Антипсихотические средства

Бензодиазепин

Внутрь

7-28

Оказывает анальгетическое, антиаритмическое и противогипоксическое действие, повышает аппетит, снижает тонус матки. Фармакологическое действие длительное, так как образуется активный метаболит

Диазепам

Бензодиазепин

Внутрь,

внутримышечно, внутривенно

48

Повышает порог болевой чувствительности, снижает АД, расширяет коронарные сосуды, оказывает противогипоксическое и выраженное противосудорожное действие.

Длительное действие обусловлено образованием активного метаболита

Алпразолам

Бензодиазепин с

триазоловым

кольцом

Внутрь

12-15

Противотревожная активность в 10 раз сильнее, чем у диазепама; антидепрессант (ингибирует МАО), при прекращении приема возникает тяжелый абстинентный синдром

Лоразепам

Бензодиазепин

Внутрь

12-18

Единственный путь биотрансформации - глюкуронирование

Феназепам

Бензодиазепин

Внутрь,

внутримышечно, внутривенно

10-18

Наиболее выраженное седативное действие

Дневные (анксиоселективные) анксиолитики (стрессопротекторы)

Гидазепам

Бензодиазепин с

гидразиновой

группой

Внутрь

14

Оказывает благоприятное влияние на сердечнососудистую систему

Медазепам

Бензодиазепин

Внутрь

20-176

При бронхолегочных заболеваниях усиливает альвеолярную гиповентиляцию

Тофизопам

Модифицированный

бензодиазепин

Внутрь

6-8

Оказывает наиболее выраженное активирующее действие, расширяет коронарные сосуды

Афобазол

Производное

меркаптобензими-

дазола

Внутрь

0,82

Оказывает нейропротективное, умеренное антидепрессивное и активирующее действие, не ухудшает память

Гидроксизин

Производное

дифенилметана

Внутрь,

внутримышечно

7-29

Оказывает седативное действие в первые 5-8 сут применения, с 6-9-х суток проявляет выраженные противотревожные и вегетостабилизирующие свойства, улучшает память и внимание, обладает противорвотным и противозудным эффектами

Этифоксин

Производное

бензоксазина

Внутрь

6

Оказывает антидепрессивное действие, ослабляет тревожность, тремор и потливость при алкогольном абстинентном синдроме, снижает влечение к алкоголю, ускоряет регенерацию нервов (стимулирует рост аксонов и уменьшает число макрофагов в поврежденных нервных окончаниях), уменьшает нейропатическую боль и симпатический тонус, тормозит усиленную моторику желудочнокишечного тракта

Буспирон

Производное

азопирона

Внутрь

2,4-2,7

Уменьшает тревогу пограничного и психотического уровня, оказывает антидепрессивное действие, не вызывает лекарственной зависимости

Производное азопирона буспирон - агонист 5-НТ1А-ауторецепторов серотонина, не взаимодействует с ГАМКа- бензодиазепиновым рецепторным комплексом. При активации буспироном серотониновых ауторецепторов снижается функциональная активность серотонинергических нейронов ядер шва и гиппокампа, что вызывает противотревожный эффект. Кроме того, буспирон проявляет свойства агониста-антагониста D2-рецепторов, как постсинаптических, так и ауторецепторов дофаминергических нейронов. Активация D2-рецепторов ускоряет синтез, выделение и метаболический оборот дофамина в стриатуме. Буспирон через 2 нед регулярного приема ослабляет тревогу как психотического, так и пограничного уровня, не оказывает седативного действия и не вызывает лекарственной зависимости.

Анксиолитики хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя липофильность отдельных средств может отличаться в 50 раз. Анксиолитики участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками плазмы составляет 70-99%. В спинномозговой жидкости они находятся в такой же концентрации, как и в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых анксиолитиков сопровождается образованием активных метаболитов с длительным периодом полуэлиминации. Хлордиазепоксид и диазепам подвергаются ^деметилированию. Их общий метаболит - нордазепам. Нордазепам медленно, в течение 40-50 ч, окисляется с образованием активного вещества - оксазепама (используется как снотворное средство). Алпразолам присоединяет гидроксил к метильной группе в кольце триазола. На последнем этапе оксазепам, а-гидроксипроизводные и лоразепам инактивируются в реакции глюкуронирования (рис. 26-1).

Этифоксин метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов, один из которых, диэтилэтифоксин, оказывает выраженное противотревожное действие.

Буспирон окисляется в печени при участии изоферментов 3A4, 3A5 и 3A7 с образованием 1- пиримидинилпиперазина, который затем подвергается глюкуронированию.

Терапевтический эффект большинства анксиолитиков наступает через 2-4 ч после приема внутрь или внутримышечного введения и продолжается различное время в зависимости от периода полуэлиминации.

Рис. 1. Метаболизм анксиолитиков. К - короткий период полуэлиминации, Т1/2<6 ч; С - средний период полуэлиминации, Т1/2=6-24 ч; Д - длительный период полуэлиминации, Т1/2>24 ч. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве анксиолитиков и снотворных средств

Анксиолитики применяют по следующим показаниям:

острая реакция на стресс (пугающая медицинская процедура, трагическое событие в жизни);

тревожные расстройства (генерализованное, смешанное тревожно-депрессивное, паническое, простое реактивное, посттравматическое стрессовое, ипохондрия);

фобические тревожные (простые, социальные фобии, агорафобия) и обсессивно-компульсивные расстройства;

приступы сильной тревоги и агрессии при шизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивном синдроме, назначении антидепрессантов с психостимулирующим эффектом в высоких дозах; соматоформные расстройства (соматические заболевания, вызванные взаимодействием соматических и психических факторов: кардионевроз, ИБС, аритмия, артериальная гипертензия, головная боль, кожный зуд, язвенная болезнь, бронхиальная астма и др.);

нейропатическая боль.

Ипохондрия (hypochondria, от греч. hypochondrion - «подреберье»; в древности это расстройство связывали с болезнями органов, расположенных в подреберье) проявляется болезненной мнительностью с навязчивыми идеями болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожными опасениями по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением. При фобии (от греч. phobos - «страх, боязнь»)появляется навязчивый, непреодолимый страх определенных предметов, движений, действий, поступков, ситуаций (например, агорафобия - боязнь открытых пространств).

Обсессия (от лат. оЬзеББЮ - «блокада, осада») характеризуется непроизвольным, непреодолимым возникновением чуждых личности больного, обычно неприятных мыслей, представлений, воспоминаний, сомнений, страхов, влечений. Компульсиями (от лат. сотреИо, сотриБит - «принуждать») называют повторяющееся поведение, действия и поступки, возникающие в связи с непреодолимым влечением и совершаемые насильственно. Ко всем этим нарушениям больные относятся критически, осознают их как неприемлемые.

Седативные анксиолитики нашли применение в лечении инсомнии, спастичности скелетных мышц, острых психозов (в комбинации с антипсихотическими средствами), эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, как корректоры акатизии и поздней дискинезии, возникающих при применении антипсихотических средств, а также для атаралгезии, премедикации и потенцированного наркоза. Дневные анксиолитики используют при тревоге с явлениями апатии и пониженной активности, а также при стрессе у здоровых людей. Гидроксизин считают средством выбора для премедикации перед электросудорожной терапией.

Употребление анксиолитиков вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие масштабы, при этом их применение зачастую мотивировано не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, инсомния, пристрастие - цена, которую платит человек за увлечение анксиолитиками. Они не относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с учетом анализа индивидуального психического статуса.

Длительный прием анксиолитиков, особенно седативной группы, сопровождается появлением побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль, мышечная слабость, антероградная амнезия, обструктивное ночное апноэ-гипопноэ, расстройство аккомодации, повышается внутриглазное давление, нарушаются концентрация внимания и координация движений. Нередко люди, принимающие анксиолитики, жалуются на снижение аппетита, тошноту, диарею, желтуху, половые дисфункции. Описана парадоксальная реакция на анксиолитики: повышенная возбудимость, агрессия, инсомния, галлюцинации, амнезия, тремор, падения. Парадоксальная реакция чаще возникает у лиц пожилого возраста и страдающих алкоголизмом.

Многие анксиолитики обладают тератогенными свойствами - вызывают расщелины губы, нёба, угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.

Анксиолитики отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным исходом. Клиническая картина и терапия острого отравления производными бензодиазепина описаны в лекции 20.

При регулярном приеме в течение 6 мес анксиолитиков группы бензодиазепина появляется серьезная опасность психической и физической зависимости. Наркомания характеризуется стремлением к приему не определенного средства, а любого вещества бензодиазепиновой структуры.

Зависимость от бензодиазепинов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена анксиолитика вызывает опасения ухудшения состояния. Страх приводит к появлению соматических симптомов тревоги. Анксиолитики представляются как единственный путь контроля вегетативного возбуждения, другие же стратегии преодоления стресса не рассматриваются, внимание сфокусировано на телесных симптомах. В этой группе лиц через 3-4 дня после прекращения приема анксиолитика бензодиазепиновой группы развивается абстинентный синдром вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. Его симптомы - раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, подавленное настроение, инсомния, кошмарные сновидения, головокружение, анорексия, тошнота, тахикардия, снижение АД. В тяжелых случаях, как правило, связанных с отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету, бред, галлюцинации, паника, деперсонализация, мышечное напряжение, тремор, судороги. Анксиолитики группы бензодиазепина назначают короткими курсами по 2-4 нед, хотя этот срок может быть недостаточен для эффективной терапии тревоги. Афобазол*, гидроксизин и буспирон не вызывают зависимости и менее опасны при длительном применении.

При прекращении приема бензодиазепиновых анксиолитиков развивается синдром отдачи (рикошета) с тревогой, инсомнией, тремором и вегетативными нарушениями (тахикардией, потливостью, расстройствами пищеварения), возможен рецидив заболевания.

Анксиолитики противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, нарушениях дыхания во сне, миастении, глаукоме, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости. Тофизопам, кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, повышенной раздражительности и агрессивности.Седативные средства, оказывая общее успокаивающее действие на ЦНС, уменьшают выраженность реакций на внешние раздражители и дневную активность. Лекарственные средства этой группы усиливают процессы торможения и ослабляют процессы возбуждения в коре больших полушарий, потенцируют эффекты снотворных, анальгетиков и других нейротропных успокаивающих средств, облегчают наступление естественного сна, не вызывая миорелаксации, атаксии, психической и физической зависимости. Название этой группы лекарственных средств происходит от латинского слова sedatio - «успокоение».

Несмотря на разнообразие современных анксиолитиков, врачи продолжают назначать седативные средства для терапии тревожных состояний в амбулаторной практике в связи с их хорошей переносимостью и отсутствием выраженных побочных эффектов.

В норме высшая нервная деятельность протекает в условиях равновесия процессов возбуждения и торможения. Работоспособность коры больших полушарий зависит от силы и подвижности этих процессов. Превышение естественного предела силы, уравновешенности и подвижности приводит к возникновению тревожных состояний. Как правило, тревога появляется на фоне ослабления процесса торможения или усиления процесса возбуждения.

БРОМИДЫ

Натрия и калия бромиды известны медицине с 1826 г. Действующим компонентом является анион брома. Недиссоциирующие органические соединения брома не обладают седативными свойствами.

Соли брома представляют собой гигроскопичные порошки, при приеме внутрь оказывают сильное раздражающее действие на слизистую оболочку кишечника, поэтому их применяют в форме растворов или микстур с крахмальной слизью.

Механизм седативного действия бромидов установили Иван Петрович Павлов и его ученики методом условных рефлексов. В докторской диссертации сотрудника И.П. Павлова, И.П. Никифоровского (1910), показано, что бромиды ускоряют угасание условных рефлексов, основанных на процессе возбуждения, облегчают выработку тормозящих условных рефлексов, улучшают дифференцировку возбуждающих и тормозящих раздражителей. Таким образом, бромиды усиливают торможение в коре больших полушарий.

Дальнейшие исследования И.П. Павлова по выяснению механизма седативного действия бромидов были проведены на собаках, пострадавших от наводнения в Ленинграде в 1924 г. У животных, спасенных из залитых водой помещений, оказались нарушенными прочно выработанные условные рефлексы, исчезла дифференцировка тормозящих и возбуждающих раздражителей (тормозящие раздражители стали вызывать возбуждение). Лечение собак бромидами быстро восстанавливало исходную условнорефлекторную деятельность. Оптимальный терапевтический эффект проявлялся при использовании бромидов только в индивидуальных дозах. При сильном типе высшей нервной деятельности требовались большие дозы, при слабом - малые дозы.

Вероятно, анионы брома вытесняют анионы хлора из межклеточной жидкости в головном мозге. При насыщении крови бромидами примерно на 60% общего содержания хлоридов наступает глубокое угнетение дыхательного центра.

Бромиды в больших дозах, усиливая торможение в двигательных зонах коры больших полушарий, оказывают противосудорожное действие при эпилепсии. В токсических дозах соли брома вызывают сон и кому.

Растворимые бромиды хорошо всасываются из кишечника, создают высокую концентрацию в крови и межклеточной жидкости, плохо проникают в клетки. Концентрация аниона брома в головном мозге в 3-4 раза меньше, чем в крови.

Бромиды значительно кумулируют. При однократном введении собакам натрия бромида в средней дозе концентрация брома в крови через 12 сут оставалась увеличенной в 2,5-3 раза и снижалась лишь спустя 20 дней. Бромиды выводятся почками. Реабсорбция анионов брома и хлора в почечных канальцах происходит по конкурентному принципу. Небольшая часть дозы бромидов выделяется из организма слезными, потовыми, бронхиальными, слюнными железами, при этом из-за раздражающего действия усиливается секреторная функция желез.Натрия и калия бромиды назначают при тревожных состояниях, истерии, инсомнии с нарушением засыпания, артериальной гипертензии. Дозу подбирают индивидуально. При сильном типе высшей нервной деятельности бромиды назначают в дозе 0,1-1 г, при слабом - 0,01-0,1 г 3-4 раза в сутки. Терапевтический эффект бромидов появляется только через 2-3 сут регулярного приема и сохраняется несколько дней после отмены. Длительность курса лечения составляет 2-3 нед.

Симптомы хронического отравления бромидами (бромизм): сонливость, ухудшение памяти, зрительные галлюцинации, бред, тремор век, языка, кистей рук, расстройства речи, снижение аппетита, запор. Вследствие раздражающего действия бромидов возникают также конъюнктивит, насморк, бронхит, угреподобная кожная сыпь (бромодерма).

При первых симптомах интоксикации бромиды отменяют. Элиминацию можно ускорить, употребляя 3-4 л жидкости с 5-10 г поваренной соли в сутки. В первичной моче реабсорбция хлоридов преобладает над реабсорбцией бромидов, что повышает выведение последних.

Размещено на Allbest.ru