Разработка и применение кровезаменителей

Размещено на http://allbest.ru

Федеральное государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования

МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ И БИОТЕХНОЛОГИИ им К.И. СКРЯБИНА

РЕФЕРАТ ПО ФАРМАКОЛОГИИ

на тему: Разработка и применение кровезаменителей

ВЫПОЛНИЛ: студент

ПРОВЕРИЛ:

Преподаватель фармакологии

Москва

2007 г.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. Из истории создания кровезаменителей

1.1 От мифологии к наукоемким технологиям

1.2 проблемы создания искусственной крови

2. Классификация кровозаменителей

2.1 Растворы низкомолекулярного поливинилпирролидона (на примере гемодеза)

2.2 Растворы гидроксиэтилкрахмалов (на примере препарата гэк «волювен»)

2.3 Кровезамещающие растворы переносчики кислорода (на примере «геленпол» и «перфторана»

2.3.1 Геленпол

2.3.2 Перфторуглеводороды

2.3.3 Свойства перфторана

2.3.4 Сравнительный анализ препаратов

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ (корректоры крови), осуществляют в организме одну или неск. ф-ций крови. По лечебному действию и функцион. активности подразделяются на 6 осн. групп.

1) Гемодинамич. (противошоковые) К. выполняют роль плазмы и восстанавливают гемодинамику и микроциркуляцию при кровопотере и шоке, а также объем циркулирующей жидкости за счет ее осмоса из тканей. К ним относятся: полиглюкин (СССР) - декстран с мол. м. 60000b10000 в изотонич. р-ре NaCl, циркулирующий в кровеносном русле 3-4 сут, и подобные ему препараты; макродекс (Швеция, США) и интрадекс (Англия); реополиглюкин (СССР) - декстран с мол. м. 35000b5000, циркулирует 2-3 сут, уменьшает агрегацию форменных элементов крови, в т.ч. эритроцитов, способствуя редепонированию крови из капиллярной системы; желатиноль (СССР) - частично гидролизованная желатина с мол. м. ок. 20 000 и его аналоги - геможель (ФРГ), желофузин (Швейцария), плазмажель (Франция).

2) Дезинтоксикац. К. используют при интоксикациях разл. этиологии. Механизм действия обусловлен, по-видимому, их способностью связывать токсины и выводиться вместе с ними из организма. Осн. представители: гемодез и неогемодез (СССР) - водно-солевые р-ры поливинилпирролидона с мол. м. ок. 12000 и 8000 соотв.; перистон Н (ФРГ) - водный р-р поливинилпирролидона с мол. м. ок 8000 с 5%-ной глюкозой и неокомпенсан (Австрия). Аналогичным эффектом обладает полидез (СССР) поливиниловый спирт с мол. м. ок. 10000 в изотонич. р-ре NaCl. Препараты полностью выводятся из организма.

3) К. для парентерального (т. е. минуя пищеварит. тракт) питания. К ним относятся гидролизаты белков (смесь аминокислот и пептидов): гидролизат казеина, гидролизин, аминопептид, амикин (все - СССР), аминозол (Швеция) и др.; смеси разл. L-аминокислот: полиамин (СССР), мориамин (Япония), аминофузин (ФРГ); эмульсии растит. масел: инфузолипол (СССР), интралипид (Швеция), липофундин S (ФРГ).

4) Регуляторы водно-солевого и кислотно-щелочного баланса крови применяют для восполнения кровопотери в кол-ве, превышающем ее в 3-4 раза, с целью стабилизации объема циркулирующей плазмы, улучшения реологич. св-в крови, нормализации ее ионного состава и рН. К ним относятся изотонич. р-р NaCl, р-р Рингера - Локка, содержащий NaCl, СаСl2, КСl, NaHCO3 и глюкозу, а также солевые р-ры ацесоль, трисоль, лактасол (СССР) и др. К этой группе относятся осмодиуретики - р-ры маннита и сорбита.

5) К. - переносчики кислорода, функцион. заменители эритроцитов крови. Разрабатываются на основе фторуглеродов и гемоглобина человека и животных, заключенного в искусств. газопроницаемую оболочку.

6) К. комплексного действия. К ним относятся: полифер (СССР) - комплекс ионов Fe с декстраном, стимулирующий гемодинамич. и гемопоэтич. (кроветворную) ф-ции; реоглюман (СССР) - смесь декстрана (мол. м. ок. 35000), маннита и NaHCO3, усиливающая гемодинамич. и диуретич. ф-ции.

1. ИЗ ИСТОРИИ СОЗДАНИЯ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ

Еще в ритуалах жертвоприношения сакральное значение придавалось крови. Древние индусы считали ее воплощением мудрости, египетские жрецы - эликсиром бессмертия, греки называли волшебным красным вином. Последнему мифо-поэтическому сопоставлению более 4 тыс. лет: оно встречается в культе Диониса, в вавилонской и угаритской культурах. И позднее в христианстве мы находим сравнение вина с кровью. Однако на обратное сравнение - кровь как вино - по мере накопления человечеством печального опыта было наложено табу (только упыри и вампиры пили кровь).

Под покровом религиозных запретов скрывалось рациональное зерно. Кровь - иммунный защитник организма и в то же время мощный источник инфекций для другого организма. Хотя некоторые северные народы до сих пор пьют свежую кровь оленей, смешивая ее со свежим молоком (в нем содержатся литические ферменты, убивающие бактерии), тем не менее риск занести в организм вирусы или бактерии через кишечник весьма велик. Но несопоставимо больший риск инфицироваться при внутривенном переливании чужой крови. И сегодня в ряде религий есть запреты на переливание крови от человека к человеку.

1.1 ОТ МИФОЛОГИИ К НАУКОЕМКИМ ТЕХНОЛОГИЯМ

Существует версия, что первые переливания крови были выполнены еще инками. В Европе неудачные попытки кровезамещения, по-видимому, относятся к началу XVII в., первое удачное - к началу XIX в. Однако формирование трансфузиологии как науки произошло уже в XX в., когда были открыты группы крови, выяснена молекулярная, а затем генетическая основа различных ее компонентов.

Международная цена порции донорской крови для одной трансфузии колеблется в зависимости от группы крови от 150 до 200 долл. Для пациентов цена одной трансфузии из-за накладных расходов обычно удваивается, достигая 300-400 долл. Потребность в переливании крови огромна: около одного переливания на 40-50 человек в год. Таким образом, только в России донорская кровь нужна для 2-3 млн. переливаний в год, что составляет около 1 млн. л. По данным фирмы Hema Gen (США), лишь в городах потребность мир ового рынка в кровезаменителях, необходимых в кар-диопульмонологической хирургии, гемодилюции и травматологии, оценивается в 1.9-2.9 млрд. долл. Эти показатели демонстрируют важность глобального решения проблемы кровезаменителей.

Следует заметить, что согласно мировой статистике вероятность внесения инфекции через продукты донорской крови даже при ее тщательном контроле на СПИД и гепатит составляет соответственно 0.5 х 10^-3 % и 0.3 х 10^-1 % на одно переливание. Вероятность иммунологической реакции на введение чужих белков крови значительно выше.

Кроме тестов на СПИД, сифилис, гепатит А и В, с 1994 г. введена обязательная проверка на антитела к вирусу гепатита С, которым в России, по приблизительным оценкам, заражены 10 млн. человек. В ряде цивилизованных стран развернулась кампания по пропаганде аутодонорства, то есть создания индивидуального запаса своей крови, чтобы в случае необходимости избежать переливания чужой крови. Аутодонорство - это тоже не панацея; оно доступно лишь весьма состоятельной части общества.

Традиционные кровезаменители -такие, как растворы Рингера и Тироде, полиглюкин, желатиноль, лактосол, плазма крови и др., -обеспечивают лишь функции поддержа ния объема кровотока, осмотического давления, ионного баланса и в ряде случаев улучшают реологию кровотока, но дыхательную функцию крови не осуществляют.

Необходимость в "искусственной крови" обусловлена не только недостатками донорской крови, но и участившимися ситуациями, когда сразу требуется большое количество кровевосполнений (транспортные и промышленные аварии, вооруженные конфликты, стихийные бедствия и т.п.).

Между тем делать большие запасы донорской крови, учитывая ограниченный срок ее годности, обременительно для бюджета здравоохранения.

В условиях дорожных происшествий и стихийных катастроф возникает дефицит времени для доставки пострадавшего в стационар и определения группы его крови. На это отводится при кровотечении 150 мл/мин не более 20 минут, при 50-100 мл/мин -не более одного часа.

Таким образом, проблема создания надежного, эффективного и технологичного кровезаменителя - одна из самых важных в современной науке.

1.2 ПРОБЛЕМЫ СОЗДАНИЯ ИСКУССТВЕННОЙ КРОВИ

Сорок лет исследователи пытаются сделать искусственную красную кровь на основе гемоглобина (первая публикация на эту тему относится к 1957 г.). Уже много раз казалось, что вот-вот будет создан газотранспортный гемоглобиновый кровезаменитель, но возникали новые проблемы, которые отбрасывали исследователей на исходные позиции. Причин тому несколько.

Сами по себе молекулы гемоглобина нельзя запустить в кровяное русло. Гемоглобин мгновенно будет связан белками плазмы, например альбумином, превратится в гаптоглобин и будет утилизирован в почках, костном мозге и селезенке. Этот процесс может привести к гемоглобинурии (лихорадка, головные боли, боли в мышцах и суставах) и, хуже того, вызвать тромбоз сосудов.

Поскольку в крови гемоглобин находится внутри эритроцитов, естественно, появилась идея заключить его в "мешок" - микрокапсулу. Четверть века пытаются, смешивая фосфолипиды, холестерин, яичный лецитин, сделать оболочку капсулы.

Опыты на животных показали, что такие искусственные клетки выживают в кровотоке лишь несколько часов, иммунная система организма распознает их как непрошенных пришельцев, разрушает и удаляет остатки из системы кровообращения. При этом возникает сильная аллергическая реакция. Кроме того, гемоглобин в искусственной оболочке работает неэффективно. Он присоединяет кислород в легких, но очень плохо отдает его в капиллярах кровотока.

Дело в том, что реальный эритроцит - это не просто "мешок" для транспортировки гемоглобина, а сложная биохимическая система. Эритроцит содержит более 140 ферментов, имеет специальные физико-химические системы, которые заставляют гемоглобин в капиллярах расставаться со своим кислородным наполнением.

Кроме того, у нормального эритроцита форма - тороподобный диск, - благодаря чему он эластичен и обладает большой поверхностью для обмена газами. Искусственный эритроцит можно сделать лишь сферическим, а значит, и менее эластичным.

Сферические капсулы задерживаются в фильтрационном ложе селезенки, застревают в капиллярах, уничтожаются макрофагами, что часто приводит к закупорке сосудов. Ныне большинство исследователей склоняются к мысли, что идею искусственного эритроцита следует оставить как нереализуемую.

Подобные трудности побудили разработчиков искусственной красной крови отказаться от микрокапсул и попытаться использовать свободный гемоглобин, но сшить его отдельные молекулы химическими методами, создав полигемоглобиновые кристаллы.

Преимущество такого подхода в том, что полигемоглобиновые комплексы сами по себе могут циркулировать в крови, не распознаваемые (или плохо распознаваемые) иммунной системой. Однако молекула гемоглобина - это не просто сфероид размером 64 х 50 А, а сложная молекулярная белковая машина, состоящая, если представить ее укрупненно, из восьми подвижных белков: двух a-цепей (масса каждой немногим более 15 kD), двух b-цепей (по 16 kD) и четырех гемов (по 6 kD).

Пространственные перемещения этих элементов в процессе обмена O₂ - СO₂ обеспечиваются тепловыми флюктуациями и регулируются внешними условиями среды. Взаимные повороты от 0.075 до 0.095 нм при газотранспорте обусловлены разрывами нескольких солевых мостиков.

Хотя гемоглобины проявляют спонтанное стремление к кристаллоподобным упаковкам (внутри эритроцита гемоглобин образует различные виды кристаллических упаковок), сами по себе эти упаковки очень хрупкие и вне эритроцита мгновенно разваливаются от небольших перепадов температуры или колебание рН среды.

Чтобы сделать полигемоглобиновую упаковку устойчивой, ее сшивают глутаровым альдегидом, диимидоэфирами или другими агентами. Однако при этом, наряду с межмолекулярными, неизбежно возникают и внутримолекулярные сшивки. Последние ограничивают подвижность частей молекулярной машины и существенно снижают (или вообще ликвидируют) ее газотранспортные способности.

Кроме того, межмолекулярные сшивки могут изменять равновесные состояния между аминогруппами деталей белковой машины и ограничивать движение доменов внутри молекулы.

Вот и приходится создателям гемоглобиновых кровезаменителей лавировать между Сциллой и Харибдой: сильно сошьешь молекулы - ликвидируешь газотранспорт, слабо соединишь гемоглобины - они развалятся в кровотоке и приведут к тромбообразованию.

Да и само получение гемоглобина остается проблемой. У человека от семи до десяти пар структурных генов контролируют его синтез. Гемоглобин можно получить генноинженерными способами.

Но в процессе производства трудно предохранить раствор гемоглобина от попадания в него эндотоксинов -- вырабатываемых микробами ядов, имеющих тенденцию адсорбироваться на гемоглобине. Еще одна сложность - необратимое соединение кислорода с гемоглобином в процессе производства и образование перекисей, что может повреждать клетки в сосудах.

Появилось большое количество публикаций о том, что растворы свободного гемоглобина вызывают к тому же общий спазм сосудов, затрудняющий тканевый обмен газов. И все же в последние годы достигнуто существенное продвижение в получении гемоглобина генноинженерными способами.

Тем не менее до сих пор реальный источник гемоглобина - натуральная кровь, а ее переработка не вполне гарантирует уничтожение вирусных и бактериальных инфекций. Несмотря на все эти трудности, разработка модифицированного гемоглобина продолжается, и оптимизм не покидает исследователей.

2. КЛАССИФИФИКАЦИЯ КРОВОЗАМЕНИТЕЛЕЙ

· Гемодинамические кровезаменители

o Растворы желатины

o Растворы декстрана

o Растворы гидроксиэтилкрахмала

o Растворы полиэтиленгликоля

· Дезинтоксикационные кровезаменители

o Растворы низкомолекулярного поливинилпирролидона

o Растворы поливинилового спирта

· Регуляторы водно-солевого и кислотно-основного состояния Солевые растворы

o Солевые растворы

o Инфузионная терапия при гипергидратации

· Кровезаменители с функцией переноса кислорода:

o растворы гемоглобина;

o эмульсии перфторуглеродов

· Инфузионные антигипоксанты:

o растворы фумарата;

o растворы сукцината

В данной работе будет сделан обзор по наиболее перспективным кровезаменителям, а именно по растворам гидроксиэтилкрахмала, растворам низкомолекулярного поливинилпирролидона ,растворам гемоглобина а также эмульсиям перфторуглеродов.

2.1 РАСТВОРЫ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА (НА ПРИМЕРЕ ГЕМОДЕЗА)

Фармакологические свойства: Механизм действия гемодеза обусловлен способностью низкомолекулярного поливинилпирролидона связывать токсины, циркулирующие в крови, и быстро выводить их из организма. Метаболическим превращениям в организме не подвергается. Препарат быстро выводится почками. Он усиливает почечный кровоток, повышает клубочковую фильтрацию и увеличивает диурез.

Показания к применению: Гемодез применяют в качестве дезинтоксикационного средства при токсических формах острых инфекционных кишечных заболеваний (дизентерия, сальмонеллезы и др.); как средство дезинтоксикации в послеоперационном периоде при перитонитах; при заболеваниях печени, сопровождающихся развитием печеночной недостаточности; при ожоговой болезни; острой лучевой болезни; сепсисе, а также гемолитической болезни новорожденных, внутриутробной инфекции и токсемии новорожденных.

Противопоказания: Повышенная чувствительность к препарату, кровоизлияние в головной мозг, выраженная сердечно-сосудистая недостаточность.

Способ применения и дозы: Перед введением раствор подогревают до температуры тела. Гемодез вводят внутривенно капельно со скоростью 40 капель в минуту по 100-200 мл на введение. Разовая доза Гемодеза зависит от возраста больного и тяжести интоксикации.

Детям назначают 5-10 мл/кг массы тела в сутки. Максимальная разовая доза для детей грудного возраста - 70 мл, для детей 2-5 лет - 100 мл, для детей 5-10 лет - 150 мл, для детей 10- 15 лет - 200 мл, для взрослых - 400 мл.

Препарат вводят 1-2 раза в сутки в зависимости от тяжести интоксикации.

Побочное действие: При медленном введении Гемодез обычно осложнений не вызывает. Введение с повышенной скоростью может вызвать снижение артериального давления, тахикардию, затруднение дыхания и потребовать введения сосудосуживающих и сердечных средств, кальция хлорида. У отдельных больных возможно возникновение аллергических реакций, вплоть до развития анафилактического шока. В этих случаях следует немедленно прекратить инфузию, провести симптоматическую терапию (ввести антигистаминные, кардиотонические средства, глюкокортикоиды, вазопрессорные препараты).

2.2 РАСТВОРЫ ГИДРОКСИЭТИЛКРАХМАЛОВ (НА ПРИМЕРЕ ПРЕПАРАТА ГЭК «ВОЛЮВЕН»)

Объем крови - это критический фактор для поддержания стабильной гемодинамики и насыщения тканей кислородом. Объем жидкости в сосудах очень строго контролируется несколькими сложными механизмами, которые запускаются при разных условиях. В некоторых случаях, например, при остром кровотечении, сепсисе или при применении некоторых препаратов, организм должен выдержать абсолютное или относительное изменение объема крови, которое не может быть немедленно компенсировано регуляторными механизмами.

В этих ситуациях основной целью плазмозамещающей терапии является временное увеличение объема крови, пока собственные системы организма не смогут устранить гиповолемию. За последние годы лечение гиповолемии сильно изменилось. Долгое время наиболее распространенным плазмозамещающим препаратом являлась свежезамороженная плазма (СЗП) или ее аналоги.

В настоящее время показания к применению СЗП ограничены лечением некоторых нарушений свертывания крови. Побочным фактором этого изменения медицинской практики стало усиление использования человеческого альбумина. Из-за финансовых последствий этой стратегии несколько групп экспертов опубликовали рекомендации об оптимальных показаниях к применению различных плазмозамещающих препаратов.

Несмотря на эти рекомендации, тактика выбора оптимального препарата для лечения гиповолемии еще не определена. Помимо споров о выборе коллоида, продолжаются споры о преимуществах солевых растворов и коллоидов.

Физикохимические свойства гидроксиэтил крахмалов: Гидроксиэтилкрахмалы - это модифицированные природные полисахара. Природный крахмал в растворе нестабилен и быстро расщепляется а-амилазой. Гидроксилирование и этерификация проводятся для стабилизации раствора и замедления гидролиза; при этом также значительно повышается гидрофильность молекул и их размер.

Степень гидроксиэтилирования можно измерять по двум показателям: степень замещения и отношение положений замещения. Этот второй показатель учитывает случаи ди и тризамещения, которые происходят в некоторых молекулах глюкозы, и лучше отражает устойчивость крахмала к гидролизу а-амилазой.

Молекула глюкозы подвергается гидроксиэтилированию преимущественно в С2 атоме, но также возможна модификация и в положениях СЗ и Сб. Гидроксиэтилирование по С2-положению дает набольшую устойчивость к а-амилазе. Отношение степени гидроксиэтилирования в 2 и 6 положениях (С2/С6) отражает тип гидроксиэтилирования.

Важной характеристикой этих молекул также является молекулярный вес (MB). Хотя он не определяет фармакокинетики крахмала (которая зависит главным образом от степени и типа гидроксиэтилирования), но он является основным фактором, определяющим побочные эффекты препарата.

Первый гидроксиэтилкрахмал появился в продаже в Германии и США и имел высокий молекулярный вес (450 кДа).

Однако этот крахмал оказывал побочное действие на систему свертывания крови, в результаты чего он был изъят из продажи. К настоящему времени разработаны другие крахмалы с более низким молекулярным весом. Во Франции основными препаратами этой группы являются Elohes, Lomol, Heafusine и Haes-steril. Эти препараты имеют сходные, хотя и несколько различающиеся характеристики. Elohes представляет собой 6% раствор крахмала с MB 200 кДа и отношением положений замещения 0,62. Lomol представляет собой 10% крахмала с MB 250 кДа и отношением положений замещения 0,45. Haes-steril и Heafusine имеют близкие, хотя и не идентичные с Lomol характеристики, и выпускаются в 6% растворе.

Фармакокинетика гидроксиэтилкрахмалов: В отличие от декстранов, Фармакокинетика гидроксиэтилкрахмалов определяется в основном не MB, а степенью гидроксиэтилирования (рисунок 1).^2,3 Основной путь выведения гидроксиэтилкрахмалов - с мочой. Определенная часть введенной дозы захватывается ретикулоэнд отел нал ьной системой, где гидроксиэтилкрахмал медленно расщепляется. Объем выведения гидроксиэтилкрахмала с мочой за 24 часа после введения зависит главным образом от степени гидроксиэтилирования. Для препарата Elohes время полувыведения молекул среднего размера составляет 7 часов, а крупных молекул - 5 дней. Для средних и крупных молекул препарата Lomol эти значения составляют соотв. 3 часа и 2 дня.

В действительности обычные цифры плохо характеризуют фармакокинетику этих крайне неоднородных препаратов, поскольку они скорее отражают среднюю фармакокинетику всего препарата, а не его отдельных фракций. После инфузии гидрокси-этилкрахмала распределение его молекул по MB изменяется, во-первых, из-за более быстрого выведения более мелких молекул, а во-вторых, из-за частичного гидролиза крупных молекул с образованием более мелких молекул. Благодаря этому частичному гидролизу увеличение объема плазмы крови имеет тенденцию со временем усиливаться или стабилизироваться.

Это явление наблюдается в основном в течение 2-4 часов после инфузии. Внутрисосудистый гидролиз некоторых гидроксиэтилкрах-малов а-амилазой ограничен из-за высокой степени их гидроксиэтилирования.4 Тканевое распределение этих крахмалов изучали в экспериментах на животных. Гидроксиэтилкрахмалы накапливаются и длительно удерживаются в ретикулоэндотелиальной системе, в том числе в селезенке, и постепенно расщепляются там с помощью мальтазы и комплекса сахараза-изомальтаза.

Метаболизм гидроксиэтил-крахмалов изучался путем контроля уровня глюкозы в крови и моче, и никаких изменений не было обнаружено.⁵ Молекулярный вес молекул, выводимых с мочой у животных, низкий, но он значительно выше, чем вес молекул глюкозы. В условиях in vitro добавление гидроксиэтилкрахмала к плазме крови или раствору, содержащему а-амилазу, не приводило к какомулибо увеличению уровня глюкозы. Совместно эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм гидроксиэтилкрахмалов происходит путем последовательного образования все более мелких фрагментов до фрагментов с MB примерно 40-50 кДа, которые достаточно малы, чтобы выводиться с мочой. Дальнейший метаболизм с образованием глюкозы или гидроксиэтилглюкозы не происходит.

Основываясь на этих данных, можно заключить, что инфузия гидроксиэтилкрахмала не изменяет уровня глюкозы в крови. Однако у больных с неинсулинзависимым сахарным диабетом отмечены случаи гипергликемии и даже глюкозурии. Конечно, плазмозамещающие препараты применяются у больных в таких состояниях, в которых уже имеются другие факторы, нарушающие метаболизм глюкозы (напр., шок, оперативное вмешательство), и гидроксиэтил-крахмалы не обязательно являются причиной нарушения метаболизма глюкозы.

Учитывая количество гидроксиэтилкрахмалов на рынке и различие их физических и химических характеристик, сравнивать эти препараты очень трудно. Классификация по MB в условиях in vitro т.е. на высокомолекулярные (450 кДа), среднемолекулярные (200 кДа) и низкомолекулярные (70 кДа), не учитывает степени гидроксиэтилирования и соотношения С2/С6. Было бы более разумно сравнивать гидроксиэтилкрахмалы по их MB in vivo после частичного гидролиза исходного вещества.² MB in vivo зависит от исходного MB, степени гидроксиэтилирования и соотношения С2/С6. Чем выше эти три показателя, тем выше MB in vivo. Этот подход позволил бы легко сравнивать разные препараты, поскольку для различения одного гидроксиэтилкрахмала от другого может использоваться один параметр.

Кроме того, MB in vivo является ключевым показателем для оценки коллоидного осмотического давления, фармакокинетики, накопления в плазме крови и тканях, а также побочного действия на свертывание крови и функции почек. Коллоидное осмотическое давление зависит от количества имеющихся молекул - показателя, который можно определить путем деления концентрации на средний MB in vivo.

Если взять два гидроксиэтилкрахмала, один из которых имеет MB in vivo в 2 раза меньше, чем другой, то при одной и той же концентрации в растворе гидроксиэтилкрахмал с меньшим MB будет создавать вдвое большее коллоидное осмотическое давление. Другими словами, для достижения одинакового эффекта в случае раствора гидроксиэтилкрахмала с меньшим MB будет достаточно половинной концентрации. Кроме того, меньший MB означает, что вещество будет быстрее выводиться из организма и будет в меньших количествах накапливаться в плазме крови и ретикулоэндотелиальной системе.

Побочные эффекты со стороны системы свертывания и, возможно, почек, тоже зависят от MB in vivo и концентрации препарата в плазме крови. Чем ниже MB in vivo, тем меньше крахмала накапливается в плазме крови при повторных введениях, и тем слабее нарушения свертывания крови.^7,8 Нам представляется, что наилучшим гидроксиэтилкрахмалом является тот, который имеет MB in vivo, наименьший над порогом почечной фильтрации, составляющим 50-60 кДа. MB in vivo препарата Elohes составляет 140-150 кДа, что выше, чем у Haes-steril (110-120 кДа).

Фармакологические свойства гидроксиэтил крахмалов: Для препарата Elohes начальное увеличение объема плазмы крови, превышающее объем введенного препарата, показано в нескольких исследованиях у послеоперационных больных и при нормоволемическом разбавлении крови. Эти исследования подтвердили, что эффективность этого раствора по показателю увеличения объема крови и улучшения функций сердечно-сосудистой системы равна или превышает эффективность человеческого альбумина.

Длительность действия составляет около 24 часов. Degremon с соавт. обнаружили, что инфузия 500 мл Elohes увеличивает объем крови у послеоперационных больных на 693 мл. Этот эффект длится 24 часа, хотя концентрация Elohes постепенно снижалась и через 24 часа составляла 35% от максимальной. MB in vivo снижался в течение часа после инфузии и затем оставался постоянным в течение 24 часов. После инфузии Elohes концентрация альбумина сначала снижалась, а потом постепенно увеличивалась до 24 часов после инфузии. Эти данные свидетельствуют о том, что, хотя длительность действия препарата определенно зависит от его сохранения в кровотоке, долгий эффект Elohes объясняется действием и других механизмов (напр., внутрисосудистым гидролизом, уменьшающим MB in vivo, и, что более важно, мобилизацией межклеточного альбумина и адаптационных почечных механизмов).

Сравнительные исследования, в которых бы измерялся внутри-сосудистый объем других гид-роксиэтилкрахмалов, отсутствуют. В результате можно проводить только непрямое сравнение. Для таких препаратов, как Lomol и Haes-steril, имеются данные об увеличении объема крови, превышающем объем введенного препарата. Длительность действия у них меньше, чем у Elohes, и составляет около 6 часов. Проведеное сравнение 6% и 10% раствора гидроксиэтилкрахмала 200/0,5 с 10% раствором декстрана 40 и 5,5%% раствором полижелатина. Это исследование показало увеличение объема крови после введения гидроксиэтилкрахмала в течение по крайней мере 6 часов, что больше, чем при введении желатина, который выводился через 3 часа.

Эффективность гидроксиэтилкрахмала 200 показана в разных клинических условиях: при нормоволемическом разбавлении крови, при замещении потери крови в ходе операций, при кардиологических операциях и сепсисе. В качестве аргумента против использования коллоидов в условиях реанимации часто выдвигалась концепция нарушения проницаемости капилляров. Причиной этого является то, что коллоиды не остаются внутри сосудов, а выходят в межклеточное пространство, увеличивают интерстициальное онкотическое давление и способствуют развитию отека.

Однако при лечении 26 больных с сепсисом обнаружили более низкую частоту отека легких среди больных, получавших гидроксиэтилкрахмал, по сравнению с больными, получавшими солевые растворы. Следует, однако, учитывать, что эти результаты были получены при использовании гетакрахмала, который имеет исключительно высокий MB in vivo. В экспериментальной модели ишемии и реперфузии Zikria показал снижение частоты развития инфаркта миокарда и тяжести отека при применении гидроксиэтилкрахмала. Это исследование было проведено с использованием особого крахмала - пента-крахмала, который имеет молекулы одного определенного MB. В различных работах подтверждена способность этого крахмала ослаблять отек в экспериментальных моделях ожога, ишемического/реперфузионного повреждения^16,18,21 и сепсиса.

Применение пентакрахмала у больных с сепсисом описано только в одной опубликованной работе, но в этой работе проводилось сравнение пентакрахмала с альбумином, и отек легких не изучался. Независимо от экспериментальных данных, нельзя сделать вывод о том, что пентакрахмал обладает подтвержденной способностью ослаблять отек в клинических условиях. Кроме того, этот препарат еще не выпущен в продажу. Интересно, однако, что экспериментальные исследования позволяют сделать предположение о том, что противоотечные свойства пентакрахмала обусловлены не создаваемым им коллоидным осмотическим давлением, а какими-то до сих пор не ясными свойствами этого вещества. Об этом свидетельствуют результаты других исследований имеющихся среднемолекулярных гидроксиэтилкрахмалов (не пентакрахмала). Например, в культуре эндотелиальных клеток Collins с соавт. продемонстрировали, что гидроксиэтилкрахмал по сравнению с альбумином может сильнее тормозить активацию эндотелиальных клеток и ослаблять неблагоприятное изменение проницаемости капилляров.

Гидроксиэтилкрахмалы также могут подавлять адгезию лейкоцитов, что может играть важную роль в развития ишемического/ реперфузионного повреждения. Schmandt с соавт. установили, что гидроксиэтилкрахмал, применяемый для лечения геморрагического шока, не оказывает неблагоприятного влияния на функции клеточного иммунитета и на функции макрофагов. Eastlund с соавт. в этих же условиях обнаружили, что гидроксиэтилкрахмал не влияет на секрецию цитокинов, хемотаксис и миграцию моноцитов.

Таким образом, ряд экспериментальных данных позволяет предположить, что Гидроксиэтилкрахмалы на самом деле должны оказывать благоприятное влияние на процессы воспаления при гиповолемическом шоке. Это предположение, по-видимому, косвенно подтверждается результатами клинического исследования, в котором гидроксиэтилкрахмал по сравнению с альбумином обеспечивал лучшее снабжение внутренних органов кислородом, регистрируемое по величине рН слизистой оболочки желудка больных сепсисом. В целом, имеющиеся данные свидетельствуют в пользу применения гидроксиэтилкрахмалов в условиях реанимации. Благоприятный эффект этих препаратов, по-видимому, больше связан с их влиянием на процесс воспаления, чем с создаваемым ими коллоидным осмотическим давлением. Однако при анализе соотношения риск/выгода применения гидроксикрахмалов следует также учитывать их побочные эффекты.

Побочные эффекты гидроксиэтил крахмалов: Влияние гидроксиэтилкрахмалов на свертывание крови изучалось многими авторами. Гидроксиэтилкрахмалы с высоким MB in vivo следует отличать от других типов гидроксиэтилкрахмалов. При применении одного из таких препаратов - гетакрахмала - зарегистрированы многочисленные случаи аномального кровотечения.

Продемонстрировано удлинение частичного протромбинового времени и снижение концентраций факторов VIII и Виллебранда. Эти данные и сообщения о развитии побочных эффектов являются основанием для прекращения применения этого препарата. Сообщения о побочных эффектах препарата Elohes не столь однозначны, поскольку однократное применение этого препарата даже в высоких дозах (33 мл/кг в течение 24 часов) не вызывает гематологических изменений.

Однако многократное применение в течение 10 дней сопровождается четким нарушением лабораторных показателей, в том числе снижением концентраций факторов VIII и Виллебранда.

Кроме того, в одном отчете контроля безопасности препарата приводится около дюжины случаев кровотечения, связанного с многократным применением препарата Elohes в течение нескольких дней, большинство из них произошли в нейрохирургической клинике. Большинство случаев кровотечения характеризовались нарушением гематологических показателей, в частности, снижением концентрации фактора Виллебранда.

После опубликования этого отчета в лицензию на продажу и в маркировку препарата было внесено указание на то, что применение препарата Elohes должно быть ограничено максимум 3 последовательными днями.

Широко исследовали влияние различных гидроксиэтилкрахмалов на систему гемостаза и продемонстрировали влияние MB in vivo на тип и тяжесть нарушений свертывания. Нарушения свертывания наблюдаются после многократного применения гидроксиэтилкрахмалов в процессе 10-дневного курса разбавления крови препаратами, имеющими высокий MB in vivo по сравнению с исходным MB (in vitro), высокую степень гидроксиэтилирования или высокое соотношение С2/С6.

Типичным препаратом этого типа является Elohes. Такие препараты накапливаются в организме с постепенным снижением их концентрации в плазме крови. Побочное влияние на показатели свертывания кров пропорционально концентрации препаратов в плазме крови. Сокращение тромбинового времени и снижение уровня фибриногена, вероятно, являются результатом ускорения полимеризации фибриногена. Уцлинение частичного протромбинового времени вызвано в основном уменьшением концентраций факторов свертывания VIII и Виллебранда.

Наиболее вероятным механизмом развития этого эффекта является ускорение выведения комплекса фактор VIII/фактор Виллебранда после его связывания с молекулами гидроксиэтил-крахмалов. Снижение концентраций факторов свертывания

XI и XII наблюдается только при применении гидроксиэтилкрахмалов с очень высоким MB in vivo. Эти нарушения свертывания крови особенно выражены при многократном применении препарата Elohes в течение 10 дней и незначительны или отсутствуют при применении препаратов типа Haes-steril и Heafusine.

В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что гидроксиэ-тилкрахмалы с низким MB in vivo (Haes-steril или Heafusine) оказывают незначительное действие или не влияют на гемостаз даже при многократном применении в течение 10 дней. Это не относится к препарату Elohes; такого применения этого препарата следует избегать.

При трансплантации почки в биопсийных образцах пересаженной почки отмечалось повреждение типа осмотического нефроза, если донору проводилась терапия гидроксиэтил-крахмалом. В этом случае такое повреждение, по-видимому, происходит чаще, чем в случаях, когда донор не получал гидроксиэтилкрахмалов.

Долгосрочное рандомизированное исследование, в котором сравнивался Elohes и желатин, показало худшее восстановление функций почки после трансплантации и более частую потребность в проведении гемодиализа среди больных, получавших гидроксиэтилкрах-мал. Механизм нарушения функций почки может быть связан с накоплением гидроксиэтилкрахмала в клетках канальцев.

Однако гидроксиэтилкрахмал в участке осмотического нефроза не обнаружен, и такое же повреждение могут вызывать и многие другие препараты, особенно циклоспорин. Кроме того, в другом исследовании показано, что применение гидроксиэтилкрахмала, по-видимому, не влияет на частоту развития осмотического нефроза. Помимо этого, многоцентровое ретроспективное исследование не подтвердило какого-либо неблагоприятного действия гидроксиэтилкрахмалов на функцию трансплантата после пересадки почки.

Иммунологическая инертность гидроксиэтилкрахмалов, по-видимому, очень высока. Частота аллергических реакций на них ниже, чем на декстраны и желатины. Тяжелые реакции наблюдаются очень редко.

Фармакокинетические свойства Волювена исследовались после однократного и многократного введения. В открытом рандомизированном исследовании с параллельным участием групп6, в котором участвовали 24 здоровых добровольца, были изучены фармакокинетические показатели ГЭК 130/0,4 после однократного введения в виде 6% или 10% раствора.

Анализ результатов показал быстрое выведение ГЭК из плазмы крови. Средняя концентрация приближалась к нулю через 24 часа. Время полувыведения препарата в виде 6% раствора в начальной и конечной фазах выведения составило соотв. 0,75 час и 12,8 час.

Клиренс препарата в 10% растворе был несколько выше, чем в 6% растворе (соотв. 30,8 и 25,6 мл/мин). Это различие, по-видимому, не имеет клинического значения. Полимеры ГЭК гидролизуются а-амилазой плазмы крови и тканей до более мелких молекул. 10 MB in vivo обоих препаратов был примерно одинаковым и составлял около 65 кДа. Мелкие молекулы ГЭК быстро выводятся. Порог почечной фильтрации составляет 50 кДа. Аналогичный порог фильтрации ранее показан и для других типов ГЭК. После введения ГЭК 130/0,4 в 6% растворе и в 10% растворе выведение с мочой за 72 часа составляет соотв. 62% и 68%.

Следует отметить, что выведение препаратов за первые 24 часа минимально. Небольшое количество ГЭК, возможно, сохраняется в тканях. При исследовании накопления ГЭК в тканях крыс с использованием меченного ГЭК установлено, что накопление ГЭК 130/0,4 на 50-75% меньше, чем накопление Haes-steril (рисунок 4).

Для изучения фармакокинетических характеристик и безопасности 130/0,4 (10%) было спланировано соответствующее открытое несравнительное исследование с участием добровольцев, которым ежедневно в течение 10 последовательных дней вводили 500 мл ГЭК. Каждая инфузия длилась 30 минут.

Как и ожидалось, исходя из исследований однократного применения препарата, ГЭК быстро выводился из плазмы крови. На 1-й и 10-й дни введения препарата в моче обнаруживалось соотв. 69 и 70% введенной дозы.

Время полувыведения, рассчитанное путем фармакокинетического моделирования, в двух фазах выведения составило 1,1 час и 8,3 часа. Расчетный клиренс в плазме крови в 1-й и 10-й дни введения составил соотв. 23,9 и 22,0 мл/мин. Это различие недостоверно. В заключение можно сказать, что клинически значимого накопления ГЭК 130/0,4 (10%) в плазме крови не обнаружено. Эти данные существенно отличаются от тех, что были получены ранее для других типов ГЭК.

Для оценки фармакодиамики ГЭК 130/0,4 было проведено открытое нерандомизированное клиническое исследование с участием 12 здоровых добровольцев, которым вводили препарат два раза. Целью этого исследования была оценка влияния ГЭК 130/0,3 в виде 6% или 10% раствора на объем крови и плазмы крови.

В первом случае добровольцам вводили 500 мл ГЭК 130/0,4 (10%) как дополнительную гиперволемическую нагрузку, а во втором случае сначала создавали умеренную гиповолемию путем флеботомии и отбора 500 мл крови, а затем вводили 500 мл ГЭК 130/0,4 (6%). Гиперволемическое введение ГЭК 130/0,4 (10%) привело к увеличению объема плазмы крови; относительный объем крови и плазмы крови увеличился в среднем на 20% (максимум на 32%).

Среднее максимальное увеличение объема плазмы крови по сравнению с исходным составило 1,13 литра через 0,75 часа после инфузии. Увеличение объема крови наблюдалось в течение 6 часов после инфузии. Во втором случае добровольцам вводили ГЭК 130/0,4 для компенсации умеренной гиповолемии.

Среднее максимальное увеличение объема плазмы крови по сравнению с исходным составило 0,70 литра через 30 минут после инфузии. Относительный объем крови и плазмы крови увеличился в среднем на 7% (максимум на 21%). Увеличение объема плазмы крови было сопоставимо с объемом введенного препарата, продолжалось 6 часов и затем возвращалось к исходному уровню.

По сравнению с другими типами ГЭК, ГЭК 130/0,4 выводится очень быстро. Начальная фаза выведения из плазмы крови происходит в течение 30-45 минут, а конечная - в течение примерно 12 часов. Поэтому можно предположить, что при многократном введении не происходит клинически значимого накопления препарата.

Несмотря на быстрое выведение и низкую концентрацию ГЭК 130/0,4 (6% и 10%) в плазме крови, увеличение объема плазмы крови длится дольше, чем ожидалось. Это может объясняться более высоким количеством молекул среднего размера, что повышает коллоидное осмотическое давление in vivo. Кроме того, ожидается, что меньший средний молекулярный вес молекул, находящихся в плазме крови, обусловит меньшее влияние на свертывание крови.

Было проведено исследование для оценки частоты случаев гиповолемии у больных, подвергающихся операциям резекции тканей с возможностью переливания крови. Учитывая возможную потребность в переливании крови, проводился предоперационный отбор собственной крови больного.

Одновременно с отбором крови больным вводили соответствующее количество ГЭК 130/0,4 или ГЭК 200/0,5, причем последний считается стандартным средством для таких ситуаций. Эта ситуация моделирует лечение слабой длительной потери крови и также соответствует острому нормоволемическому разбавлению крови, которое обычно проводится непосредственно перед операцией для экономии запасов крови больного.

Важно отметить, что расчетный объем крови в двух группах больных был одинаков. В процессе исследования не выявлено различия между группами больных по основному регистрируемому показателю, т.е. частоте развития гиповолемии и клинических симптомов.

Было также проведено клиническое исследование с участием больных, подвергавшихся кардиологическим операциям. Это исследование было сконцентрировано на возможности применения высоких доз ГЭК 130/0,4 для поддержания объема крови в ходе операций.

Максимально допустимая доза препарата составляла 3000 мл, что превышает разрешенную в настоящее время в большинстве стран ЕС максимальную суточную дозу ГЭК 200/0,5 (6%). При необходимости введения большего количества ГЭК вводили Haes-steril 6% или раствор нефракционированных белков плазмы крови. Для обеспечения свертывания крови в любое время разрешалось вводить свежезамороженную плазму (СЗП).

Основным показателем эффективности являлся общий объем коллоидного раствора, необходимый для поддержания объема крови. Введение коллоидов осуществляли по заранее определенной схеме, включавшей весь период операции. Решение о введении коллоида принимали на основании мнения исследователя, учитывая показатели гемодинамики и баланс жидкости.

При использовании ГЭК 130/0,4 по сравнению с ГЭК 200/0,5 общий введенный объем коллоида был немного выше (соотв. 2913 и 2884 мл, отличие недостоверно). 12 больных получили ГЭК 130/0,4, в количестве более 33 мл/кг веса тела/сут, или более 2 г/кг/сут.

Максимальная введенная доза составила 42,9 мл/кг/сут. Что касается баланса жидкости, то у больных, получавших ГЭК 200/0,5, по сравнению с ГЭК 130/0,4 был больше объем введенной жидкости, и объем выведенной жидкости был тоже больше.

Таким образом, суммарный баланс жидкости в двух группах больных был сопоставим. Анализ гемодинамики показал сходные характеристики в двух группах больных.

Изучение показателей свертывания крови не выявило большого различия между группами, за исключением более выраженного удлинения частичного протромбинового времени при применении 200/0,5, более выраженного послеоперационного повышения концентрации фактора Виллебранда при применении ГЭК 130/0,4, а также ослабления агрегации тромбоцитов при применении 200/0,5, которое при применении ГЭК 130/0,4 не наблюдалось.

Эти результаты подтверждают идею о том, что ГЭК 130/0,4 слабее влияет на гемостаз, чем ГЭК 200/0,5. В заключение, можно утверждать, что в данных клинических условиях оба исследуемых препарата одинаково эффективны в течение длительного времени.

Было также проведено другое рандомизированное исследование с двойным слепым контролем для сравнения эффективности ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 как плазмозамещающих препаратов у больных, подвергавшихся крупным ортопедическим операциям с ожидаемым объемом потери крови более 2000 мл.

В исследование было включено 52 больных, которые были равномерно распределены в две группы, получавшие разные ГЭК. Согласно полученным результатам, исследуемые препараты (ГЭК 130 и ГЭК 200) применялись в одинаковых количествах (соотв. 1958 и 1962 мл). Однако объем введения альбумина больным, получавшим ГЭК 200/0,5, был значительно выше.

Кроме того, один больной получал коммерческий ГЭК 200/0,5. Таким образом, общий объем введенных коллоидов у больных, получавших ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5, составил соотв. 2019 мл и 2188 мл. Измерение концентрации и молекулярного веса ГЭК в плазме крови в течение 24 часов, как и ожидалось, показало более низкий MB in vivo и более быстрое выведение ГЭК 130/0,4 по сравнению с ГЭК 200/0,5. Эти данные сви детельствуют о том, что благодаря более низкому MB in vivo Волювен при более низкой концентрации в крови может обеспечивать такое же увеличение объема плазмы крови, как и Haes-steril.

Больных случайным образом распределяли в группы, получавшие Волювен или Haes-steril. Это исследование подтвердило эквивалентность двух препаратов по показателю эффективности замещения объема крови (соотв. 1960 и 1928 мл).

У больных, получавших Волювен, по сравнению с Haes-steril в послеоперационном периоде был значительно выше уровень фактора Виллебранда, а у больных, получавших Haes-steril, было удлинено частичное протромбиновое время, в то время, как у больных, получавших Волювен, этот показатель оставался нормальным.

Интересно, что у больных, получавших Волювен, по сравнению с Haes-steril наблюдалась тенденция к меньшей потере крови (соотв. 2151 + 1496 мл и 2821 + 2306 мл). Эта тенденция не достигала уровня статистической значимости и сопровождалась более низкой потребностью в переливании растворов (рисунок 5).

Заключение по гидроксиэтилкрахмалам: Гидроксиэтилкрахмалы - это синтетические коллоиды, обладающие фармакологическими свойствами, наиболее близкими к свойствам природных коллоидов. Имеются данные, подтверждающие возможность применения гидроксиэтилкрахмалов у больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Благоприятный эффект этих препаратов, по-видимому, больше связан с их влиянием на процесс воспаления, чем с создаваемым ими коллоидным осмотическим давлением.

При анализе риск/выгода применения гидроксиэтилкрахмалов следует также учитывать их побочные эффекты. При использовании гидроксиэтилкрахмалов с низким MB in vivo побочные эффекты немногочисленны.

Раствор гидроксиэтилкрахмала третьего поколения Волювен, по-видимому, имеет некоторые четкие преимущества перед препаратом Haes-streril. При одинаковом увеличении объема плазмы крови накопление этого препарата в плазме крови и тканях значительно снижено. Также существенно слабее нарушается свертывание крови и наблюдается тенденция к меньшей потере крови и потребности в переливании кровезаменителей.

Основные положения:

1. Гидроксиэтилкрахмал - это полимер глюкозы, характеризуемый средним молекулярным весом, степенью гидроксиэтилирования и соотношением С2/С6.

2. MB in vivo зависит от исходного MB, степени гидро-ксиэтилирования и соотношения С2/С6. Чем выше значения этих трех параметров, тем выше MB in vivo

3. MB in vivo является основным показателем для оценки коллоидного осмотического давления, фармакокинетики, накопления в плазме крови и тканях, а также побочного действия на свертывание крови и функции почек.

4. Гидроксиэтилкрахмалы с низким MB in vivo (Haes-steril или Heafusine) оказывают слабое влияние или не влияют на гемостаз даже при многократном введении в течение 10 дней.

5. При применении практически всех коллоидов, включая желатины, декстраны, крахмалы и концентрированный альбумин, отмечены случаи острой гиперонкотической почечной недостаточности. В случае крахмалов развитие этого синдрома теоретически может усиливаться при повторном введении гидроксиэтилкрахмалов с высоким MB in vivo.

6. Иммунологическая инертность гидроксиэтилкрахмалов очень высока. Частота аллергических реакций при их применении ниже, чем при применении декстранов и желатинов.

7. ГЭК 130/0,4 Волювен - это среднемолекулярный гидроксиэтилкрахмал со следующими физико-химическими характеристиками: MB in vitro 130 + 20 кДа, степень замещения 0,4, отношение С2/С6 более 8.

8. Волювен, по-видимому, имеет некоторые важные преимущества перед препаратом Haes-streril. При одинаковом увеличении объема плазмы крови накопление этого препарата в плазме крови и тканях значительно снижено. Также существенно слабее нарушается свертывание крови и наблюдается тенденция к меньшей потере крови и потребности в переливании кровезаменителей

2.3 КРОВЕЗАМЕЩАЮЩИЕ РАСТВОРЫ ПЕРЕНОСЧИКИ КИСЛОРОДА (НА ПРИМЕРЕ «ГЕЛЕНПОЛ» И «ПЕРФТОРАНА»

«Геленпол» - препарат модифицированного гемоглобина

«Перфторан» - перпарат на основе перфторугледовородов

Отечественные разработки. Использование цельной крови (часто неоправданное) оказывает на организм больного сложный комплекс воздействий, последствия которых зависят от многих показателей. Один из методов, альтернативных применению аллогенной крови - использование кровезаменителей, обладающих функцией переноса газов крови.

Кровь и ее компоненты являются опасными биологическими продуктами, способными быть источником гемотрансмиссивных болезней, причиной развития различных посттрансфузионных реакций и осложнений.

Заготовленная на консервирующих растворах кровь в процессе хранения подвергается существенным изменениям. В ней повышается содержание натрия, калия, аммиака, фосфатов и глюкозы, нарушается кислотно-щелочное равновесие,увеличивается сродство гемоглобина к кислороду, изменяются морфофункциональные свойства эритроцитов и происходит частичный их гемолиз, появляются микроагрегаты из клеточных элементов и др.

Период хранения крови, даже при использовании самых современных гемоконсервантов, небольшой. Уже в течение первых 10 суток хранения способность крови к транспорту кислорода существенно уменьшается. Во всем мире наблюдается сокращение числа доноров, что создает проблемы с обеспечением кровью и ее дериватами.

Часто кровь и ее компоненты могут быть недоступны, особенно в экстремальных ситуациях. Альтернативой цельной крови могут быть кровезаменители-переносчики кислорода (КЗПК). В настоящее время интенсивно разрабатываются два направления в их создании: