Основные составляющие и история развития фармакологии как науки

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Фармакология - медико-биологическая наука о действии лекарственных средств на живые организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных средств. Слово «фармакология» происходит от греч. pharmacon - «лекарство» и logos - «учение, слово». Таким образом, дословный перевод: фармакология - наука о лекарственных средствах, лекарствоведение. Современное лекарствоведение разделяется на фармацию и фармакологию. Фармацевтические науки (фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтическая технология) изучают физико-химические свойства лекарственных средств, лекарственное сырье растительного и животного происхождения, технологию изготовления лекарственных препаратов на заводе и в аптеке. Фармакология изучает изменения в организме, возникающие под влиянием лекарственных средств (фармакодинамику), а также их всасывание, распределение, биотрансформацию и экскрецию (фармакокинетику). Механизм действия лекарственных средств рассматривается как их влияние на биологические системы различной сложности - от целого организма до отдельных клеток, субклеточных структур и циторецепторов.

Лекарственные средства - применяемые в медицине вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного или проникающие в органы и ткани организма. Лекарственные средства используют для профилактики, диагностики (за исключением диагностических средств, не контактирующих с организмом человека или животного; они не являются лекарственными) и лечения заболеваний, реабилитации больных, сохранения, предотвращения или прерывания беременности. Их получают из крови, плазмы крови, органов, тканей человека или животных, растений, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.

• Фармацевтические субстанции - лекарственные средства в виде действующих веществ биологического, биотехнологического, минерального или химического происхождения, обладающие фармакологической активностью, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность.

• Лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, реабилитации, сохранения, предотвращения или прерывания беременности.

Лекарственная форма - состояние лекарственного средства, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.

Важной информационной характеристикой лекарственных средств служат их названия в трех вариантах: химическое, международное непатентованное и коммерческое. Международные непатентованные названия (МНН) определяют активную фармацевтическую субстанцию (в мире - более 8000) и обеспечивают коммуникации и обмен информацией между специалистами здравоохранения и учеными разных стран. МНН присваиваются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и являются общественным достоянием. Во многих странах принято Международное соглашение о номенклатуре лекарственных средств. Коммерческие торговые названия получают готовые одноили многокомпонентные препараты, выпускаемые в конкретных дозе и лекарственной форме. Коммерческие названия являются собственностью производителя.

В российский «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» включены лекарственные средства, без применения которых прогрессируют угрожающие жизни заболевания и синдромы, ухудшается их течение, появляются осложнения, может наступить смерть пациента, а также медикаменты для лечения социально значимых заболеваний. Перечень регулярно пересматривается и обновляется.

Каждому этапу жизненного цикла лекарственного средства соответствует стандарт надлежащей практики (Good Practice), или кодекс профессиональной деятельности. Стандарты гарантируют эффективность и безопасность лекарственного средства, регулируют фармацевтические аспекты качества готовой продукции, защищают интересы потребителей и способствуют международной торговле путем признания другими странами результатов работ, проведенных в одной стране. Стандарты надлежащей фармацевтической практики представлены ниже.

Доклинические фармакологические исследования должны обеспечивать доказательность и надежность данных при соблюдении принципов гуманного обращения с лабораторными животными. Для доклинических исследований используют лабораторных животных (интактных и с моделями болезней человека), культуры клеток и их органоиды. Доклинические исследования включают:

• скрининг (англ. to screen - «просеивать») - стандартные методы оценки активности химических соединений в сравнении с действием известных лекарственных средств (эффективность скрининга невелика - в среднем на одно лекарственное средство, доводимое до стадии клинических испытаний, приходится 5-10 тыс. предварительно проверенных соединений);

• углубленное изучение механизма действия с помощью физиологических, биохимических, биофизических, морфогистохимических, электронно-микроскопических методов, методов молекулярной биологии;

• исследование фармакокинетики;

• определение острой и хронической токсичности;

• выявление специфических видов токсичности (иммунотоксического, аллергизирующего, мутагенного, канцерогенного, эмбриотоксического, тератогенного, фетотоксического эффектов, способности вызывать лекарственную зависимость).

Эксперименты на животных возможно имитировать с помощью компьютера (исследования in silico). На основании расчетов электронных, топологических, пространственных и структурных дескрипторов молекул прогнозируются циторецепторы, фармакологические эффекты, фармакокинетика, токсичность. В арсенал фармакологии и токсикологии вошли исследования на трансгенных животных, позволившие приблизить модели заболеваний к реально существующим болезням человека.

По результатам доклинических исследований не всегда можно точно предсказать главные и побочные эффекты лекарственного средства при применении у людей. Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека - фармакодинамику и фармакокинетику в клинических условиях. Задачи клинической фармакологии - клинические испытания новых лекарственных средств, повторная оценка известных лекарств, разработка методов их эффективного и безопасного применения, устранение нежелательных последствий взаимодействия, проведение фармакокинетических исследований, организация информационной службы.

Исследования проводят в сравнении с действием эталонных лекарственных средств данной фармакологической группы или плацебо. Плацебо (от лат. placebo - «понравлюсь») представляет собой лекарственную форму, не содержащую лекарственное средство, но с такими же внешним видом, запахом, вкусом, как и настоящий лекарственный препарат. Эффект плацебо особенно значителен при внутренних заболеваниях с эмоциональными нарушениями (артериальной гипертензии, стенокардии, бронхиальной астме, язвенной болезни), психических расстройствах, болевых синдромах. Переносимость лекарственного средства оценивают в сравнении с эффектом ноцебо (отрицательным эффектом плацебо). Он обозначает нежелательные явления при приеме инертной субстанции.

Больные экспериментальной и контрольной групп должны быть одинаковыми по возрасту, форме и стадии заболевания, исходному фоновому лечению. Группы формируют случайным распределением пациентов (рандомизацией). Актуально включение в клинические испытания добровольцев с легкой и умеренной печеночной и почечной недостаточностью.

Клинические испытания проводят открытым, простым слепым и двойным слепым методами. При применении открытого метода больному известно, относится ли он к экспериментальной или контрольной группе. При простом слепом методе больному не сообщают, что он принял - испытуемое лекарственное средство, эталонное средство или плацебо. Об этом знают врач и заказчик исследования. При двойном слепом методе этой информацией не располагают ни больной, ни лечащий врач. О том, как проводится клинический эксперимент, информирован только заказчик исследования. Применяют клинические, инструментальные, лабораторные (в том числе генетические) и морфологические методы контроля.

Клинические испытания прекращают досрочно, если выявляются явные терапевтические преимущества лекарственного средства или его опасные побочные эффекты.

Научная ценность результатов, получаемых в ходе клинических исследований, не должна превалировать над этическими нормами, направленными на защиту здоровья и прав пациентов. Пациентов включают в клиническое исследование только при условии их добровольного информированного согласия и на основании положительного заключения независимого этического комитета.

Создание оригинального инновационного лекарственного средства является чрезвычайно дорогим, сложным и длительным процессом. Лишь одно из 10 000 исследуемых веществ доходит до этапа регистрации и становится лекарственным средством. Длительность исследований достигает 20 лет, средняя стоимость - 500-800 млн. долларов.

Нередко в процессе клинических испытаний выявляются дополнительные эффекты, не обусловленные основным механизмом действия. Такие эффекты получили название плейотропных (от греч. pleion - «больший», tropos - «направление»). У противомалярийного средства хинина и противосудорожного средства фенитоина установлено антиаритмическое действие, нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) ацетилсалициловая кислота применяется в малых дозах как антиагрегант. Гиполипидемические средства группы статинов обладают кардиопротективным, эндотелийпротективным, антиаритмическим, противовоспалительным и иммунодепрессивным свойствами, тормозят агрегацию тромбоцитов, стимулируют фибринолиз. Для антибиотиков группы макролидов помимо противомикробного действия характерны противовоспалительный и иммунотропный эффекты.

Лекарствоведение возникло в глубокой древности. Еще первобытные люди, занимаясь поиском растений, пригодных в пищу, случайно открывали их целебные свойства. Английское слово drug - «лекарство» происходит от старофранцузского drogue - «сухая трава». В клинописных табличках Шумера (в Месопотамии) IV тыс. до н.э. упоминается опий. Слово «опий» обозначено двумя клинописными знаками: hul - «веселье», gil - «растение». В папирусе Георга Эберса из Древнего Египта (XVI в. до н.э.) описаны опий, белена, мята, клещевина.

Швейцарский врач Теофраст Парацельс (1493-1541), предложив использовать пары ртути для лечения сифилиса, стал основателем ятрохимии (от греч. iatros - «врач»). Это направление в медицине рассматривало процессы в организме как химические явления, а болезни - как нарушение химического равновесия.

Парацельс утверждал: «Все есть яд, ничто не лишено ядовитости, и все есть лекарство - одна только доза делает вещество ядом или лекарством».

В 1785 г. английский терапевт Уильям Уитеринг открыл лечебный эффект настоя листьев наперстянки пурпуровой при хронической сердечной недостаточности (ХСН). В 1806 г. ганноверский провизор Вильгельм Сертюрнер выделил из опия алкалоид морфин. Несмотря на эти значительные достижения, в учении о лекарственных средствах было больше предрассудков, противоречивых мнений и взглядов, чем убеждений и доказательств.

Фармакология как самостоятельная наука сформировалась только к середине XIX в., когда появились экспериментальные методы исследования. Основоположники экспериментальной фармакологии - Франсуа Мажанди (исследовал эффекты стрихнина) и Клод Бернар (установил механизм влияния кураре на нервномышечную передачу).

В 1849 г. профессор Дерптского университета (современный Тарту в Эстонии) Рудольф Бухгейм (1820-1879) в собственной квартире создал первую в мире лабораторию экспериментальной фармакологии. Ученик Р. Бухгейма выдающийся ученый Освальд Шмидеберг (1838-1921) руководил кафедрой фармакологии в Немецком институте г. Страсбурга. Он открыл, что камфора выводится из организма в виде глюкуронида. Это стало первым свидетельством химических превращений лекарственных средств в организме. В 1869 г. О. Шмидеберг совместно с Р. Коппе выделил из мухомора мускарин и установил сходство действия этого яда и эффектов возбуждения блуждающего нерва. О. Шмидеберг был автором учебника по фармакологии, в котором фармакодинамика описывается на основании экспериментальных данных. Заслугой О. Шмидеберга является также издание с 1873 г. журнала «Архив экспериментальной патологии и фармакологии» (современное название - «Waunyn-Schmiedeberg's Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie»).

В XIX в. создание новых лекарственных средств стало основным двигателем прогресса медицины. Так, появление средств для ингаляционного наркоза - динитрогена оксида (азота закиси, Хорас Уэллс, 1844), диэтилового эфира (Уильям Мортон, 1846), хлороформа (Джеймс Симпсон, 1847), а также антисептиков - хлорной извести (Игнац Филипп Земмельвейс, 1847) и фенола (Джозеф Листер, 1867) - стимулировало интенсивное развитие хирургии. В 1857 г. в английском медицинском журнале «Ланцет» была опубликована статья врача Томаса Брантона о лечебном эффекте паров амилнитрита при загрудинной боли у больных стенокардией. В 1879 г. английский терапевт Уильям Мэррил впервые назначил таблетки нитроглицерина под язык для купирования приступа стенокардии.

Лауреат Нобелевской премии 1908 г. Пауль Эрлих (1854-1915), еще будучи студентом, изучал факторы, влияющие на распределение и фиксацию химических веществ в организме. Он высказал идею, что селективное действие лекарственных средств обусловлено их сродством к специфическим циторецепторам. В 1899 г. П. Эрлих возглавил Институт экспериментальной терапии во Франкфуртена-Майне (ныне - Институт имени Пауля Эрлиха). П. Эрлих внес большой вклад в развитие гематологии, иммунологии, онкологии, биохимии, лабораторной диагностики, впервые описал тучные клетки, доказал существование гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), разработал оригинальные методы бактериологических и гистологических исследований. В 1891 г. П. Эрлих впервые предложил новые методы фармакотерапии инфекционных болезней, основанные на селективном действии химиотерапевтических средств на патогенных возбудителей. В медицинскую практику были введены метиленовый синий для лечения четырехдневной малярии, трипановый красный при трипаносомозе. Мировую известность П. Эрлиху принесли работы по лечению спирохетозов (сифилиса, возвратного тифа, фрамбезии) органическими соединениями мышьяка. Ученый первым в мировой фармакологии провел скрининг химических веществ для создания лекарственных средств. В 1907 г. применен сальварсан (препарат 606), спустя несколько лет - менее токсичный неосальварсан (препарат 914). Все эти лекарственные средства имеют в настоящее время только историческое значение, но не утратила актуальности идея П. Эрлиха о том, что «химиотерапия ставит себе задачу найти такие вещества, которые при большом влиянии на паразитов принесли бы возможно менее вреда организму».

В XX в. началась революция в фармакологии, охарактеризовавшаяся крупными фундаментальными и прикладными исследованиями, быстрым ростом количества высокоэффективных лекарственных средств и созданием принципиально новых фармакологических групп. Были заложены основы клинической фармакологии и сформировались подходы к разработке лекарственных средств, обеспечивающие приемлемое соотношение риска и пользы для пациентов. Столетие началось с безраздельного господства эмпирически созданных эликсиров, отваров, настоек и экстрактов с недоказанными лечебными свойствами и закончилось эпохой целенаправленного научного планирования, чистого химического синтеза и взрывного развития биотехнологии, направленных на получение лекарственных средств, иногда способных принципиально улучшить течение болезни и обеспечить выздоровление. Выдающимися достижениями фармакологии в XX в. стали (указаны годы выполнения исследований):

• создание медиаторной теории английским фармакологом Генри Дейлом (1910-1936) и австрийским физиологом Отто Леви (1921-1936);

• установление роли дефицита витаминов в патогенезе заболеваний нидерландским врачом Христианом Эйкманом (1890-1898) и выделение первого витамина - витамина В! (тиамина) польским биохимиком Казимиром Функом (1911);

• открытие противосвертывающего средства для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний - гепарина натрия американскими физиологами Уильямом Генри Хауэллом и Джеем Маклином (1916) и антикоагулянтов непрямого действия врачом Карлом Паулем Линком (1939);

• создание антиаритмического средства хинидина немецким кардиологом Карлом Фридрихом Венкебахом (1918);

• выделение и применение инсулина для лечения сахарного диабета канадскими физиологами Фредериком Бантингом и Чарльзом Бестом и шотландским физиологом Джоном Маклеодом (19211922);

• открытие пенициллина английским микробиологом Александром Флемингом (1929) и сульфаниламидных средств немецким врачом Герхардом Домагком (1935);

• внедрение бензилпенициллина в медицинскую практику в Великобритании Говардом Флори и Эрнстом Чейном (1940) и в СССР Зинаидой Виссарионовной Ермольевой (1942);

• применение миорелаксанта тубокурарина хлорида в хирургии канадскими анестезиологами Гарольдом Гриффитом и Джорджем Джонсоном (1942);

• открытие гипогликемического действия производных сульфонил-мочевины Марселем Жанбоном и Огюстом Лубатье во Франции (1942-1947);

• выделение и установление структуры кортизона швейцарским химиком Тадеушем Райхштейном, получение тироксина и ряда глюкокортикоидов американским биохимиком Эдвардом Кенделлом, применение кортизона при ревматоидном артрите американским врачом Филиппом Хенчем (1943-1949);

• открытие противотуберкулезного антибиотика стрептомицина американским микробиологом Зельманом Ваксманом (1944);

• создание р-адреноблокатора пропранолола для лечения кардиологических заболеваний и средства терапии язвенной болезни блокатора Н2-рецепторов циметидина шотландским фармакологом Джеймсом Блэком (1960-е гг.).

За последнее десятилетие открыты изоферменты цитохрома Р-450, новые циторецепторы и их эндогенные лиганды, нейромодуляторы, вторичные мессенджеры (передатчики). Больших успехов достигли клеточная инженерия (гибридомная технология) и генная инженерия, метод рекомбинантных дезоксирибонуклеиновых кислот (днК).

В фармакологии стали широко применять квантовые методы нанотехнологии. Манипуляции с молекулами в масштабах от 1 до 100 нм позволяют осуществлять векторную доставку лекарственных средств в пораженные клетки и гены, минуя гистогематические барьеры, мембраны клеток и органоидов. К наночастицам, содержащим лекарственные средства, прикрепляют лиганды направленного действия - органоспецифические пептиды и моноклональные антитела.

Новым направлением фармакологии стали фармакогенетика и фармакогеномика, изучающие причины и механизмы изменений фармакокинетики и фармакодинамики с учетом генетической информации клеток и всего организма. Фармакогенетика исследует генетические особенности конкретных ферментов биотрансформации, транспортеров и рецепторов лекарственных средств. Фармакогеномика исследует целый геном, тысячи генов, экспрессия которых влияет на эффекты и судьбу лекарственных средств (при этом функциональный вклад каждого отдельного гена может быть минимальным). Установлены полиморфные участки генов (однонуклеотидные замены), кодирующих ферменты биотрансформации, транспортеры и циторецепторы. Вклад генетических факторов в эффективность лекарственных средств может составлять до 40%. Главной задачей фармакогенетики и фармакогеномики служит переход от принципа лечения болезни лекарственным средством к принципу персонифицированной медицины: лечить больного индивидуальным лекарством в индивидуальной дозе.

Внедряется генная терапия для регуляции функций генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к изменению или выключению экспрессии генов и замене мутантных генов клонированными цепями с заданной последовательностью нуклеотидов.

При клинических испытаниях возросли интенсивность общения и кооперация специалистов в области фундаментальной и клинической фармакологии, токсикологии, клинической медицины, генетики, молекулярной биологии, химии и биотехнологии. Оценку эффективности и безопасности лекарственных средств проводят с использованием биомаркеров заболеваний.

В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов (1849-1936) руководил экспериментальной лабораторией в клинике С.П. Боткина (1879-1890), заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890-1895). До этого, в 1890 г., он был избран на заведование кафедрой фармакологии в Томском университете. Деятельность И.П. Павлова как фармаколога отличалась широким научным размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким физиологическим анализом фармакологических данных. Физиологические методы, созданные И.П. Павловым, позволили исследовать лечебное действие гликозидов ландыша, горицвета, морозника на сердце и кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние алкалоидов (пилокарпина, никотина, атропина, морфина), кислот, щелочей и горечей на пищеварение. Гениальным завершением научного творчества И.П. Павлова стали работы по физиологии и фармакологии высшей нервной деятельности. С помощью метода условных рефлексов впервые был открыт механизм действия на центральную нервную систему (ЦНС) этанола, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И.П. Павлова были удостоены Нобелевской премии. лекарственный фармакология парацельс

Николай Павлович Кравков (1865-1924) - общепризнанный основоположник современного этапа развития отечественной фармакологии, создатель большой научной школы, руководитель кафедры в Военномедицинской академии Санкт-Петербурга (1899-1924). Он открыл новое экспериментально-патологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод изолированных органов, предложил и совместно с хирургом С.П. Федоровым осуществил в клинической практике внутривенный наркоз гедоналом. Н.П. Кравков является провозвестником отечественной промышленной токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие лекарственных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н.П. Кравкова «Основы фармакологии» переиздавалось 14 раз. В 1926 г. ему была присуждена только что учрежденная Ленинская премия (посмертно). В память о выдающемся ученом учреждены премия и медаль за работы, внесшие значительный вклад в развитие фармакологии.

Ученики Н.П. Кравкова С.В. Аничков (1892-1981) и В.В. Закусов (1903-1986) провели фундаментальные исследования синаптотропных средств и лекарственных средств, регулирующих функции ЦНС.

Прогрессивные направления в фармакологии создали М.П. Николаев (исследовал действие лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В.И. Скворцов (изучал фармакологию синаптотропных и снотворных средств), Н.В. Вершинин (предложил для медицинской практики препараты сибирских лекарственных растений и полусинтетическую левовращающую камфору), А.И. Черкес (автор фундаментальных работ по токсикологии и биохимической фармакологии сердечных гликозидов), Н.В. Лазарев (разработал модели заболеваний для оценки действия лекарственных средств, крупный специалист в области промышленной токсикологии), А.В. Вальдман (создатель эффективных психотропных средств), М.Д. Машковский (создатель оригинальных антидепрессантов, автор популярного руководства по фармакотерапии для врачей), Е.М. Думенова (создала эффективные средства для лечения эпилепсии), А.С. Саратиков (предложил для клинической практики препараты камфоры, психостимуляторы-адаптогены, гепатотропные средства, индукторы интерферона), П.В. Сергеев (исследовал молекулярные механизмы действия стероидных гормонов и рентгеноконтрастные средства), Е.Д. Гольдберг (провел фундаментальные исследования лекарственных средств, регулирующих функции системы крови).

Размещено на Allbest.ru