Фармакологическое действие адреномиметиков
Местные эффекты эпинефрина, активация постсинаптических агадренорецепторов. Действие эпинефрина на центральную нервную систему. Противопоказания к применению фенилэфрина. р-Адреномиметики, используемые в пульмонологии. Адреномиметики непрямого действия.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | доклад |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 19.08.2017 |
| Размер файла | 35,9 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Фармакологическое действие адреномиметиков
Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично действию симпатической нервной системы. Некоторые адреномиметики оказывают влияние на ЦНС.
В 1895 г. Джордж Оливер и Эдвард Шефер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД. В 1899 г. был выделен гормон мозгового слоя надпочечников - адреналин (эпинефрин). В 1910 г. Генри Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду адреномиметиков.
Адреномиметики прямого действия - агонисты а- и р-адренорецепторов. Адреномиметики непрямого действия активируют адренорецепторы опосредованно: повышают выделение норадреналина из пресинаптических окончаний, тормозят его нейрональный захват, ингибируют МАО.
Адреномиметики являются производными фенилалкиламина или имидазолина.
Эпинефрин в малых дозах (1-10 мкг) активирует преимущественно р-адренорецепторы, в больших дозах активирует а- и р-адренорецепторы. Наиболее чувствительны к эпинефрину р2-адренорецепторы. В медицинской практике эпинефрин используют в виде растворов его гидрохлорида или гидротартрата.
Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном тревоги, стресса, так как он мобилизует вегетативные функции в экстремальных условиях («сражаться или убегать»): возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышает минутный объем крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, вызывает централизацию кровообращения, уменьшает свертывание крови, стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз, что сопровождается поступлением в органы субстратов окисления, повышает потребность в кислороде.
Местные эффекты эпинефрина обусловлены активацией постсинаптических агадренорецепторов. Они включают:
• спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;
• расширение зрачков (мидриаз) в результате сокращения радиальной мышцы радужки;
• уменьшение внутриглазного давления.
Эпинефрин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного действия и снижения резорбтивных эффектов. Раствором эпинефрина смачивают тампоны для остановки кровотечений.
Эпинефрин (1-2% раствор гидрохлорида) применяют при открытоугольной форме глаукомы. Эпинефрин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно тормозит фильтрацию внутриглазной жидкости. У половины больных возникают гиперемия конъюнктивы, слезотечение; реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и роговицы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Новый препарат - эпинефрина дипивалат (0,05-0,1% раствор в форме глазных капель) - обладает высокой липофильностью, легко проникает через роговицу, действует длительно, меньше повреждает глаз.
Эпинефрин противопоказан при закрытоугольной глаукоме.
Действие на центральную нервную систему. Эпинефрин мало влияет на функции головного мозга, так как его молекула полярна и плохо проникает через ГЭБ. При этом эпинефрин проникает в продолговатый мозг и гипоталамус. Он тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, активирует центр теплопродукции гипоталамуса. В больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство, тремор, рвоту.
Действие на сердце. Эпинефрин, активируя р-1-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект. Действие эпинефрина на изолированное сердце в эксперименте отличается от действия т у\уо. При перфузии эпинефрином изолированного сердца возникает тахикардия, ускоряется проведение потенциалов действия, усиливаются сокращения. Систола становится более энергичной и короткой.
В целом организме сердце находится под влиянием различных регулирующих систем, помимо адренергической. Эпинефрин вызывает те же эффекты, но тахикардия выражена меньше. Причина этого - ослабление барорефлексом прямого активирующего влияния эпинефрина на р-1-адренорецепторы синусного узла. Барорефлекс вызывают мощная пульсовая волна, спазм аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению барорецепторов. Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.
Эпинефрин повышает кислородный запрос сердца, одновременно уменьшается коэффициент полезного действия - отношение минутного объема крови к потреблению кислорода. Кислородный запрос увеличивается в результате интенсивного окисления в миокарде свободных жирных кислот (липолиз усиливается при активации р3-адренорецепторов). Жирные кислоты, так же как и сам эпинефрин, разобщают окисление и фосфорилирование в митохондриях. Энергия выделяется в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При применении эпинефрина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца, повышается риск развития стенокардии и инфаркта миокарда.
Эпинефрин повышает автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков и облегчает образование эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие эпинефрина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, отравлении сердечными гликозидами, наркозе галотаном (сенсибилизирует р-адренорецепторы сердца).
Следует также учитывать, что эпинефрин суживает артерии и вены, вследствие чего повышаются преднагрузка (заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузка (работа сердца по преодолению периферического сопротивления артерий).
Действие на артериальное давление. При быстром внутривенном введении эпинефрина развиваются четыре фазы изменения АД.
I фаза: быстрый подъем АД, обусловленный тахикардией и сужением богатых а-адренорецепторами сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов.
II фаза: замедление роста АД вследствие снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне барорефлекса.
III фаза: пик подъема АД (до 400 мм рт.ст.) в результате усиления спазма сосудов и стимуляции секреции ренина при участии ргадренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек.
IV фаза: снижение АД ниже нормального, вызванное расширением сосудов скелетных мышц, имеющих Ргадренорецепторы. рг-Адреномиметический эффект в этой фазе выступает на первый план, поскольку эпинефрин подвергается экстранейрональному захвату, инактивируется под влиянием МАО и КОМТ и его концентрация быстро снижается. В малых концентрациях эпинефрин активирует наиболее чувствительные к нему рг-адренорецепторы.
При медленном внутривенном или подкожном введении эпинефрин повышает систолическое и умеренно снижает диастолическое АД, вдвое увеличивает кровоток в скелетных мышцах. Среднее АД при этом изменяется в незначительной степени.
Эпинефрин суживает сосуды, в которых находятся преимущественно а-адренорецепторы: сосуды головного мозга, органов брюшной полости, почек. При его введении в терапевтических дозах мозговой кровоток мало изменяется, кровоснабжение почек снижается на 40% без значительного уменьшения скорости клубочковой фильтрации и диуреза. Кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения, так как в большом круге возникает спазм крупных вен. Кровоснабжение легких увеличивается. В токсических дозах эпинефрин вызывает отек легких.
Напротив, сосуды, содержащие преимущественно р2-адренорецепторы, - коронарные сосуды и сосуды скелетных мышц - под действием эпинефрина расширяются. Улучшение коронарного кровотока обусловлено также повышением давления в аорте и реакцией на возросший кислородный запрос миокарда.
Эпинефрин, сокращая прекапиллярные сфинктеры, нарушает кровоток во внутренних органах, переключает биоэнергетику на анаэробное окисление, вызывает гипоксию и метаболический ацидоз. При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс «гепарин-антитромбин Ш-адреналин» усиливает фибринолиз.
Действие на гладкую мускулатуру внутренних органов. Эпинефрин, активируя р2-адренорецепторы, расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь и матку. Активация адренорецепторов всех типов снижает тонус и угнетает перистальтику желудка и кишечника. Активация агадренорецепторов вызывает спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников, сокращение капсулы селезенки.
При синдроме бронхиальной обструкции эпинефрин не только расширяет бронхи, но и устраняет отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимому выделению гистамина и серотонина из тучных клеток, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов.
Метаболическое действие. Активация р2-адренорецепторов эпинефрином вызывает гипергликемию и изредка глюкозурию, так как усиливаются гликогенолиз и глюконеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах. Одновременно при участии а2-адренорецепторов подавляется секреция инсулина.
Под действием эпинефрина активируются р3-адренорецепторы жировой ткани с усилением липолиза и ростом концентрации свободных жирных кислот в плазме.
При подкожном введении эпинефрина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов («гусиная кожа»).
Показания к применению эпинефрина:
• Купирование гипогликемической комы. Эпинефрин вводят подкожно, чтобы создать в крови малую концентрацию для активации р2-адренорецепторов. Дополнительно внутривенно вводят раствор глюкозы*.
• Оживление здорового сердца при травмах. С этой целью 0,3-0,5 мл 0,1% раствора эпинефрина в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида вводят внутривенно.
• Купирование анафилактического шока. Эпинефрин вводят внутривенно для стимуляции работы сердца, увеличения АД, расширения бронхов.
• Диагностика скрытых форм малярии и сыпного тифа. Эпинефрин при подкожном введении стимулирует выброс из селезенки депонированных эритроцитов, содержащих плазмодии малярии или риккетсии сыпного тифа.
Эффекты эпинефрина развиваются через 5-10 мин после подкожной инъекции и продолжаются 30-40 мин. Эпинефрин неустойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету. Розовая окраска раствора эпинефрина обусловлена присутствием окисленного продукта - адренохрома, коричневый цвет раствору придают полимеры эпинефрина.
Эпинефрин противопоказан при ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, атеросклерозе, тиреотоксикозе, сахарном диабете.
а-адреномиметики. Лекарственные средства этой группы оказывают преимущественное (норэпинефрин) или селективное (нафазолин, ксилометазолин, фенилэфрин) действие на а -адренорецепторы. а-Адреномиметики применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых оболочек.
Норадреналин является медиатором адренергических волокон в ЦНС и периферических синапсах, составляет 10-20% катехоламинов надпочечников. При опухоли мозгового слоя надпочечников - феохромоцитоме - доля норадреналина достигает 97%.
Норэпинефрин активирует а1-, а2- и р1-адренорецепторы. Вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает АД в 5-10 раз сильнее, чем эпинефрин, так как при инфузии норэпинефрина отсутствует заключительная гипотензивная фаза.
Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных мышцах, усиливает гипоксию тканей. У больных вариантной стенокардией норэпинефрин, вызывая тяжелый коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда. Для норэпинефрина характерно также выраженное аритмогенное действие.
Основное применение норэпинефрина - купирование сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях. Вводят внутривенно капельно 2-4 мл 0,2% раствора норэпинефрина гидротартрата в 1 л 5% раствора глюкозы* под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вену после окончания инфузии промывают раствором глюкозы*. При подкожном введении норэпинефрин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз мягких тканей. Для устранения этих осложнений используют а- адреноблокаторы (фентоламин, троподифен).
Норэпинефрин противопоказан при сосудистом коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.
Ксилометазолининафазолин -а1,а2-адреномиметики,производные имидазолина. Оказывают местное сосудосуживающее действие и используются в качестве деконгестантов (от лат. de - приставка, означающая прекращение, устранение, сопдеэЮ - «застой»). Деконгестанты уменьшают отек и гиперемию слизистых оболочек, слезотечение, заложенность носа, чиханье. Используются в форме глазных и назальных капель при конъюнктивите, рините, гайморите. Ксилометазолин обладает слабым раздражающим эффектом. Противопоказаны при артериальной гипертензии, тахикардии, атеросклерозе.
Препарат нафазолина пролонгированного действия выпускается в форме эмульсии под названием «санорин ».
Фенилэфрин является селективным а1-адреномиметиком. Он отличается от эпинефрина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к инактивации под влиянием КОМТ, поэтому его действие более продолжительное, но и менее выраженное.
Местное действие фенилэфрина характеризуется расширением зрачков, сужением артериол и уменьшением отека конъюнктивы, слизистых оболочек верхних дыхательных путей и околоносовых пазух. Фенилэфрин добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна, применяют как деконгестант при конъюнктивите (глазные капли), рините, гайморите (назальные капли), ложном крупе (ингаляции с помощью ультразвукового ингалятора).
Резорбтивное действие фенилэфрина проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД.
Фенилэфрин принимают внутрь, вводят подкожно и внутримышечно при различных формах артериальной гипотензии, внутривенно - при нетяжелом сосудистом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмии). эпинефрин агадренорецептор адреномиметик пульмонология
Противопоказания к применению фенилэфрина: артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца. Длительное местное назначение фенилэфрина, ксилометазолина и нафазолина может вызывать атрофию слизистых оболочек.
Агонисты рг и р2-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.
р-Адреномиметики, применяемые в кардиологии:
Добутамин - структурный аналог дофамина. Он существует в виде двух энантиомеров. р- Адреномиметический эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R-изомера. Кроме того, R-энантиомер является сильным агонистом агадренорецепторов. Напротив, S-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге применяемая в медицинской практике смесь энантиомеров действует только на р-адренорецепторы.
Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды.
Добутамин вводят внутривенно капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркте миокарда, кардиогенном шоке, операциях на сердце, травмах, кровопотере, сепсисе). Допустимо также введение добутамина при декомпенсации у больных ХСН.
Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2-3 мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО. В течение 2-3 дней к добутамину развивается толерантность.
При быстром введении добутамин вызывает тахикардию, аритмию, артериальную гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиваться флебит. Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью его назначают при беременности и детям.
р-Адреномиметики, используемые в пульмонологии:
Изопреналин - химический аналог норэпинефрина, имеющий изопропильный радикал при аминогруппе. Оказывает бронхолитическое действие через 1-2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1-2 ч.
Изопреналин, несмотря на незначительное проникновение через ГЭБ, может вызывать головную боль, головокружение, раздражительность, инсомнию, тремор. Его действие на ргадренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120-130 в минуту), повышением проводимости, сократимости и потребности миокарда в кислороде.
Этот адреномиметик расширяет сосуды сердца, легких, скелетных мышц, так как активирует р2- адренорецепторы. Повышает систолическое АД и снижает его диастолический компонент, в итоге уменьшает среднее АД. Ухудшает почечный кровоток у здоровых людей, но повышает его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулирует секрецию вазопрессина [антидиуретического гормона (АДГ)]. Вызывает гипокалиемию в результате активации ассоциированной с р2-адренорецепторами №+, К+-зависимой АТФазы скелетных мышц.
Изопреналин вводят внутривенно при выраженной брадикардии, асистолии, атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи-Адамса-Стокса. Приступ Морганьи-Адамса-Стокса возникает на фоне брадикардии, проявляется внезапной потерей сознания с судорогами, цианозом, дыхательными расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца.
Для применения изопреналина и других р-адреномиметиков основное значение имеет активация р2- адренорецепторов средних и мелких бронхов, преобладающая над другими эффектами при ингаляционном введении. Лекарственные средства рассматриваемой группы расширяют бронхи, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия и образование сурфактанта в альвеолах легких. р-Адреномиметики уменьшают выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют фосфолипазу А2; нормализуют проницаемость микрососудов легких, увеличивают силу и выносливость дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. Вместе с тем р-адреномиметики не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют типичный для бронхиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный бронхит.
р-Адреномиметики расслабляют матку, стимулируют гликогенолиз, глюконеогенез, увеличивают секрецию инсулина (активируют р2-адренорецепторы), усиливают липолиз (активируют р3-адренорецепторы).
Побочные эффекты изопреналина при лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких обусловлены влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Он вызывает тремор, повышает кислородный запрос сердца, создает опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии. В начале лечения снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим кровоснабжением.
При длительном приеме изопреналина возможны привыкание, деструкция мерцательного эпителия, ухудшение дренажной функции бронхов, отек их слизистой оболочки, развитие гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.
Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа р2-адренорецепторов, их гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 9), активацией фосфодиэстеразы IV, вызывающей гидролиз цАМФ. Сначала наступает привыкание к побочным эффектам (тремор, тахикардия), поскольку бронхиальные р2-адренорецепторы более устойчивы к десенситизации. Вместо бронхолитического эффекта может развиться бронхоспазм , так как КОМТ легочной ткани преобразует изопреналин в 3-метоксиизопротеренол, блокирующий р-адренорецепторы.
Средства доставки в-адреномиметиков в дыхательные пути. р-Адреномиметики в форме аэрозолей, растворов и порошков с точным дозированием применяют для купирования и предупреждения бронхоспазма при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. При ингаляции аэрозолей только 10-20% дозы поступает в легкие, остальное количество проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больных координировать вдох с введением лекарственных средств, это неумение усугубляется одышкой и нарушением дыхательного паттерна.
Дозы бронхолитических средств зависят от тяжести бронхиальной обструкции. Большие дозы требуются при выраженном отеке и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей, препятствующих поступлению р- адреномиметиков к р2-адренорецепторам. Характеристика средств доставки р-адреномиметиков приведена в табл. 10-1.
Таблица 10-1. Преимущества и недостатки средств доставки р-адреномиметиков
|
Устройство |
Преимущества |
Недостатки |
|
|
Дозированный аэрозольный ингалятор |
Оптимальный размер частиц лекарственного средства (3-4 мкм); доставка в глубокие участки дыхательных путей; портативность; простая техника ингаляции; низкая стоимость; не требуется заправки лекарственного средства перед ингаляцией |
Необходимость четкой координации медленного вдоха с нажатием клапана; возможно осаждение лекарственного средства в ротовой полости (до 80-90%); затруднения при использовании у пожилых больных и детей, невозможность использования в бессознательном состоянии; действие холодного фреона на мягкое нёбо с рефлекторным прерыванием вдоха; сложность введения лекарственного средства в высокой дозе; опасность бронхоспазма, вызываемого дополнительными компонентами аэрозоля |
|
|
Дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером |
Требуется меньше навыков координации; можно вводить лекарственные средства в большой дозе; крупные частицы осаждаются на стенке спейсера, а не в ротовой полости; уменьшается действие холодного фреона на мягкое нёбо; относительная дешевизна устройства |
Громоздкость (объем спейсера - 750 мл); опасность поломки клапанов; электростатический заряд в 1,5 раза снижает доставку лекарственного средства в дыхательные пути |
|
|
Дозированный порошковый ингалятор |
Требуется меньше навыков координации; возможность создавать высокую концентрацию лекарственного средства в дыхательных путях; активация вдохом; не содержит пропеллентов; портативность |
Требуется интенсивный инспираторный поток (более 60 л/мин); возможно осаждение лекарственного средства в ротовой полости; необходимость обучения технике ингаляции; высокая стоимость |
|
|
Небулайзер |
Требуется меньше навыков координации; образуется относительно однородный высокодисперсный аэрозоль; возможность включения кислорода в контур подачи; возможность использования в любом возрасте, в домашних условиях, машине скорой помощи; лекарственное средство можно вводить в высокой дозе; возможность длительной, в течение нескольких часов, ингаляции (постоянная небулизация); не выделяется фреон |
Ингаляторы громоздкие, шумные, требуют постоянного источника питания; 65% дозы лекарственного средства теряется при вдохе и 20% задерживается в «остаточном объеме» небулайзера; аэрозоль выделяется во время выдоха и загрязняет окружающую среду; возможность микробного загрязнения устройства; высокая стоимость |
Таблица 10-2. Селективные р2-адреномиметики
|
в-Адреномиметики |
Отношение активности в отношении адренорецепторовр2/Р1 |
Пути введения |
Ингаляционное введение |
|||
|
Начало действия, мин |
Максимум действия |
продолжительность действия, ч |
||||
|
Средства короткого действия |
||||||
|
Сальбутамол |
1375 |
Ингаляционный (аэрозоль, порошок), внутривенный |
1-3 |
30 мин |
4-6 |
|
|
Фенотерол |
120 |
Ингаляционный (аэрозоль, раствор), внутривенный |
1-3 |
45 мин |
5-6 |
|
|
Средства длительного действия |
||||||
|
Салметерол |
85 ООО |
Ингаляционный (аэрозоль) |
15-30 |
2-4 ч |
12 |
|
|
Формотерол |
400 |
Ингаляционный (аэрозоль, порошок) |
2-3 |
2ч |
8-10 |
Селективные р2-адреномиметики являются химическими аналогами изопреналина. Молекулы р2- адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный р-ОН-группой этаноламина, поэтому они состоят из смеси энантиомеров R и S. Активность R-энантиомеров в 40-100 раз выше, чем активность S- энантиомеров. При длительном применении р2-адреномиметиков наступает кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность лечения. Лекарственные средства группы р2-адреномиметиков классифицируют по длительности бронхолитического действия (табл. 10-2).
Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта р2-адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств. Гидрофильные р,,-адреномиметики оказывают быстрое и короткое действие, для липофильных средств характерно замедленное и длительное действие. Я2-Дqреномиметики короткого действия сальбутамол и фенотерол относятся к гидрофильным соединениям, формотерол занимает промежуточное положение, салметерол отличается максимальной липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола.
При ингаляционном введении гидрофильные сальбутамол и фенотерол остаются в водной биофазе и быстро взаимодействуют с активным центром Я2-адренорецептора на наружной поверхности клеточной мембраны, но вскоре они перестают фиксироваться в мембране и удаляются в водную среду (Т -^связывания сальбутамола с Я2-адренорецепторами составляет 2 мин, с мембраной - 6 мин).
Липофильный салметерол полностью растворяется в липидном бислое мембран. Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации Я2-адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта. В мембране формируется депо салметерола. Т1/2связывания салметерола с Я2-адренорецепторами составляет 5 ч, при этом продолжительность действия достигает 12 ч. Такое несоответствие объясняется тем, что высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь с Я2-адренорецепторами вне активного центра.
Формотерол быстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания с Я2-адренорецепторами, поэтому его эффект наступает быстрее.
Я2-Адреномиметики слабее, чем неселективный Я-адреномиметик изопреналин, возбуждают ЦНС и сердце. Сальбутамол повышает ЧСС в 7-10 раз слабее изопреналина. Наиболее выражено селективное действие у салметерола и формотерола: при их применении редко возникают кардиологические побочные эффекты. Я2- Адреномиметики в отличие от изопреналина устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. При биотрансформации сальбутамола и салметерола образуются активные метаболиты.
Препараты Я2-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Ингаляционные короткодействующие Я2- адреномиметики служат средствами выбора для ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов астмы, вызванных провоцирующими факторами (физическим усилием, холодным воздухом, аллергенами). Они не рекомендованы для регулярного применения, так как ухудшают контроль над течением заболевания, не снижают гиперреактивности бронхов и в итоге могут вызывать частые и тяжелые обострения.
Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, формотерол назначают по требованию и, аналогично салметеролу, на регулярной основе. Я2-Адреномиметики длительного действия снижают гиперреактивность бронхов, препятствуют их ремоделированию1 и адгезии микроорганизмов (Moraxella spp., Haemophylus spp., Pseudomonas aeruginosa) к бронхиальному эпителию. Увеличивают объем форсированного выдоха, уменьшают воздушность легких. Расширяют сосуды посткапиллярного русла, снижают соотношение пре- и посткапиллярного сопротивления и препятствуют образованию щелей между клетками эндотелия. Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы и выхода нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и лимфоцитов в просвет бронхов, адгезии этих клеток и выделения медиаторов аллергии и воспаления.
Я2-Адреномиметики длительного действия комбинируют с ингаляционными глюкокортикоидами. Выпускают комбинированные препараты салметерола с флутиказоном (серетид*) и формотерола с будесонидом (симбикорт*).
Побочные эффекты Я2-адреномиметиков обусловлены активацией Я2-адренорецепторов сердца, а также пресинаптических Я2-адрено-рецепторов, повышающих выделение норадреналина. Лекарственные средства этой группы могут вызывать гипокалиемию с удлинением на электрокардиограмме (ЭКГ) интервала Q- ^увеличивают в крови уровень свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата.
Привыкание к Я2-адреномиметикам формируется медленнее, чем к изопреналину, но при сохранении их бронхолитического действия продолжается скрытое, маскированное воспаление в бронхах.
Я2-Адреномиметики короткого действия (сальбутамол, фенотерол) вводят внутривенно капельно и принимают внутрь в качестве токолитиков (средств, расслабляющих матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Дозы для достижения токолитического эффекта более высокие, чем для бронхолитического.
При применении Я2-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с опасностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и новорожденного.
Наиболее безопасен в качестве токолитика фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.
Все р-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии, атеросклерозе, ИБС, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, беременности, детям до 2 лет.
Допамин является аналогом дофамина - медиатора центральной и периферической нервной системы. Идентифицированы различные типы рецепторов дофамина. D1-рецепторы активируют аденилатциклазу, повышают синтез внутриклеточного цАМФ. D2-рецепторы ингибируют аденилатциклазу, тормозят продукцию цАМФ, увеличивают калиевую проводимость мембран, снижают кальциевую проводимость.
Допамин, полученный синтетическим путем, применяют для оказания неотложной помощи. Он плохо проникает в ЦНС вследствие высокой полярности молекулы и вызывает в основном периферические эффекты, но есть исключение из этого положения: у детей допамин хорошо проникает через ГЭБ.
1 Ремоделирование бронхов при бронхиальной астме включает гипертрофию и гиперплазию гладких мышц, формирование новых сосудов, десквамацию эпителия, гиперплазию бокаловидных клеток, накопление коллагена в зонах, расположенных под базальной мембраной. Ремоделирование вызывают цитокины, факторы роста, эндотелины, металлопротеиназы. р2-Адреномиметики подавляют ангиогенез, пролиферацию гладких мышц, клеток желез и фибробластов.
Фармакологическое действие допамина зависит от дозы. В минимальных дозах [0,5-2,0 мкг/(кгхмин)] он активирует D-i-рецепторы и вызывает расширение мозговых, коронарных, мезентериальных, почечных сосудов, увеличивает диурез.
В дозах 2-3 мкг/(кгхмин) допамин активирует p-i-адренорецепторы сердца, что приводит к усилению сердечных сокращений и увеличению сердечного выброса.
В дозах 7-10 мкг/(кгхмин) активирует пресинаптические р2-адренорецепторы с увеличением выделения норадреналина из адренергических окончаний. Такое действие сопровождается тахикардией и даже аритмией.
В еще более высоких дозах [15 мкг/(кгхмин)] допамин, активируя а1-адренорецепторы, вызывает сужение сосудов, подъем АД, ухудшает почечный кровоток, уменьшает диурез. При введении допамина в высоких дозах рациональна комбинация с лекарственными средствами, улучшающими кровоснабжение почек, например с натрия нитропруссидом. Допамин тормозит синтез альдостерона.
Допамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет не более 9 мин.
Допамин вводят внутривенно капельно под контролем артериального, венозного давления и ЭКГ при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеоперационном, гиповолемическом (в сочетании с кровезаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2-3 дней, так как быстро развивается привыкание (тахифилаксия).
Для передозировки допамина характерны тахикардия, аритмия, гипоксия миокарда, легочная и системная артериальная гипертензия, гипофосфатемия, олигурия. При введении допамина в очень высоких дозах возможно желудочное кровотечение, резко ухудшается периферическое кровообращение с развитием гангрены. У больных бронхиальной астмой допамин вызывает приступы бронхоспазма. При его попадании в подкожную клетчатку возникает опасность некроза.
Допамин противопоказан при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, бронхиальной астме, глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При беременности его назначают только по жизненным показаниям.
Адреномиметики непрямого действия:
Эфедрин - алкалоид эфедры хвощевой (Ephedra equisetina, кузьмичева трава), известной народной медицине уже более 5000 лет. Эфедрин применяют с 1924 г. Природный эфедрин представляет собой L-изомер, синтетический препарат является менее активным рацематом. По химической структуре эфедрин близок к эпинефрину, но лишен гидроксилов в ароматическом кольце, отличается низкой полярностью и высокой липофильностью.
В механизме действия эфедрина сочетаются непрямые и прямые адреномиметические эффекты. Этот адреномиметик:
• вытесняет норадреналин из гранул адренергических окончаний по конкурентному принципу (без экзоцитоза других компонентов гранул);
• ингибирует МАО;
• тормозит нейрональный захват норадреналина;
• активирует адренорецепторы (преимущественно р-адренорецепторы).
О непрямом характере адреномиметического влияния свидетельствует феномен тахифилаксии: при введении эфедрина через короткие интервалы времени гипертензивное действие утрачивается. Тахифилаксия обусловлена истощением фонда норадреналина в гранулах.
Местные эффекты эфедрина такие же, как эпинефрина, но эфедрин действует слабее и продолжительнее. Он расширяет зрачки, снижает внутриглазное давление, вызывает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек. Эфедрин в форме глазных капель применяют для осмотра глазного дна и при конъюнктивите, в форме назальных капель - при рините и гайморите.
Резорбтивное действие. Эфедрин обладает свойствами психомоторного стимулятора, близкими к эффектам типичного представителя этой группы амфетамина. Он повышает физическую и умственную работоспособность, придает бодрость, желание трудиться, временно уменьшает потребность во сне, улучшает настроение, оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. При систематическом приеме эфедрина возможно развитие психической зависимости. Стимуляция психомоторной сферы обусловлена непрямым адрено- и дофаминомиметическим действием эфедрина на синапсы ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса, лимбической системы (см. лекцию 30).
Эфедрин стимулирует сердечную деятельность и повышает АД. Эти эффекты слабее, но в 7-10 раз продолжительнее аналогичных эффектов эпинефрина. Эфедрин повышает АД, поскольку тонизирует сосудодвигательный центр. Меньшее значение имеет активация адренорецепторов сосудов. Улучшает кровоток в сердце, скелетных мышцах, суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости. Умеренно расширяет бронхи, расслабляет кишечник, матку, вызывает гипергликемию.
Показания к применению эфедрина:
• Энурез (ночное недержание мочи) - эфедрин снижает глубину сна, повышает тонус сфинктера мочевого пузыря. Принимают внутрь на ночь.
• Нарколепсия (патологическая сонливость) - эфедрин повышает уровень бодрствования головного мозга и работоспособность. Назначают внутрь.
• Профилактика сосудистого коллапса при спинномозговой и эпидуральной анестезии - эфедрин тонизирует сосудодвигательный центр и проявляет физиологический антагонизм с местными анестетиками, угнетающими этот центр. Вводят подкожно или внутримышечно. Анафилактический шок, острая артериальная гипотензия при инфекционных заболеваниях, травмах, кровопотере. Эфедрин вводят внутривенно медленно.
а-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных каплях), стимулируют перистальтику кишечника и секрецию желудочного сока.
Фентоламин блокирует 5-НТ-рецепторы и калиевые каналы мембран, уменьшает выделение гистамина из тучных клеток, угнетает продукцию инсулина.
Пророксан блокирует центральные а-адренорецепторы и препятствует вовлечению ядер гипоталамуса и симпатических центров в реакции стресса, уменьшает психическое напряжение и тревогу подобно дневным анксиолитикам, тормозит секрецию гормонов гипофиза и глюкокортикоидов.
Ницерголин оказывает не только а-адреноблокирующее, но и миотропное спазмолитическое действие, поскольку в молекуле присутствует никотиновая кислота. Расширяет сосуды головного мозга, улучшает мозговой кровоток и пластические процессы в нейронах, увеличивает потребление мозгом кислорода и
Празозин снижает преднагрузку и постнагрузку на сердце, кровенаполнение сосудов легких, увеличивает сократимость миокарда, улучшает внутрисердечную гемодинамику, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов. Уменьшает концентрацию атерогенных фракций липидов в плазме - липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов и холестерина. Повышает чувствительность тканей к инсулину, не влияет на экскрецию мочевой кислоты.
Терапия празозином сопровождается развитием ранней (через 3-4 дня) и поздней (через 1-2 нед) толерантности к гипотензивному эффекту. Механизм толерантности - ухудшение почечного кровотока с увеличением ОЦК.
Празозин деметилируется в печени с образованием 4 активных метаболитов, на которые приходится 25% фармакологической активности.
Гипотензивный эффект празозина развивается через 2-3 ч после приема внутрь и продолжается на протяжении 4-6 ч. При регулярном приеме стабильное снижение АД наступает через 4-6 нед и сохраняется в течение нескольких дней после отмены (действуют активные метаболиты).
Алфузозин, доксазозин, тамсулозин и теразозин улучшают динамику мочеиспускания, блокируя а1А- адренорецепторы шейки мочевого пузыря, уретры и гипертрофированной предстательной железы, улучшают кровоснабжение и биоэнергетику детрузора мочевого пузыря.
Доксазозин и теразозин снижают АД без возникновения рефлекторной тахикардии и эффекта первой дозы, уменьшают концентрацию атерогенных фракций липопротеинов в плазме, увеличивают количество липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и тканевого активатора плазминогена, подавляют синтез коллагена в сосудистой стенке и агрегацию тромбоцитов. Способствуют регрессу гипертрофии левого желудочка. Гипотензивное действие доксазозина сохраняется 24 ч, теразозина - 18 ч. Алфузозин и тамсулозин мало влияют на сердечно-сосудистую систему.
Фармакокинетические параметры а-адреноблокаторов представлены в табл. 11-1.
Побочное действие эфедрина: нервное возбуждение, инсомния, тремор, психическая зависимость, сердцебиение, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противопоказан при инсомнии, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, тиреотоксикозе.
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Вещества, угнетающие нервную систему: алкалоиды опия, противосудорожные средства. Способность морфина резко тормозить диурез после водной нагрузки. Диуретический и салурический эффекты морфина. Вещества, возбуждающие центральную нервную систему.
реферат [24,0 K], добавлен 04.06.2010Резорбтивное действие спирта этилового, характеристика его стадий: возбуждения, наркоза и агональная стадия. Мочегонное действие препарата, влияние на теплорегуляцию, пищеварительную систему. Фармакология, применение, побочные действия дисульфирама.
презентация [485,4 K], добавлен 14.06.2016Механизм воздействия адреномиметиков на адренорецепторы. Переносимость и частота возникновения побочных эффектов адреномиметических средств, их взаимодействие с другими лекарственными средствами. Применение адреномиметиков в кардиологической практике.
контрольная работа [25,2 K], добавлен 27.01.2014Процесс анестезии барбитуратами, их действие на центральную нервную систему, дыхание, сердечнососудистую систему, печень, почки, методика наркотизации. Возможные осложнения при анестезии барбитуратами, их премущества и недостатки, показания к применению.
реферат [19,8 K], добавлен 14.10.2009Общетонизирующие средства и адаптогены, спектр действия, паказания к применению. Действие стрихнина и секуренина, фармакологические свойства. Биологическое действие эхинопсина. Применение женьшеня в медицине. Противопоказания к применению адаптогенов.
лекция [2,3 M], добавлен 28.04.2012Строение и функции адренергического синапса и классификации лекарственных средств, влияющих на него. Фармакологические эффекты, показания к применению и сравнительная характеристика препаратов: адреномиметики, адренолитики, адреноблокаторы, симпатолитики.
презентация [1,5 M], добавлен 22.09.2015Фармакологическое действие, спектр активности, показания и противопоказания к применению, побочные действия, способ применения и дозы пенициллиновых антибиотиков. Применение антибиотиков других групп, препаратов висмута, йода при лечении сифилиса.
презентация [581,5 K], добавлен 08.09.2016Фармакологическое действие метронидазола, трихопола, тинидазола и анальгин-хинина, способ их применения и дозы. Интервал между курсами лечения, его альтернативная схема. Противопоказания к применению и побочные действия вещества. Форма выпуска препаратов.
презентация [1,0 M], добавлен 27.03.2013Барбитураты как группа лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты, оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему, их классификация и свойства. Показание и противопоказания к применению. Предпосылки развития зависимости.
презентация [298,2 K], добавлен 05.04.2016Антихолинэстеразные средства обратимого медиаторного действия, показания к назначению атропина. Лекарственные препараты, показания и противопоказания к их назначению. Групповые аналоги препаратов, их фармакологическое действие и побочные эффекты.
контрольная работа [59,6 K], добавлен 10.01.2011
