Растительные седативные средства

Размещено на http://www.allbest.ru/

Растительные седативные средства

Препараты валерианы

Валериана лекарственная (Valeriana officinalis, по названию местности Валерия в Паннонии на территории современной Венгрии) содержит в корнях и корневищах 0,5-2% эфирного масла (борнеоловый эфир изовалериановой кислоты). В растении присутствуют также алкалоиды, сапонины, гликозиды валерозиды, валериановая кислота.

О влиянии препаратов валерианы на высшую нервную деятельность было известно еще в глубокой древности. Греческий врач Диоскорид (I в. н.э.) в сочинении «О лекарственных средствах» описал валериану как средство, способное «управлять мыслями». В средние века валериану считали лекарством, приносящим благодушие, согласие и спокойствие.

Препараты валерианы оказывают местное, рефлекторное и резорбтивное действие. Рефлексы вызываются вкусом и запахом валерианы, возбуждающими окончания чувствительных нервов в ротовой и носовой полостях. седативный валериана пустырник пассифлора

Препараты валерианы усиливают в коре больших полушарий процессы торможения и возбуждения, их эффект можно сравнить с действием комбинации бромидов и психостимулятора кофеина. В больших дозах препараты валерианы угнетают ретикулярную формацию среднего мозга. Влияние препаратов валерианы на ЦНС обусловлено усилением функций тормозящих нейромедиаторов. Биологически активные вещества валерианы являются агонистами А1-рецепторов аденозина и бензодиазепиновых рецепторов, стимулируют выделение и подавляют нейрональный захват ГАМК.

Клиническое значение имеет также влияние препаратов валерианы на сердечно-сосудистую систему. Они усиливают сердечные сокращения, препятствуют тахикардии, обладают антиаритмическими свойствами, расширяют коронарные сосуды и улучшают кровоснабжение сердца, снижают АД, оказывая миотропное спазмолитическое действие на артериолы.

Препараты валерианы лекарственной корневищ с корнями в виде настойки, жидкого и густого экстрактов применяют при кратковременных субсиндромальных или мягких тревожных расстройствах, нетяжелой инсомнии. Препараты валерианы показаны также при сердечно-сосудистых заболеваниях (кардионеврозе, экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, стенокардии, артериальной гипертензии), климактерических расстройствах, заболеваниях органов пищеварения, сопровождающихся спастической болью.

Оптимальная лекарственная форма - настой валерианы лекарственной корневищ с корнями, приготовленный из 6-10 г порошка на стакан воды. Настой принимают по 1 -2 столовых ложки в течение дня. Дозу увеличивают в то время суток, когда больной испытывает наибольшее волнение. Густой экстракт валерианы* в таблетках удобен для быстрого приема.

Седативный эффект препаратов валерианы проявляется через 1520 мин, длительность курса - 10 дней. Препараты валерианы не кумулируют.

Валериана входит в состав следующих комбинированных седативных средств:

• валокормида* (настойки валерианы, ландыша, красавки, натрия бромид, рацементол);

• валокордина*, корвалола* (этилбромизовалерианат, фенобарбитал, масло мяты перечной);

• новопассита* (экстракты валерианы, боярышника, зверобоя, хмеля, пассифлоры и других растений);

• персена* (экстракты валерианы, мелиссы лекарственной и мяты перечной).

Препараты пустырника

Пустырник пятилопастный (Leonurus quinquelobatus) и сердечный (Leonurus cardiaca) содержит алкалоиды (леонурин), флавоноидный гликозид, сапонины. Седативное действие пустырника травы вдвое сильнее, чем эффекты валерианы. Препараты пустырника не купируют судороги, усиливают сердечные сокращения, препятствуют развитию тахикардии и аритмии, расширяют коронарные сосуды и периферические артериолы, снижают АД при артериальной гипертензии.

Препараты травы пустырника в виде настоя, настойки и жидкого экстракта назначают при тревожных состояниях, инсомнии, тиреотоксикозе, кардионеврозе, миокардите, стенокардии, на ранних стадиях артериальной гипертензии.

Препараты шлемника

Шлемник байкальский (Scutellaria baicalensis) произрастает в Забайкалье и на Дальнем Востоке, официнальной частью являются корни и корневища, которые в течение нескольких лет накапливают действующие вещества - флавоноидные гликозиды байкалин и вогонин.

Седативное действие препаратов шлемника выражено в еще большей степени, чем у пустырника. Препараты шлемника усиливают сердечные сокращения, снижают их частоту, расширяют сосуды, уменьшают АД. Гипотензивное действие обусловлено успокоением сосудодвигательного центра, блокадой симпатических ганглиев и а-адренорецепторов, стимуляцией центральных и периферических отделов блуждающего нерва.

Настойку шлемника применяют при тревожных состояниях, инсомнии, на ранних стадиях артериальной гипертензии. Курс лечения не должен превышать 2 нед, так как в случае длительного применения препараты шлемника снижают кислотность желудочного сока.

Препараты пассифлоры

Пассифлора, или страстоцвет мясо-красный (Passiflora incarnata), в виде жидкого экстракта и настойки, приготовленных из травы этого растения, оказывает седативное действие при тревожных состояниях и инсомнии.Антидепрессанты, оказывая тимоаналептическое действие (от греч. thymos - «душа, настроение», ana - приставка, обозначающая движение вверх, lepticos - «способный воспринимать»), улучшают патологически измененное настроение, возвращают утраченный интерес к жизни и оптимизм, увеличивают активность у больных депрессией.

Депрессивная симптоматика возникает при биполярно-аффективном расстройстве (биполярной депрессии), шизофрении, псевдодементных состояниях позднего возраста, а также в результате тяжелых психических травм, связанных с неудачами в семейной жизни и на службе, крушением жизненных надежд (фрустрацией), непреодолимыми трудностями, трагическими событиями. Депрессия характерна также для умственного переутомления, злоупотребления антипсихотическими средствами, анксиолитиками, алкоголем. Причиной депрессии могут стать тяжелые соматические заболеваниия, такие как сахарный диабет и другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, ХСН, аритмии, язвенная болезнь, бронхиальная астма, ВИЧ-инфекция, злокачественная опухоль. Депрессия, развивающаяся непосредственно после инфаркта миокарда, увеличивает риск летального исхода в 3,5 раза.

Основным симптомом депрессии является немотивированная тоска в течение не менее 2 нед вне зависимости от ситуации. Тоска выражается по-разному - от чувства скуки и грусти до ангедонии (невозможности получать удовольствие), драматического ощущения безысходности, социального и психологического тупика. У больных появляется пессимизм в оценке своих способностей и будущего, возникают мысли о собственной неполноценности и никчемности, идея вины перед окружающими.

Для астенодепрессивного синдрома (заторможенной, апато-анергической депрессии) характерны депрессия, апатия, инертность, повышенная утомляемость, ухудшение мыслительной деятельности, двигательная заторможенность. Тревожно-депрессивный синдром (тревожная депрессия) проявляется депрессией на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, злобы, страха, наплывов тревожных мыслей с чувством неопределенной опасности, грядущего несчастья или даже катастрофы. Возможны панические атаки. При тревожной депрессии высок риск хронизации течения и суицидальных актов.

При депрессии аффективные и соматические нарушения взаимно усиливаются. Психические симптомы депрессии ухудшают течение болевых и функциональных расстройств, соматические заболевания усиливают депрессию. Риск последующих эпизодов депрессии возрастает по мере увеличения числа предыдущих эпизодов.

В патогенезе депрессии имеет значение десинхроноз - рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы (гиппокампе, амигдале) и префронтальной коре снижается содержание моноаминов - серотонина и норадреналина. Как известно, моноаминергические пути регулируют настроение, когнитивные функции, эндокринную секрецию, хронобиологические ритмы. Гиппокамп контролирует настроение, обучение, память, концентрацию внимания. Амигдала отвечает за эмоциональный контроль, префронтальная кора - за настроение, память, принятие решений и инициативу.

У больных депрессией нарушается нейропластичность структур головного мозга, регулирующих настроение и другие эмоции. Под нейропластичностью понимают способность головного мозга функционально и структурно адаптироваться к стимулам и поддерживать равновесие между образованием новых нервных клеток и их апоптозом. При депрессии в гиппокампе подавляется нейрогенез (образование нейронов и нейроглии из стволовых клеток), атрофируются дендриты, ухудшается локальный мозговой кровоток и уменьшается потребление глюкозы. Амигдала вначале гипертрофируется, но по мере прогрессирования депрессии подвергается атрофии. В префронтальной коре уменьшается нейрональная и глиальная плотность, исчезают терминальные отростки дендритов. Эти морфологические нарушения являются следствием эксайтотоксического действия глутаминовой кислоты (при участии NMDA-рецепторов), а также дефицита ГАМК и нейротрофических факторов.

При депрессии не функционирует механизм отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно- адреналовой системе, в результате этого синхронно повышается продукция кортикотропин-рилизинг-гормона, АКТГ и глюкокортикоидов с развитием нейротоксических эффектов.

Риск депрессии увеличивается при хронических воспалительных процессах. При этом активированные макрофаги выделяют интерлейкины-1 и -6, фактор некроза опухоли-а, интерферон-Y. Эти вещества, как и глюкокортикоиды, активируют триптофан-2,3-диоксигеназу, в результате чего триптофан расходуется на образование кинуренина, а продукция серотонина уменьшается. Продукты кинуренинового цикла обладают нейротоксичностью.Перспективными антидепрессантами могут быть противовоспалительные средства, проникающие в ЦНС, антагонисты рецепторов глюкокортикоидов, вазопрессина, цитокинов, NMDA-рецепторов и агонисты АМРА- рецепторов (ампакины).

Антидепрессанты показаны как при типичных вариантах депрессии, так и при маскированных и соматизированных депрессиях. Антидепрессанты эффективны также при расстройствах, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это, в первую очередь, хронические психосоматические заболевания, тревожные, панические, обсессивно-компульсивные нарушения, фобии, посттравматическое стрессовое расстройство, нервная анорексия и булимия¹, нарколепсия, энурез, расстройства привычек и влечений (клептомания, пиромания, патологическая склонность к азартным играм) и другие состояния.

Открытие антидепрессантов произошло случайно, при этом ведущую роль играла интуиция исследователей, а не знание патогенеза депрессии и механизмов действия лекарственных средств. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми средствами группы гидразидов изоникотиновой кислоты - изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом - у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957) показало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической депрессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование МАО головного мозга. Вскоре были созданы другие антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО: трансамин*, индопан*, ниаламид. В 1958 г. швейцарский ученый Роланд Кун открыл антидепрессивные свойства имипрамина, предложенного первоначально в качестве антипсихотического средства. В 1970-х гг. появились антидепрессанты - селективные ингибиторы нейронального захвата серотонина и обратимые ингибиторы МАО типа А.

Значительный вклад в создание антидепрессантов внесли отечественные фармакологи. Синтез оригинальных лекарственных средств был начат еще в 1950-х гг. На заре эры психофармакологии во Всесоюзном химико фармацевтическом институте академик РАМН М.Д. Машковский создал индопан*, пипофезин, метралиндол и пирлиндол.

В НИИ фармакологии АМН СССР (РАМН) академик РАМН А.В. Вальдман предложил для медицинской практики обратимый ингибитор МАО бефол.

Сегодня антидепрессанты - один из наиболее быстро развивающихся классов лекарственных средств. За последние 15 лет в России зарегистрировано 11 инновационных антидепрессантов.

Антидепрессанты улучшают синаптическую передачу и нейропластичность. Они увеличивают содержание моноаминов в ЦНС, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под действием МАО. Атипичные антидепрессанты прямо активируют рецепторы серотонина и адренорецепторы, способствуют выделению серотонина и норадреналина из пресинаптических депо. Антидепрессанты также стимулируют нейрогенез и реконструкцию синапсов в лимбической системе и префронтальной коре, подавляют апоптоз нейронов, увеличивают продукцию нейротрофических факторов, восстанавливают функционирование механизма обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе.

Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую очередь - норадреналина. Серотонин называют медиатором хорошего настроения, так как он регулирует половое поведение, аппетит, облегчает засыпание, уменьшает агрессивность и восприятие боли. Норадреналин участвует в поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций. Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические телесные ощущения.

Анорексия (от греч. an - приставка, означающее отсутствие, orexis - «желание есть, аппетит») - патологическое отсутствие аппетита; булимия (от греч. bus - «бык», limos - «голод») - патологически усиленное чувство голода.

Решающим фактором при выборе антидепрессанта является точная квалификация ведущего психопатологического синдрома. При тревожной депрессии назначают антидепрессанты с седативными и противотревожными свойствами, при заторможенной депрессии применяют антидепрессанты с психостимулирующим эффектом. Несоблюдение этого элементарного правила ухудшает результаты тимоаналептической терапии и даже приводит к утяжелению состояния. Например, применение стимулирующих антидепрессантов при депрессивно-бредовых синдромах обостряет психотическую симптоматику, усиливает тревогу, страх, психомоторную ажитацию, нарушает сон.

Антидепрессанты являются производными дибензазепина или дибензоциклогептадиена. Дибензазепиновый (иминодибензильный) гетероцикл отличается от фенотиазина тем, что в нем атом серы изостерически замещен на этиленовый мостик (-СН2-СН2-). К атому азота дибензазепина присоединена боковая аминоалкильная цепь. Первый представитель этой группы - имипрамин - стал родоначальником всего класса антидепрессивных средств.

Производные дибензоциклогептадиена (амитриптилин) близки по химическому строению к антипсихотическим средствам группы тиоксантена. Тетрациклический антидепрессант мапротилин имеет этиленовый мостик между двумя атомами углерода центрального бензольного кольца. У амитриптилина и мапротилина боковая аминоалкильная цепь присоединена двойной связью к атому углерода. В структуре миансерина боковая цепь отсутствует.

Ингибиторы обратного захвата моноаминов, оказывая тимоаналептическое действие, создают у больных депрессией хорошее, ровное настроение, возвращают оптимизм, восстанавливают жизненные цели, уменьшают чувство безнадежности и суицидальные мысли. Тимоаналептическое действие начинается через 10-15 дней курсового приема антидепрессантов, выраженный эффект наступает спустя 4-6 нед.

Тимоаналептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в пресинаптические окончания. Оставшиеся в синаптической щели медиаторы активируют соответствующие рецепторы. Мапротилин преимущественно тормозит обратный захват норадреналина, кломипрамин в 5 раз сильнее влияет на обратный захват серотонина, чем норадреналина.

Многие антидепрессанты (кроме венлафаксина, дулоксетина, милнаципрана) обладают мультитаргетным (мультирецепторным) действием. Они наряду с ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина блокируют м-холинорецепторы, а-адренорецепторы, 5-НТ2-, 5-НТ3- и Н1-рецепторы.

Под влиянием длительного приема антидепрессантов наступает сложная адаптационная перестройка функций синапсов коры больших полушарий и лимбической системы. Повышается активность МАО, что препятствует избыточному накоплению медиаторов. Возрастает чувствительность постсинаптических а1- адренорецепторов и 5-НТ1А-рецепторов, происходит десенситизация и уменьшается плотность а2-и р- адренорецепторов, рецепторов дофамина, снижается количество ГАМКВ-рецепторов.

Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов - психостимулирующий и седативный. Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики, восстановление мотивационной сферы, инициативности, повышение умственной и физической работоспособности. Психостимулирующий эффект проявляется спустя 5-7 сут после начала терапии. Он обусловлен блокадой обратного захвата норадреналина.

Противотревожный и седативный эффекты проявляются уменьшением страха, тревоги и беспокойства в результате блокады м-холино-рецепторов, а-адренорецепторов и Н1-рецепторов в ретикулярной формации.

Антидепрессанты оказывают также анальгетическое, гипотермическое и противорвотное действие. В развитии аналгезии участвуют серотонин- и адренергическая антиноцицептивные системы. Некоторые антидепрессанты активируют опиоидные рецепторы. Кроме того, следует учитывать воздействие антидепрессантов на негативный эмоциональный компонент болевого переживания. Амитриптилин и другие антидепрессанты назначают курсами (по 6 нед) при хронических болевых синдромах, сопровождаемых депрессией (мигрени, хронической головной боли, диабетической полинейропатии, кардиалгии, боли в спине, злокачественных опухолях).

Имипрамин оказывает тимоаналептический и регулирующий эффекты. При астенодепрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме оказывает противотревожное и седативное действие. Имипрамин наиболее эффективен при депрессии в сочетании с астенией, его назначают в первой половине дня в связи с опасностью инсомнии. Умеренно блокирует периферические м- холинорецепторы.

Пипофезин близок по психотропной активности к имипрамину, но не блокирует периферические м- холинорецепторы. Применяется для лечения депрессии независимо от сопутствующих синдромов (астении, тревоги).Амитриптилин представляет собой тимоаналептик с седативными и анальгетическими свойствами, подавляет депрессивный бред, уменьшает количество ночных пробуждений, удлиняет стадию IV медленного сна, сокращает продолжительность быстрого сна. Блокирует м-холинорецепторы в ЦНС и периферических холинергических синапсах, а также а-адренорецепторы, 5-НТ2- и Нгрецепторы. Амитриптилин назначают больным с тяжелым тревожно-депрессивным синдромом и при депрессиях, требующих госпитализации в психиатрический стационар.

Трициклические антидепрессанты хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность имипрамина составляет 22-77%, амитриптилина - 30-60%. Максимальная концентрация в крови создается через 2-8 ч. Блокада м-холинорецепторов, нарушая эвакуаторную функцию желудка, замедляет поступление антидепрессантов в кровь. При анорексии антидепрессанты вводят внутримышечно. Они в значительной степени (85-95%) связываются с белками плазмы, концентрация свободного вещества может отличаться у отдельных больных в 10-30 раз. Регистрируется корреляция между концентрацией антидепрессантов в крови и тимоаналептическим эффектом.

Антидепрессанты подвергаются ^деметилированию при участии изофермента 2D6 с последующим дополнительным окислением и глюкуронированием. Деметилированные метаболиты имипрамина и амитриптилина обладают тимоаналептическим действием, элиминируются медленнее исходных лекарственных средств. Период полуэлиминации антидепрессантов составляет 7-10 дней. Биотрансформация и экскреция быстрее происходят у детей, замедлены у лиц старше 60 лет.

При применении трициклических антидепрессантов возникает ряд побочных эффектов.

• Нарушения со стороны ЦНС: головная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания, дезориентация, бред, галлюцинации, ночные кошмары, атаксия, тремор, парестезии.

• Кардиотоксичность: ослабление сердечных сокращений, тахикардия, аритмия, в том числе типа «пируэта». Кардиотоксичность связана с блокадой входящего тока №+ в миоциты волокон Пуркинье, нарушением биоэнергетики сердечной мышцы, потенцированием действия норадреналина на р-адренорецепторы.

• Ортостатическая гипотензия из-за блокады периферических агадренорецепторов.

• Периферическое м-холиноблокирующее действие: мидриаз, повышение внутриглазного давления, ослабление зрительной аккомодации, сухость во рту, угнетение перистальтики кишечника, расслабление мочевого пузыря, парадоксальное увеличение потоотделения.

Трициклические антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект обусловлен блокадой Нгрецепторов гипоталамуса, что ведет к повышению аппетита. У мужчин возможно нарушение эрекции и эякуляции, установлена связь между приемом амитриптилина и возникновением опухоли яичек, гинекомастии и галактореи.

Побочные эффекты возникают у 5% молодых больных и у 30% пожилых. Пожилые люди чаще страдают депрессией, а подбор антидепрессантов затруднен из-за сопутствующих заболеваний: глаукомы, запора, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Больные соматизированной депрессией переносят антидепрессанты хуже, чем пациенты с биполярно-аффективным расстройством. Дозы антидепрессантов у таких больных приходится уменьшать в 2-3 раза.

Доза имипрамина, вызывающая тяжелую интоксикацию у взрослых, превышает 1000 мг, летальная доза составляет около 2000 мг. Для детей летальная доза имипрамина - 250 мг. Отравление трициклическими антидепрессантами протекает в две стадии: кратковременный делирий с клонико-тоническими судорогами, миоклонусом и дистонией сменяется комой. Возникают угнетение дыхания, рефлексов, гипоксия, гипотермия, падение АД, эффекты блокады м-холинорецепторов (мидриаз, тахикардия, аритмия, угнетение перистальтики кишечника, задержка мочи). Кома продолжается 1-3 дня, затем может наступить повторный делирий.

В качестве неотложных мер применяют гемосорбцию, промывание желудка с активированным углем. Вводят внутривенно натрия гидрокарбонат, чтобы усилить связывание антидепрессантов с белками и препятствовать их проникновению в ткани. Блокаду холинорецепторов устраняют с помощью физостигмина или галантамина. При аритмии назначают р-адреноблокаторы и другие антиаритмические средства. Судороги, миоклонию и дистонию купируют диазепамом и натрия оксибутиратом.

Трициклические антидепрессанты противопоказаны при эпилепсии, аритмии, атриовентрикулярной блокаде, миокардите, ХСН в стадии декомпенсации, артериальной гипотензии, выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе, декомпенсированном сахарном диабете, заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, при беременности и грудном вскармливании. Средства этой группы (за исключением пипофезина) не назначают при глаукоме, тяжелых запорах, паралитической непроходимости кишечника, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. На фоне антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости реакций.

Тетрациклический антидепрессант мапротилин преимущественно нарушает обратный захват норадреналина, обладает тимоаналептическим, противотревожным, седативным действием, является слабым антагонистом м-холинорецепторов, а-адренорецепторов и Нгрецепторов. Мапротилин показан при тревожно-депрессивных расстройствах. К его специфическим побочным эффектам относятся клонико-тонические судороги и паркинсонизм.

Дулоксетин сбалансированно блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, венлафаксин в малых дозах тормозит обратный захват только серотонина, по мере увеличения дозы оказывает влияние на захват норадреналина и затем - дофамина. Оба антидепрессанта прямо не влияют на циторецепторы, оказывают более быстрое тимоаналептическое действие, чем трициклические антидепрессанты (через неделю терапии). Для дулоксетина и венлафаксина характерны также выраженные противотревожный и анальгетический эффекты. Их применяют при тревожной депрессии, тревожно-фобических расстройствах, соматизированной депрессии с болевым синдромом, хронической головной боли. В редких случаях дулоксетин вызывает тошноту, венлафаксин в высоких дозах повышает АД, создает опасность синусовой тахикардии, нарушает эякуляцию.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

В последние годы созданы антидепрессанты, способные селективно и в значительной степени подавлять обратный захват серотонина без существенного влияния на обратный транспорт норадреналина и дофамина. СИОЗС наряду с тимоаналептическим действием оказывают анальгетическое, антифобическое и антиобсессивное действие, эффективны при всех видах депрессии, в том числе соматизированной. СИОЗС применяются также при панических и обсессивно-компульсивных расстройствах, социальной фобии, агрессии, импульсивном поведении. Тимоаналептическое действие наступает через 2-3 нед после начала приема.

СИОЗС связываются с агрецепторами (см. лекцию 26). Флувоксамин как агонист агрецепторов способствует диссоциации их комплекса с белком митохондрий В^. В результате восстанавливается функция аг рецепторов как шаперонов. а-рРецепторы, активированные флувоксамином, стимулируют выделение серотонина, продукцию нейротрофических факторов с усилением роста аксонов. Флувоксамин и флуоксетин увеличивают содержание в головном мозге нейростероидов - агонистов агрецепторов.

Антидепрессанты при участии изоферментов 2С9, 2С19, 2D6, 3А4 образуют N и S-деметилированные метаболиты. Период их полуэлиминации составляет от 20 до 72 ч, продукты биотрансформации выводятся медленнее, чем исходные антидепрессанты. Длительный период полуэлиминации, с одной стороны, благоприятствует наступлению клинического эффекта у недисциплинированных больных, плохо соблюдающих назначенный режим терапии, но, с другой стороны, способствует персистенции побочных эффектов.

СИОЗС не нарушают деятельность сердечно-сосудистой системы, тормозят агрегацию тромбоцитов (серотонин является проагрегантом), не связываются с м-холинорецепторами (за исключением пароксетина), в течение 1-й недели терапии вызывают тошноту. Флувоксамин может вызывать сонливость, анорексию, запор. Побочные эффекты флуоксетина: головокружение, расстройства сна, акатизия, снижение аппетита. Сертралин вызывает головокружение, инсомнию, диспепсию¹. У 25-80% больных антидепрессанты вызывают сексуальные расстройства. Флуоксетин и пароксетин ингибируют изоферменты 2D6 и 3А4, флувоксамин ингибирует изоферменты 1А2, 2С9, 2С19 и 3А4, сертралин ингибирует изофермент 2D6.

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Известны 2 изофермента МАО. МАО типа А осуществляет окислительное дезаминирование серотонина, норадреналина и адреналина. Изофермент МАО типа В инактивирует фенилэтиламин и некоторые другие биогенные амины. Субстратами для обоих изоферментов служат дофамин, тирамин и триптамин.

Необратимые ингибиторы моноаминоксидазы

В настоящее время применяют единственное средство этой группы - производное гидразина ниаламид. Он необратимо окисляет флавиновую простетическую группу МАО типов А и В.

Акатизия и инсомния обусловлены активацией 5-НТ2-рецепторов, диспепсические нарушения - активацией 5-НТ3-рецепторов.

При остром отравлении ниаламидом возникают делирий, усиление рефлексов, судороги, гипертермия, артериальная гипертензия или падение АД. Ниаламид как вещество с гидразиновой группой нарушает превращение витамина B6 в коферментную форму пиридоксальфосфат. Это опасно развитием периферической нейропатии и токсического гепатита.

Ниаламид противопоказан при сердечной, почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, ажитированных состояниях, беременности, грудном вскармливании.

Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы

Современные антидепрессанты обратимо ингибируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на МАО типа B и ферменты периферических тканей. После отмены антидепрессантов активность МАО полностью восстанавливается через 24 ч. Пирлиндол и метралиндол имеют тетрациклическую структуру, моклобемид - производное морфолина.