Проблема гемосовместимости

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Проблема гемосовместимости

гемосовместимость биоматериал кровь полимерный

Гемосовместимость - свойство материала не вызывать изменений функций крови, трансформации ее компонентов, образование тромба является исключительно важным для создания изделий, функционирующих в условиях контакта с кровью - эндопротезов сосудов, клапанов сердца и целого сердца, систем вспомогательного кровообращения.

Такие материалы (изделия) не должны:

* провоцировать образование тромбов и тромбоэмболии;

* активировать свертывающую, фибринолитическую системы и систему комплемента (комплекс защитных белков крови, участвующих в иммунных реакциях и усиливающих их эффект);

* оказывать отрицательное действие на молекулярные, в первую очередь белковые, и форменные элементы крови;

* нарушать электролитический состав крови;

* сами или за счет выделяющихся веществ оказывать токсическое, аллергенное, канцерогенное и т.п. действие.

Создание гемосовместимых материалов требует знания основных особенностей крови и механизмов тромбообразования.

Кровь - одна из основных жидких тканей организма, движется по сосудам и проникает во все органы и ткани. Функции крови многообразны - она переносит кислород от легких к тканям и С0₂ от тканей к легким, перемещает различные питательные и биологически активные вещества к месту усвоения и функционирования, а подлежащие удалению из организма продукты обмена веществ - к выделительным органам.

Кроме того, кровь участвует в поддержании постоянства внутренней среды организма и температуры тела, а также содержит компоненты, проявляющие защитное действие против попадающих в организм вредных агентов.

Кровь составляет около 7% массы тела и состоит из жидкой среды - плазмы (55-65%) и взвешенных в ней клеток - форменных элементов крови (35-45%).

Плазма содержит около 93-94% воды и 6-7% различных белков и солей. В плазме находятся также различные низкомолекулярные вещества. Белки крови - альбумины, глобулины, белки цикла свертывания крови и ряд других выполняют такие важнейшие функции, как обеспечение осмотического давления крови, перенос различных веществ, регулирование процесса коагуляции.

Распределенные в плазме форменные элементы, в том числе эритроциты (или «красные кровяные клетки»), обеспечивающие газообмен организма за счет содержащегося в них гемоглобина; лейкоциты («белые кровяные клетки»), выполняющие защитные функции и способные к эндоцитозу тромбоциты, играющие важную роль в тромбообразовании. Отдельную группу лейкоцитов составляют лимфоциты, участвующие в обеспечении иммунного ответа.

Кровь склонна к свертыванию, что является одной из форм защитного механизма организма, поскольку предохраняет человека от неконтролируемой потери крови. однако наличие этого механизма приводит к тому, что каждое чужеродное тело (т.е. не содержащее на поверхности клеток эпиталеальной ткани), вступая в контакт с кровью, вызывает реакцию организма, результатом которой является осаждение поверхности этого тела (в том числе эндопротеза) тромбов - сгустков сложного состава. образовавшийся тромб препятствует циркуляции крови и может вызвать полную эмболизацию (закупорку) сосуда. Кроме того, активная адсорбция компонентов крови на поверхности имплантата в процессе тромбообразования вызывает изменение ее состава.

Как отмечалось выше, тромборезистентность является одной из сторон гемосовместимости. В некоторых работах различают нетромбогенные материалы - материалы, которые не инициируют свертывание крови при ее контакте с поверхностью материала, и антитромбогенные материалы, которые активно предотвращают свертывание крови за счет воздействия на какую-либо стадию каскадного процесса свертывания крови. н а практике эти функции материала могут быть отделены всегда.

По современным представлениям образование тромба представляет собой сложный многокомпонентный («каскадый») процесс.

Не вдаваясь в его подробности, отметим, что в контакте с поверхностью с первого момента участвует целый ряд белков плазмы, которые принято называть факторами крови и обозначать римскими цифрами. Эта стадия заканчивается преобразованием белка протромбина с превращением его в фермент тромбин.

На начальной стадии свертывания важную роль играет водорастворимый белок крови фибриноген (фактор крови I), относящийся к группе глобулинов.

Под действием тромбина от фибриногена отщепляются два коротких (М=2000 и М=2500) полипептидных фрагмента с преобразованием его в фибрин-мономер, способный изменять конформацию по схеме глобула-фибрилла, образовывая нерастворимый фибрин-агрегат.

Последний стабилизируется под действием фермента фибринолигазы (фактор III) с образованием фибрина-полимера, являющегося основой тромба. В образовании тромба участвуют также тромбоциты. На этой стадии образуется так называемый «белый тромб», который после оседания на нем эритроцитов превращается в итоговый «красный тромб».

Таким образом, контактирование чужеродного материала с кровью вызывает быструю ответную реакцию, заключающуюся в адсорбции на его поверхности белковых компонентов крови.

В реальных условиях эти процессы балансируются рядом факторов:

сниженной склонностью компонентов крови к осаждению на эпителиальной ткани;

уносом контактирующих с поверхностью молекулярных и форменных элементов током крови, особенно в артериях;

присутствием в крови ингибиторов процесса свертывания крови (антикоагулянтов), в первую очередь гепарина;

рядом ферментативных процессов, в частности фибрино-лизом, т.е. распадом фибрин-полимера на растворимые фибриновые субъединицы.

Принципиальные подходы к созданию гемосовместимых полимерных материалов

Разработка гемосовместимых материалов осложняется многофакторностью причин, вызывающих отрицательное действие материала на контактирующую с ним кровь. Попытки суммировать эти факторы привели к достаточно обширному списку особенностей материала и условий его функционирования, в принципе влияющих на этот процесс.

Причем нужно отметить, что исследования гемосовместимости материала и изделия осложняются необходимостью учета особенностей гемодинамических и других условий испытания имплантата:

характера потока (пульсирующий, непульсирующий);

профиля потока (ламинарный, турбулентный, наличие застойных зон);

скорости потока;

особенностей взаимодействия материала с кровью;

принадлежности используемой при исследовании крови (человек, животное);

характера жидкой фазы (цельная кровь, плазма, сыворотка, раствор белков, клеточная суспензия);

характера эксперимента (in vitro, ex vivo, in vivo);

содержания в крови посторонних веществ (антикоагулянтов, лекарств, радиоактивных меток и т.д.);

наличия контакта с газовой фазой и количества растворенных газов, пузырьков.

Несмотря на достаточно высокий уровень исследования процесса свертывания крови, создание полимерных поверхностей, обладающих низкой склонностью к влиянию на различные компоненты крови и инициированию тромбообразования, часто реализуется эмпирически. При этом некоторые теории не получили подтверждения.

Не подтверждена четкая зависимость тенденции к тромбо-образованию от смачиваемости поверхности кровью. Среди материалов с повышенной тромборезистентностью есть материалы и с высоким, и с низким углом смачивания.

Реакция организма на введенный чужеродный объект

Однако обнаруженная зависимость уровня тромборезис-тентности и критического поверхностного натяжения также не может быть в значительной мере учтена, так как показано, что уже после непродолжительного контактирования с кровью уровень критического натяжения разных материалов в значительной мере уравнивается.

В случае исследования гемосовместимости поверхностей, изготовленных из смесей сополимера этилена и пропилена, и сополимера этилена и винилацетата различных соотношений, было показано, что наибольший уровень гемосовместимости соблюдался при балансе соотношений полярности, дисперсионной свободной поверхностной энергии и Z-потенциала.

В то же время, влияние на тенденцию образования тромба таких факторов, как знак заряда поверхности и Z-потенциала не может трактоваться однозначно, тем более, что через короткое время контакта с кровью Z-потенциал любого полимера становится равным нулю.

Тем не менее, накопленный экспериментальный и теоретический материал позволил выявить ряд физико-химических свойств материалов, влияющих на их гемосовместимость, в первую очередь, тромборезистентность:

химическое строение поверхности, проявляющееся в ее гидрофильно-гидрофобном, полярно-неполярном и кислотно-основном балансах, наличии водородных связей, плотности ионогенных групп;

микроструктура поверхности, проявляющаяся в наличии и соотношении доменов с различными свойствами, кристаллических и аморфных структур;

молекулярная подвижность, проявляющаяся в уровне подвижности макромолекул и их фрагментов и концов в поверхностном слое;

склонность материала к биодеградации, кальцификации;

макроструктура и топография поверхности, проявляющаяся в уровне шероховатости, наличии дефектов, пор и газовых микровключений. В отношении последнего пункта неоднократно было установлено, что более гладкие (с точки зрения макроструктуры) поверхности при прочих равных условиях в меньшей степени вызывают образование тромба из-за возникновения зон турбулентности при крупных неровностях.

Именно этим объясняются достаточно жесткие требования к уровню прецизионной ровности поверхности при изготовлении эндопротезов сердца и искусственных левых желудочков. На основе расчетов сделано предположение, что для снижения влияния макронеровности ее размеры не должны превышать 4 мкм.

Многочисленные исследования в этой области показали, что, по-видимому, для создания поверхности с идеальными характеристиками требуется соблюдение некого баланса ее свойств.

С практической точки зрения эти положения были реализованы в ряде направлений поиска и создания гемосовместимых материалов.

При этом можно отметить два принципиальных подхода:

Создание материала с низкой сорбцией на поверхности белков и форменных элементов крови.

Создание материала, при осаждении на поверхности которого компонентов крови образуется тонкий равномерный тканевый слой, а не тромбозный сгусток.

В первом случае повышение гемосовместимости и снижение возможности образования тромба достигается за счет превышения скорости смывания компонентов крови с поверхности ее током над скоростью их сорбции, оптимизации биохимического воздействия на процесс тромбообразования и за счет создания более «комфортных» условий для функционирования молекулярных и клеточных компонентов крови.

Во втором случае предусматривается придание поверхности способности вызывать равномерное, а не точечное осаждение слоя компонентов крови, в первую очередь белков.

Эти две тенденции были реализованы в ряде конкретных направлений поиска гемосовместимых поверхностей.

Обзор материалов, использовавшихся для создания изделий, предназначенных для контактирования с кровью, показал, что на первом этапе развития этой области (1957-1979 гг.) основное внимание было уделено попыткам применения для этих целей полимеров общего назначения. Однако реальные успехи были достигнуты только после глубоких исследований и создания специальных материалов с повышенной гемосовместимостью.

Рассматривая конкретные направления создания поверхностей со сниженной тенденцией к гемосовместимости и тромбообразованию, следует отметить, что часто полимерные материалы трудно отнести к какой-то конкретной группе, с точки зрения биологического взаимодействия с кровью. Причем, во многих случаях они совмещают свойства материалов разных групп, а многие из изучавшихся экспериментальных поверхностей заметно превосходят по уровню тромборезистентности материалы, нашедшие реальное применение.

Некоторые из исследовавшихся материалов получили практическое применение, некоторые были отвергнуты, а исследование других продолжается. Причем количество реально применяемых материалов постепенно снижалось и в период с 1980 г. из числа исследованных полимеров практический интерес сосредотачивался только на нескольких.

Это может быть объяснено целым комплексом требований, предъявляемых, наряду с гемосовместимостью, к конкретным изделиям, в том числе с точки зрения их физико-механических характеристик. Несомненно, важную роль в практическом применении того или иного метода играют доступность материала и химико-технологические особенности его производства и изготовления на его основе конкретного изделия.

Размещено на Allbest.ru