленного гипокалиемией.

Меры предосторожности вещества Маннитол. Для устранения фазы повышения ОЦК, в т.ч. при сердечной недостаточности, следует сочетать с петлевыми диуретиками. Терапию необходимо проводить под контролем водно-электролитного баланса и центральной гемодинамики. В случае появления при введении головной боли, рвоты, головокружения, нарушения зрения следует прекратить введение и исключить развитие такого осложнения, как субдуральное и субарахноидальное кровотечение. Введение маннитола при анурии, вызванной органическими заболеваниями почек, может привести к развитию отека легких.

Особые указания. 10% раствор можно готовить при комнатной температуре, 15 и 20% растворы -- при подогревании на водяной бане до 37 °C. В 20% растворе маннитола, особенно при его охлаждении, могут образовываться кристаллы, для растворения которых необходимо нагреть флакон в горячей воде или в автоклаве, периодически встряхивая. Перед применением следует охладить до температуры тела или ниже.

Условия и срок хранения. Хранить в сухом месте при температуре от 5 ^оС до 25 ^оС.

Срок годности - 3 года.

Условия отпуска. По рецепту.

Упаковка. По 200 мл, 400 мл (10 % или 15 % или 20 %) раствора в бутылке; по 1 бутылке в пачке из картона или в групповой упаковке (картонный ящик).



3. Применение маннитола в медицине

Так как маннитол относится к препаратам - диуретикам, он чаще всего применяется при различных патологиях, лечение которых требует особой активности почек. В связи с этим целесообразно остановится на его диуретических свойствах более подробно.

3.1 Мочегонные средства. Общие сведения

Диуретиками (от греч. дйпэсзуйт -- мочеиспускание; мочегонные средства) называют препараты, которые способствуют повышению мочевыделительной функции почек и уменьшению содержания жидкости в тканях и серозных полостях организма.

Почки выделяют продукты обмена веществ, многие лекарственные вещества, токсины и др., поддерживают на нужном для организма уровне щелочной резерв и осмотическое напряжение крови, а также целый ряд других показателей ее физиологического состояния.

Функция почек зависит от состояния центральной и вегетативной нервной системы, состава крови. Все лекарственные вещества, влияющие в этих направлениях, в той или иной степени изменяют и диурез. Наиболее значительно усиливают диурез вещества, понижающие обратное всасывание воды, ионов натрия и хлоридов в почечных канальцах. К усилению диуреза ведут вещества, расширяющие почечные сосуды, при условии, если одновременно с этим умеренно повышается кровяное давление и ускоряется ток крови. В случаях очень сильного расширения почечных сосудов возможно выделение менее концентрированной мочи или даже замедление диуреза.

Диуретическое влияние веществ с любым механизмом действия возможно при наличии воды, способной фильтроваться. Оно наиболее ярко проявляется при гидремии. Это необходимо всегда иметь ввиду и при назначении диуретических средств с целью ускорения выведения с мочой ядовитых веществ; целесообразно обильное поение или даже введение воды через зонд.

По механизму действия на организм мочегонные средства грубо делятся на:

1. Ренальные (то есть действующие непосредственно на почки), дающие наибольший эффект. Механизм действия ренальных диуретиков объясняется способностью блокировать ферменты почек, обеспечивающие транспорт электролитов и угнетением реабсорбции в концевых канальцах, что ведёт к значительному увеличению выведения ионов натрия, хлора, калия.

2. Экстраренальные, то есть оказывающие мочегонное действие опосредованно, через другие системы организма. В зависимости от механизма действия разделяют на:

(a) Осмотические, которые выделяются почками и увлекают с собой воду, экскретируют натрий и хлор пропорционально увеличению объёма мочи и применяются для снижения внутричерепного давления и уменьшения отёка мозга

(b) Кислотообразующие, действие которых связано с превращениями катионов (ион аммония в печени превращается в мочевину, ион кальция осаждается в кишечнике в форме фосфата или карбоната, ионы хлора в избытке оказываются в плазме крови и экскретируются почками вместе с натрием).

3.2 Осмотические диуретики

Маннитол относится к группе осмотических диуретиков, именно поэтому полное представление о механизмах его действия необходимо для грамотного применения этого вещества и, в случаях необходимости, возможности подбора адекватной замены данному препарату, если это необходимо.

Под осмотическими диуретиками понимается группа препаратов, обладающих выраженным осмотическим эффектом, которые свободно фильтруются клубочковым аппаратом почек, мало или практически не подвергаются реабсорбции и при этом инертны с фармакологической точки зрения. Все препараты данной группы повышают осмоляльность плазмы крови на 7-10 mOsm/kg [1;10] и, помимо влияния на осмотическое давление, способны вызывать значительные изменения системной и органной гемодинамики, опосредованно влиять на состояние электролитного баланса и метаболические процессы.

Маннитол, в настоящее время, является наиболее широко распространенным осмодиуретиком и широко применяется для борьбы с отеком мозга, при повышении внутричерепного давления (ВЧД) в нейрореаниматологии и нейрохирургии, для предотвращения и ранней терапии острой почечной недостаточности ишемического и токсического генеза, в качестве антиоксиданта - для профилактики ишемических и реперфузионных расстройств в кардиохирургии, сосудистой хирургии, кардиологии. Другие препараты этой группы, такие как мочевина, глицерин, сорбитол, изосорбид - в настоящее время применяются значительно реже, в основном из-за большего числа побочных эффектов и осложнений (Buijs E.J., 1997).

Механизм действия

Долгое время считали, что осмотические средства действуют в основном на уровне проксимальных канальцев (Wesson and Anslow, 1948). Они являются осмотически активными веществами и не реабсорбируются, а потому полагали, что они препятствуют перемещению воды в интерстиций (по осмотическому градиенту), из-за этого концентрация Na+ в просвете канальца падает настолько, что прекращается его реабсорбция. Данную гипотезу подтверждали и результаты первых исследований с использованием микропункции (Windhager et al., 1959). Однако в последующем было показано, что этот механизм не является основным. Так, после введения маннитола поступление Na+ из проксимальных канальцев в петлю Генле увеличивается очень слабо, а воды -- умеренно (Seely and Dirks, 1969). У крыс мочевина не влияет на реабсорбцию в проксимальных канальцах при выраженном осмотическом диурезе (Kauker et al., 1970). В то же время после введения маннитола заметно возрастает поступление Na+ и воды из петли Генле в дистальные канальцы (Seely and Dirks, 1969), а значит, именно петля Генле служит основной точкой приложения осмотических средств.

Выводя воду из клеток, осмотические средства увеличивают объем внеклеточной жидкости, снижают вязкость крови, тормозят секрецию ренина. Как следствие, возрастает кровоток в почке, в том числе в мозговом веществе. С кровью из него вымываются NaCl и мочевина, и осмоляльность мозгового вещества падает. Кроме того, в условиях ишемии почек эти эффекты осмотических средств могут опосредоваться простагландинами (Johnston et al., 1981). Снижение осмоляльности мозгового вещества приводит к уменьшению реабсорбции воды в тонком сегменте нисходящей части петли Генле, из-за чего снижается концентрация NaCl в канальцевой жидкости, поступающей в тонкий сегмент восходящей части петли Генле. Как следствие, в нем тормозится пассивная реаб-сорбция NaCl. Осмотические средства способны заметно тормозить реабсорбцию Mg2+, которая происходит преимущественно в толстом сегменте восходящей части петли Генле.

Итак, осмотические средства действуют главным образом на уровне петли Генле, а также на уровне проксимальных канальцев. Судя по всему, они задерживают осмотически активные вещества в просвете канальцев и снижают осмоляльность интерстиция мозгового вещества.

Влияние на экскрецию различных веществ. Осмотические средства повышают почечную экскрецию почти всех электролитов: Na+, K+, Ca2+, Mg2+ и фосфата.

Влияние на основные внутрипочечные функциональные показатели. Как уже говорилось, осмотические средства с помощью различных механизмов увеличивают почечный кровоток. Они расширяют приносящие артериолы, из-за чего возрастает гидростатическое давление в капиллярах клубочков, и увеличивают содержание воды в плазме, из-за чего снижается онкотическое давление в них.

Если бы при этом они не увеличивали и гидростатическое давление в капсуле клубочка, все это привело бы к повышению СКФ (скорость клубочковой фильтрации). В целом, СКФ поверхностных нефронов возрастает, но это почти не отражается на суммарной СКФ.

3.3 Аналоги маннитола (по типу действия)

К другим осмотическим диуретикам относятся такие вещества, как мочевин, сорбитол, глицерин. Однако при их применении отмечается большое число побочных эффектов и осложнений, что и привело к значительному ограничению их использования в клинике. Внутривенное введение мочевины сопровождается интенсивной болезненностью по ходу вены и высокой частотой венозных тромбозов. Так как мочевина относительно легко проникает через ГЭБ, ее применение часто осложняется развитием клинически выраженного феномена "отдачи"` и усугублением отека мозга. После введения глицерина, сорбитола, изосорбида и других агентов, подвергающихся метаболическому распаду, часто отмечается выраженная гипергликемия., а при длительной инфузии сорбитола, который на 30% метаболизируется с образованием глюкозы и на 70 % - фруктозы, возможно развитие значительного лактоацидоза, гипергликемии, гипофосфатемии.

3.1. Осмотический эффект и фармакологические основы применения маннитола в нейрореаниматологии и нейрохирургии

Клеточные мембраны полностью проницаемы для молекул воды, но практически непроницаемы для гидрофильных частиц и молекул. Поэтому изменение градиента осмотического давления через клеточную мембрану приводит к транспорту молекул воды по данному градиенту. С практической точки зрения этот эффект может использоваться для мобилизации воды при отеке мозга и для уменьшения уровня ВЧД (внутричерепное давление). При этом идеальный осмодиуретический препарат должен обладать следующими свойствами: 1) вещество должно свободно распределяться в организме, но не должно проникать через гематоэнцефалический барьер;2) должно быть биологически инертным, 3) должно относительно быстро выводиться из организма через почки.

Маннитол (молекулярная масса-180) обладает всеми из этих качеств. Он не проникает в норме через гематоэнцефалический барьер, биологически инертен, экскретируется с мочой и уменьшает вязкость крови. Осмоляльность 20%-ного раствора маннитола равна 1039 mOsm/kg. Внутривенная инфузия маннитола в дозе 1 г/ кг веса тела приводит к быстрому уменьшению содержания воды во внутриклеточном пространстве в среднем на 0,9 л на фоне глобального повышения осмоляльности на 10 mOsm/kg. Содержание же воды в головном мозге при этом снижается в среднем на 4-6%. Характерно, что в основном содержание воды уменьшается в белом веществе головного мозга, и прежде всего в интактном полушарии.

Первоначально считалось, что для достижения клинического эффекта по снижению ВЧД и отека мозга при применении маннитола необходимо наличие интактного гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) Позднее было установлено, что маннитол сохраняет эффективность и при нарушенном ГЭБ. При длительном применении высоких доз маннитола (1-2 г/кг), особенно на фоне нарушенной целостности ГЭБ и при его введении в виде длительной постоянной инфузии, возможно проникновение маннитола в интерстиций мозга. При дальнейшем его накоплении происходит реверсия осмотического градиента, повышение содержания воды и усугубление отека мозга - так называемый феномен "отдачи". Несмотря на это большинство исследователей рекомендуют болюсное (дискретное) введение маннитола на фоне адекватной гидратации больного.

Некоторые авторы предлагают использовать при длительной осмотерапии сорбитол, который, в отличии от маннитола даже при нарушении ГЭБ быстро метаболизируется до лактата и пирувата и не вызывает феномена "отдачи".

Маннитол снижает продукцию спинномозговой жидкости за счет активной реабсорбции воды. Подобный эффект также должен способствовать мобилизации воды из области отека мозга и снижению ВЧД.Но эффекты маннитола по снижению ВЧД и отека мозга не исчерпываются только его дегидратирующими свойствами. Известно, что после введения маннитола у больных с внутричерепной гипертензией и церебральным перфузионным давлением (cerebral perfusion pressure, CPP) > 70 мм рт ст наблюдалось не только снижение ВЧД на 15-25 %, но и повышение CPP на 10%, увеличение мозгового кровотока на 10-15% и повышение скорости мозгового кровотока на 13%. Более того, существует концепция, согласно которой собственно осмотические эффекты маннитола не играют решающей роли в понижении уровня ВЧГ. Быстрая инфузия маннитола (15-30 мин) приводит к росту ОЦК, ЦВД, повышению уровня систолического и среднего артериального давления (на 10-15%). По данным Silver et al (Silver P., Nimkoff I., Siddiqi Z.,1996) эффект понижения ВЧД под действием маннитола продолжается и после нормализации осмолярности плазмы крови, которая может наступать уже через 15-30 минут после окончания инфузии маннитола. Повышение уровня артериального давления, при наличии интактных механизмов ауторегуляции мозгового кровотока, приводит к вазоконстрикции сосудов головного мозга и увеличению CPP на фоне падения уровня внутричерепного давления (согласно формуле ВЧД = среднее АД - CPP). Далее, по концепции "каскада вазоконстрикции", предложенной Rosner, возможен запуск целой цепи процессов, приводящих к дальнейшему, и, что немаловажно, долговременному снижению ВЧД (Rosner M.J., Coley I, 1987). Следует заметить, что быстрое введение маннитола (<5 мин) может вызывать кратковременное (до 5-10 мин) падение АД, СPP и, соответственно, ВЧД.

По-видимому, этот эффект обусловлен непрямыми вазодилятирующими свойствами маннитола. В основном он реализуется посредством высвобождения гистамина на периферии и наблюдается у при исходном уровне CPP> 70 мм рт ст. Несмотря на кратковременность падения АД и повышения ВЧД, многими авторами рекомендуется вводить маннитол в виде в/в инфузии в интервале 15-30 минут.

Другим компонентом положительного воздействия маннитола на уровень ВЧД и CPP является улучшение реологических свойств крови (вязкости). При этом на фоне снижения гематокрита наблюдается так же значительное улучшение деформационных свойств эритроцитов, что и приводит к уменьшению вязкости крови. По закону Пуазейля, при снижении вязкости для поддержания объемного кровотока должно происходить и уменьшение сосудистого сопротивления. При этом увеличивается мозговой кровоток и доставка кислорода тканям мозга, блокируется синтез мощных местных вазодилятаторов, в первую очередь аденозина. Все это ведет к преобладанию действия вазоконстрикторных агентов, росту CPP и падению ВЧД. При проведении опытов на лабораторных животных, по данным Muizelaar et al. (Muizelaar J.P., Wei E.P., Kontos H.A.,1986), в ответ на введение маннитола развивалoсь стойкое сужение просвета сосудов мягкой мозговой оболочки на 12% на фоне снижения вязкости крови и увеличения CPP. Это явление получило название ауторегуляции мозгового кровотока в зависимости от вязкости периферической крови.

В целом же механизм влияния маннитола на уровень ВЧД и CPP носит комплексный характер и часто зависит от исходных гемодинамических параметров.



3.4 Антиоксидантные свойства маннитола

Маннитол обладает выраженной антиоксидантной активностью. Он связывает свободные гидроксильные радикалы (OH-), образующиеся в условиях ишемии и последующей реперфузии. Подобные соединения представляют собой мощные активаторы распада арахидоновых кислот и образования целого ряда биологически активных веществ (простагландины, тромбоксан TxA2 и т.д.). Ингибируя их синтез, маннитол, способствует стабилизации клеточных мембран и уменьшает проницаемость сосудов. В литературе неоднократно появлялись сообщения о применении маннитола в качестве антиоксиданта в кардиохирургии, кардиологии, хирургических вмешательствах на аорте.

3.5 Клиническое применение маннитола

В клинике маннитол наиболее часто используется с целью уменьшения отека мозга и лечения внутричерепной гипертензии у больных после тяжелой ЧМТ и с объемными образованиями ЦНС.

Осмодиуретики широко применяются при нейрохирургических вмешательствах, особенно при глубинных опухолях головного мозга с целью контроля ВЧД, уменьшения отека и выбухания мозга, улучшения условий операционного доступа.

Возможность краткосрочного нарушения целостности ГЭБ под действием высоких доз осмодиуретиков (маннитола) и временное повышение проницаемости ГЭБ для целого ряда веществ, в том числе противоопухолевых препаратов (цисплатин, CCNU, метотрексат) навела на мысль о использовании маннитола в химиотерапии опухолей ЦНС (Cosolo W.C., Martinello P., Louis W.J.,1995).

Способность осмодиуретиков эффективно контролировать уровень внутриглазного давления позволяют использовать их в офтальмологии для кратковременного снижения внутриглазного давления при различных офтальмохирургических вмешательствах, у больных с открытоугольной формой глаукомы.

Маннитол широко используется с целью профилактики и ранней терапии острой почечной недостаточности (ОПН) ишемического и токсического генеза. Во всех этих случаях уменьшение диуреза связано либо с падением уровня клубочковой фильтрации, либо изменением проницаемости в тубулярном аппарате почек под действием токсического агента. При попадании осмодиуретика в просвет почечных канальцев резко уменьшается реабсорбция воды и падает концентрация токсического вещества, а раннее введение маннитола позволяет уменьшить потенциальное повреждающее действие токсического агента. При олигурических состояниях, сопровождающихся резким падением клубочковой фильтрации, реабсорбируется практически вся вода, достигающая дистальных отделов нефрона. Но в присутствии осмотического агента, фильтрация которого мало изменяется, степень реабсорбции воды уменьшается и, хоть и ограниченно, но поддерживается продукция вторичной мочи.

3.6 Осложнения и побочные эффекты при применении маннитола

Клиническое применение осмодиуретиков сопряжено с риском развития серьезных нарушений водно-электролитного баланса. Быстрое увеличение ОЦК, особенно при болюсном введении маннитола, способно приводить к транзиторной гиперволемии, что опасно декомпенсацией сердечной недостаточности у больных с патологией сердечно-сосудистой системы и развитием отека легких. В дальнейшем, по мере нарастания осмотического диуреза и при неадекватном контроле водного баланса, развивается гиповолемия, вплоть до тяжелой дегидратации. Введение осмодиуретков не рекомендуется при исходной осмоляльности плазмы крови свыше 320 mOsm/kg и гипернатриемии свыше 155 ммоль/л.

При передозировке маннитола возможно развитие выраженных нарушений электролитного обмена: гипернатриемия (до 170 ммоль/л и выше), повышение уровня калия на 0,8-1,2 ммоль/л, гиперосмолярность до 340 mOsm/kg и выше. При использовании осмодиуретиков необходимо обязательное проведение мониторинга гемодинамики, водного баланса и показателей. электролитного обмена. При длительной осмотерапии должен также проводиться контроль содержания креатинина, азота мочевины, глюкозы в периферической крови.

Применение всех осмотических диуретиков часто сопровождается головными болями, тошнотой и рвотой.

Применение маннитола относительно редко сопровождается развитием реакций гиперчувствительности, по типу анафилактоидного шока. Наиболее вероятно это связано с высвобождением гистамина из депо, провоцируемым маннитолом.



4. Применение в ветеринарии

4.1 Применение при острой почечной недостаточности

Основными причинами возникновения острой почечной недостаточности (ОПН) у животных являются токсическое или ишемическое повреждение почек. Токсическая нефропатия, особенно вследствие отравления этиленгликолем, встречается гораздо чаще, чем ишемическая. ОПН, возникающая в условиях стационара, может быть обусловлена действием лекарственных препаратов (амфотерицин В, аминогликозиды, химиотерапевтические и противовоспалительные средства) или из-за ятрогенной ишемии (гиповолемия и гипотония, снижающие почечный кровоток). химический маннитол фармацевтический медицина

Ишемические повреждения развиваются при травмах, сердечно-легочной недостаточности и гипертермии. Ятрогенная гипотензия связана с проведением оперативных вмешательств и наркозом, а также возникает при лечении вазодилататорами (особенно ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента).

Еще одну категорию пациентов составляют собаки и кошки, у которых ОПН возникла как осложнение хронической почечной недостаточности (ХПН). Данное состояние проявляется быстрым развитием азотемии у животного, которому уже ставили диагноз почечной недостаточности. Иногда острая дисфункция почек может быть следствием опухолевого процесса, гиперкальциемии, острого пиелонефрита или лептоспироза.

Основным направлением в лечении ОПН является специфическое лечение заболевания, ставшего причиной возникновения ОПН (обструкция, гиперкальциемия, лимфома, лептоспироз). Поддерживающая терапия должна включать коррекцию водно-электролитных и кислотно-основных нарушений, стимуляцию диуреза, устранение системных осложнений.

Маннитол - безопасный и эффективный осмотический диуретик при использовании у регидратированного нормоволемичного пациента, не имеющего сердечно-легочной патологии. Он повышает ОЦК и увеличивает канальцевый поток и образование мочи. При его применении отмечался эффект вазодилатации, возможно из-за повышения содержания простагландинов и высвобождения предсердного натрий-уретического пептида. Посредством увеличения ОЦК и вазодилатации маннитол улучшает кровоток в почках и повышает СКФ. Он также обладает цитопротекторным действием за счет снижения набухания ишемизированных клеток. Обладая свойствами (слабыми) акцептора свободных радикалов, препарат уменьшает степень ишемического и реперфузионного повреждения.

Гипертонический раствор маннитола (10-25%; Осмитрол, Baxter) нужно медленно вводить животным после восстановления водного баланса с целью улучшения диуреза болюсно внутривенно в дозе 0,5-1,0 г/кг.При достаточном восстановлении диуреза в течение 30 минут маннитол можно вводить внутривенно непрерывно капельно в дозе 1-2 мг/кг/мин или болюсно объемом 0,5-1,0 г/кг через каждые 4-6 часов в течение следующих 24-48 часов. Если не удается обеспечить адекватный диурез, можно повторить первоначальную дозу. Однако при гиперволемии или признаках сердечной недостаточности или нарушениях дыхания дальнейшее применение препарата противопоказано.

Применение при тепловых поражениях

Гипертермия у животных, вследствие перегрева, часто приводит к патологическим состояниям многих систем организма в связи с поздним обнаружением теплового поражения.

После всех основных процедур, направленных на снижение температуры тела, необходимо провести оценку следующих показателей:

· контроль уровня сахара - при гипогликемии болюсно, затем инфузия с постоянной скоростью декстрозы или глюкозы до получения трех стабильных измерений;

· мониторинг неврологических нарушений - при появлении симптомов отека головного мозга - маннитол или фуросемид болюсно;

· при снижении диуреза - применение фуросемида, маннитола или гипертонического раствора глюкозы в качестве осмотического диуретика под контролем степени обезвоживания с помощью жидкостной терапии.

Применение при лечении менингитов

При лечении менингитов и менингомиелитов у животных маннитол используют с целью уменьшения внутричерепного давления, дегидратации и борьбы с отёком мозга. Наряду с другими препаратами маннитол используют в\в на 5% глюкозе или изотоническом растворе хлорида натрия.

Применение при лечении глаукомы

Если не лечить глаукому немедленно, может возникнуть необратимая слепота. Даже 24 часов повышенного внутриглазного давления достаточно для того, чтобы вызвать необратимую деструкцию зрительного нерва. Для снижения внутриглазного давления применяются такие препараты, как маннитол и Diamox®.



Заключение

Маннит - вещество, получаемое из возобновляемых природных источников, а также легко синтезируемое, что определяет его дешевизну и доступность, а, следовательно, самое широкое применение в различных областях.

Маннит применяется в различных научных областях, например, в фармацевтической, косметической и пищевой (номер пищевой добавки Е421), чем демонстрируется его важность и применимость. Благодаря легкости производства, низкой стоимости и хиральной структуре, он также имеет значительное применение в органическом синтезе, успешно используясь в качестве исходного материала в синтезе более дорогостоящих и сложных синтетических аналогов важных биологических веществ.

В медицине маннит используется в том числе и как сахарозаменяющее средство для больных сахарным диабетом, но основное его применение как в медицине, так и в ветеринарии основано на его диуретических свойствах.

Осмотические диуретики, особенно маннитол, нашли широкое применение в различных областях медицины. Его применение, особенно при использовании адекватного мониторинга и понимании механизмов его действия, является относительно безопасным и эффективным. Некоторые аспекты его фармакологического действия остаются не до конца изученными, но принимая во внимание интерес, который вызывает данная группа препаратов и большое количество публикаций в литературе, нет сомнений, что спектр их клинического применения будет расширяться.



Библиографический список

Русскоязычная литература:

1) Амчеславский В.Г., Особенности мониторинга и интенсивной терапии критических состояний при острых церебральных повреждениях, - М., «Журнал неврологии и психиатрии, 7», 2009

2) Башкиров М.В., Лубнин А.Ю., Осмотические диуретики - М., «РАМН», 1999

3) Вингфилд Вейн Е., перевод Новикова Н. И., Секреты неотложной ветеринарной помощи, - М., «Бином», 2000, - 608 с.

4) Заплишный В. Н., Органическая химия - Краснодар, «ГУП Печатный двор Кубани», 1999, - 368 с.

5) Коллектив авторов, Энциклопедия лекарств РЛС 2009 - М., «РЛС-ПАТЕНТ», 2009, - 1502 с.

6) Крыжановский С. А., Витинова М.Б., Современные лекарственные препараты, - М., «Рипол Классик», 2005, - 1216 с.

7) Маркизова Н. Ф., Гребенюк А. Н., Башарин В. А., Бонитенко Е. Ю., Спирты, -- СПб.: «Фолиант», 2004, -- 112 с.

8) Мозгов И. Е., «Фармакология», - М., «Агропромиздат», 1985, - 416 с.

9) Щербаков Г.Г., Коробов А.В., Внутренние болезни животных - Спб., «Лань», 2002, - 736 с.

Иностранные источники:

1) Pedro S. M. de Oliveira; Vitor F. Ferreira; Marcus Vinicius N. de Souza, D-Mannitol in Organic Synthesis, - RJ, Brasil, «Quнm. Nova vol.32 no.2 Sгo Paulo», 2009

2) 

Приложение

I этап:

II этап:



III этап:

Размещено на Allbest.ru