Нестероидные противовоспалительные средства

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нестероидные противовоспалительные средства

лекарственный противовоспалительный нестероидный организм



НПВС оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие. Их основным эффектом является неспецифический противовоспалительный - способность подавлять воспаление любой этиологии. Для парацетамола характерно только жаропонижающее и анальгетическое действие.

Салицилаты содержатся в коре ивы (Salix alba). Великий врач Древней Греции Гиппократ (ок. 460-377 гг. до н.э.) рекомендовал применять кору ивы для лечения лихорадки и уменьшения боли при родах. Римский врач Авл Корнелий Цельс (I в. до н.э.) описал четыре классических признака воспаления (гиперемию, повышение местной температуры, боль и отек) и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов. Об обезболивающих свойствах коры ивы сообщали Плиний Старший (24-79 гг. н.э.) и Клавдий Гален (130-200 гг. н.э.).

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин. В 1838 г. экстрагирована салициловая кислота, в 1860 г. осуществлен ее синтез. Русский врач С.П. Боткин (1832-1889) одним из первых в мире стал назначать салициловую кислоту при остром ревматизме. В 1897 г. молодой химик компании «Bayer» Феликс Хоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту. Он создал новое лекарственное средство по просьбе своего отца, который, страдая ревматоидным артритом, плохо переносил чрезвычайно горький экстракт коры ивы. Спустя 30 лет ацетилсалициловая кислота получила широкое распространение. Главный фармаколог компании « «Bayer» Герман Дресер предложил название «аспирин*». Слово «аспирин» состоит из греческой приставки а, обозначающей отрицание и латинского названия растений рода Spirea, содержащих салицилаты. Это указывает на синтетическое происхождение вещества. В конце XIX в. синтезированы и применены амидопирин, метамизол натрия (анальгин*) и парацетамол. С 1949 г. для лечения ревматического артрита стали использовать фенилбутазон. В 1963 г. в практику ревматологии был введен индометацин. В 1950 г. аспирин* включен в книгу рекордов Гиннесса как самый популярный препарат. Амидопирин⁸ в медицинской практике не применяют в связи с опасностью образования канцерогенных продуктов при взаимодействии с нитрозаминами кишечника. В США метамизол натрия запрещен с 1977 г. из-за высокого риска миелотоксических осложнений вплоть до агранулоцитоза.

Арсенал НПВС насчитывает более 20 лекарственных средств и около 200 созданных на их основе моно- и многокомпонентных препаратов (выпускают в таблетках, капсулах, суппозиториях, мазях, кремах, гелях, лосьонах, каплях в глаз, растворах для инъекций). Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 млн человек, из них 200 млн приобретают препараты без рецепта врача. В России доля НПВС занимает 30% фармацевтического рынка, их получают 20% больных терапевтического стационара. Одна треть населения нашей планеты хотя бы 1 раз в жизни принимала НПВС.

НПВС классифицируют по химической структуре. Сведения о них представлены в табл. 46-1.

Фармакологические эффекты и применение нестероидных противовоспалительных средств

Противовоспалительное действие

НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани. Большинство НПВС как органические кислоты накапливаются в кислой среде очага воспаления, где оказывают прямое влияние на биохимические процессы. Проникновению препаратов в воспаленную ткань способствует повышенная проницаемость капилляров.

Уменьшение биосинтеза простагландинов

В 1971 г. профессор фармакологии Королевского колледжа хирургов в Лондоне Джон Роберт Вейн открыл, что НПВС обратимо или необратимо ингибируют ЦОГ различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов. За исследования в области химии и биохимии простагландинов Вейн и шведские ученые Суне Бергстрем и Бенгт Самуэльсон в 1982 г. были удостоены Нобелевской премии.

Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2 высвобождают арахидоновую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (простагландины G2, Н2) ферментом ЦОГ¹. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные простагландины катализирует изомераза (рис. 46-1).

Известно несколько изоферментов ЦОГ, кодируемых различными генами. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в ЭПР клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции простагландинов, регулирующих физиологические процессы, например катализирует образование простациклина (вазодилататора и антиагреганта), гастропротективных простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды.

Фермент ЭПР и ядерной мембраны ЦОГ-2 является структурным только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию). Активность ЦОГ-2 в 10-80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень простагландинов в воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-а), бактериальные липополисахариды, ингибиторами - глюкокортикоиды и интерлейкин-4.

Образуемые под влиянием ЦОГ-2 простагландины участвуют в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. Простагландин Е2, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, простагландин F2a суживает вены и затрудняет отток крови. В результате расширяются капилляры очага воспаления, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, простагландины потенцируют действие других медиаторов воспаления - гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани - коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и лейкоцитах клеточного инфильтрата. Возможно, простагландин Е2, синтезируемый под влиянием ЦОГ-2 в суставном хряще, выполняет хондропротективную функцию.

Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного а-спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом. Участок связывания арахидоновой кислоты содержит в положении 385 тирозин, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается. В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС. ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную внутреннюю полость, созданную валином.

НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом ацетилсалициловая кислота необратимо ацетилирует серин в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2.

Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Индекс ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 составляет для индометацина - 30, диклофенака - 2,2, мелоксикама - 0,33, нимесулида - 0,2, целекоксиба и эторикоксиба - 0,001. Таким образом, неселективные НПВС сильнее подавляют ЦОГ-1, что нарушает свертывание крови, функции почек и оказывает нежелательное влияние на пищеварительный тракт. Ацеклофенак в малых дозах, мелоксикам, нимесулид более селективно ингибируют ЦОГ-2, взаимодействуя ригидной боковой цепью с дополнительной полостью этого изофермента. Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстродиссоциирующий комплекс, но стабильно блокирует ЦОГ-2. Максимально выраженным селективным влиянием на ЦОГ-2 обладают целекоксиб и эторикоксиб. Их полярная сульфонамидная группа неконкурентно блокирует активный центр ЦОГ-2, находящийся в боковой полости фермента.

Корреляция между противовоспалительным влиянием НПВС и снижением активности ЦОГ прослеживается не во всех случаях. Противовоспалительные дозы ацетилсалициловой кислоты и индометацина значительно выше доз, в которых они ингибируют синтез простагландинов. В эксперименте ацетилсалициловая кислота и индометацин при введении в малых дозах в боковые желудочки головного мозга подавляют воспалительный отек конечностей. Это свидетельствует в пользу центральных нейрогенных механизмов противовоспалительного эффекта.

Парацетамол ингибирует ЦОГ в ЦНС, препятствуя активации фермента перекисными продуктами. Он обладает жаропонижающим и анальгетическим эффектами и лишен противовоспалительных свойств (в нейтрофилах и макрофагах очага воспаления образуется большое количество продуктов перекисного окисления).

Таким образом, можно предложить классификацию НПВС по степени селективного ингибирования изоферментов ЦОГ:

• селективные ингибиторы ЦОГ-1 - ацетилсалициловая кислота в малых дозах;

• неселективные ингибиторы ЦОГ - большинство НПВС;

• преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 - мелоксикам, нимесулид, ацеклофенак в малых дозах;

• специфические ингибиторы ЦОГ-2 - целекоксиб, эторикоксиб;

• ингибиторы ЦОГ в ЦНС - парацетамол.

В последнее время стало известно, что ЦОГ-2 образует простагландины, активирующие рецепторы в ядре клеток. Это позволяет регулировать функции генов. Гиперэкспрессия ЦОГ-2:

• стимулирует апоптоз нейронов при эпилепсии;

• повышает фагоцитарную активность микроглии с последующей гибелью нейронов при болезни Альцгеймера;

• увеличивает секрецию ренина, вызывает протеинурию;

• служит фактором риска рака молочных желез, предстательной железы, аденокарциномы желудка и прямой кишки.

ЦОГ-2 катализирует метаболическую активацию канцерогенов, способствует реализации аутопролиферативного сигнала, усиливает ангиогенез в ткани опухоли, ее метастазирование, подавляет апоптоз опухолевых клеток и местный противоопухолевый иммунитет. По данным эпидемиологических исследований, у больных, регулярно принимающих НПВС, рак толстого кишечника встречается на 40-50% реже, чем в общей популяции. Целекоксиб рекомендован как противоопухолевое средство при полипозе прямой кишки. При назначении НПВС в онкологии следует учитывать большой риск побочных эффектов.

ЦОГ-2, участвуя в развитии воспаления в стенке сосудов, способствует прогрессированию атеросклероза и дестабилизации атеросклеротической бляшки. При тяжелой ИБС и артериальной гипертензии целекоксиб улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию, повышает экспрессию синтазы NO, снижает в крови содержание интерлейкина-1, С-реактивного белка, ЛНП.

Ингибирование молекул клеточной адгезии

НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови (в эндотелии локализованы селектины и внутриклеточная молекула адгезии-1, на поверхности лейкоцитов и тромбоцитов находятся интегрины). Ингибирование молекул адгезии нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.

Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект

НПВС стабилизируют лизосомы и препятствуют выделению гидролитических ферментов - протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевый некроз. НПВС, связываясь с сульфгидрильными группами цистеина мембранных белков, ограничивают вход в лизосомы ионов кальция и ингибируют в лизосомальной мембране перекисное окисление липидов.

Антиоксидантный эффект НПВС обусловлен уменьшением образования эндопероксидов в циклооксигеназной реакции, торможением фагоцитоза и выделения перекисных продуктов из нейтрофилов и макрофагов. Салицилаты прямо нейтрализуют свободные радикалы, а также в комплексе с ионами меди катализируют реакцию дисмутации. Нимесулид тормозит продукцию супероксидных анионов и металло-протеиназ, снижает активность стромелизина, эластазы и коллагеназы, стабилизируя агингибитор протеолиза.

НПВС могут оказывать антиальтеративное действие, повышая стабильность коллагена.

Антагонизм с медиаторами воспаления

НПВС уменьшают активность ферментов, участвующих в биосинтезе гистамина, серотонина, брадикинина, а также вызывают накопление цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов.

Салицилаты, фенилбутазон, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают дегрануляцию тучных клеток и выброс их биологически активных веществ. Фенилбутазон и индометацин вступают в конкурентные отношения с гистамином и серотонином за связь с рецепторами.

Ограничение биоэнергетики воспаления

Энергетический метаболизм лимитирует все биохимические реакции, лежащие в основе воспаления: синтез медиаторов воспаления, хемотаксис, фагоцитоз, пролиферацию соединительной ткани. НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование).

Влияние на пролиферативные процессы

НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ограничивают в очаге воспаления активность стимуляторов деления фибробластов (серотонина, брадикинина) и нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов. Умеренным антипролиферативным эффектом обладают индометацин, диклофенак, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, нимесулид, слабое влияние на фиброз оказывают ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, ибупрофен.

Иммунотропное действие

НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность и угнетают специфические реакции на антигены, сопровождающие воспаление.

Иммунотропное действие реализуется независимыми от простагландинов механизмами. НПВС блокируют связывание арахидоновой кислоты с G-белками лейкоцитов, что нарушает их активацию и хемотаксис в зону воспаления, подавляют активацию ядерного фактора-кВ в Т-лимфоцитах. Последний эффект препятствует транскрипции генов, кодирующих синтез цитокинов (интерлейкинов-1, -6, -8, интерферона-р, фактора некроза опухоли-а), ревматоидного фактора, комплемента и молекул клеточной адгезии.

Применение противовоспалительных эффектов

При ревматизме НПВС оказывают не только патогенетическое противовоспалительное действие, но и этиотропный противовирусный эффект как индукторы интерферона. Известно, что в этиологии ревматизма большую роль играет ассоциация вируса Коксаки А13 и р-гемолитического стрептококка группы А.

Индометацин вводят недоношенным детям для ускорения закрытия артериального протока. Это средство подавляет синтез простагландинов в гладких мышцах сосудов сильнее других НПВС. Таким образом, индометацин устраняет тормозящее влияние простагландинов на выделение из адренергических окончаний сосудосуживающего медиатора - норадреналина.

Анальгетическое действие

Анальгетический эффект НПВС рассматривают как следствие устранения гипералгезии в очаге воспаления. Они подавляют синтез простагландинов и простациклина - факторов, потенцирующих болевое действие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-а, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. НПВС также ограничивают экссудацию, что прекращает сдавление болевых окончаний в замкнутых полостях (суставах, мышцах, периодонте, мозговых оболочках). Таким образом, НПВС уменьшают поступление болевых импульсов из зоны воспаления в ЦНС.

В последнее время полагают, что липофильные НПВС оказывают не только периферическое, но и центральное анальгетическое действие:

• уменьшают активность ЦОГ-2 и образование простагландина Е в структурах головного мозга, участвующих в проведении и восприятии боли;

• стимулируют выделение эндорфинов и потенцируют тормозящее влияние антиноцицептивной системы на болевые центры;

• блокируют NMDA-рецепторы;

• повышают выделение серотонина.

Как известно, простагландины выполняют функции медиаторов болевых импульсов. Их содержание в головном мозге значительно возрастает при воспалении периферических тканей. Инъекция простагландина Е2 в желудочки мозга вызывает гипералгезию. В спинном мозге простагландин Е2 усиливает потенциалозависимый ток ионов кальция и облегчает выделение болевого медиатора - субстанции Р. НПВС значительно ослабляют эти болевые эффекты простагландинов.

По степени выраженности анальгетического действия НПВС можно расположить в следующем порядке: кетопрофен, лорноксикам, пироксикам, мелоксикам, нимесулид > кеторолак > диклофенак, ацеклофенак > напроксен, целекоксиб, эторикоксиб > индометацин > фенилбутазон > ибупрофен > парацетамол > ацетилсалициловая кислота. Для парацетамола характерен только центральный механизм аналгезии. Центральный компонент анальгетического действия имеет особое значение при лечении фибромиалгии и миофасциального болевого синдрома.

Показания к применению НПВС и парацетамола:

• послеоперационная боль (иногда назначают в комбинации с опиоидным анальгетиком трамадолом) (препарат «залдиар*» содержит парацетамол и трамадол);

• боль при ревматических заболеваниях;

• болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении и разрыве связок, трещинах костей и других незначительных травмах, включая спортивные;

• зубная и головная (включая мигрень) боль;

• невралгия, миозит простудной и травматической природы (применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема);

• острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (вводят в комбинации со спазмолитическими средствами).

Жаропонижающее действие

НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру (гипотермию вызывают седативные антипсихотические средства).

Лихорадка - одна из защитных реакций на инфекцию, воспаление, злокачественную опухоль. Она возникает вследствие повышенного образования простагландина Е2 в преоптической области гипоталамуса в реакции, катализируемой ЦОГ-2. Активаторы этого фермента - интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли-а, интерфероны-а и ^ и другие пирогены, поступающие из воспаленной ткани. В тепловом центре гипоталамуса простагландин Е2 вызывает накопление цАМФ, что нарушает нормальное соотношение ионов натрия и кальция и сопровождается преобладанием функций центра теплопродукции над деятельностью центра теплоотдачи.

НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез простагландина Е2 и таким образом восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи, расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение.

Жаропонижающие средства (ибупрофен, напроксен, парацетамол) назначают при температуре тела 38,5-39°С. Детям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и склонным к судорогам, применение жаропонижающих средств показано при температуре 37,5-38°С.

Особенности действия и фармакокинетики нестероидных противовоспалительных средств

Ацетилсалициловая кислота хорошо всасывается из желудка. В кислой среде преобладают ее нейтральные липофильные молекулы, способные поступать в кровь простой диффузией. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты уменьшается при недостаточной кислотности желудочного сока, например при назначении антацидных средств. В эпителии желудка при рН=7,4 ацетилсалициловая кислота диссоциирует на ионы и длительно задерживается. При первом прохождении через печень 50% дозы инактивируется (пресистемная элиминация). В крови свободная фракция находится в виде ионов. При ацидозе возрастает количество нейтральных молекул ацетилсалициловой кислоты, увеличивается ее транспорт в ткани, в том числе в головной мозг.

Ацетилсалициловая кислота не утрачивает активности в комплексе с альбуминами плазмы (связанная фракция составляет 50-70%), вытесняет из связи с белками трийодтиронин, тироксин, билирубин, мочевую кислоту, а также ксенобиотики - другие НПВС, фенитоин, антибиотики группы пенициллина. Под влиянием ацетилсалициловой кислоты ацетилируются ДНК, альбумин, гормоны и гемоглобин.

Ацетилсалициловая кислота быстро деацетилируется в салициловую кислоту эстеразами плазмы, эритроцитов и печени. При приеме внутрь ацетилсалициловой кислоты в количестве 0,65 г. через 30 мин только 27% дозы находится в крови в ацетилированной форме. Метаболизм салициловой кислоты протекает в ЭПР и митохондриях клеток печени. Образуются конъюгаты с глицином (салицилуровая кислота) и глюкуроновой кислотой. Небольшое количество окисляется в гентизиновую (2,5 - диоксибензойную) кислоту.

При щелочной реакции мочи ацетилсалициловая и салициловая кислоты диссоциируют на ионы, что снижает их реабсорбцию в почечных канальцах. При рН мочи 8,0 клиренс салицилатов повышается в 4 раза по сравнению с клиренсом при рН=6,0. Период полуэлиминации ацетилсалициловой кислоты составляет 15 мин, салициловой кислоты - 2-12 ч в зависимости от дозы.

Ацетилсалициловая кислота не только ацетилирует активный центр ЦОГ-2, но и обладает нетрадиционными механизмами противовоспалительного действия: снижает экспрессию гена ЦОГ-2, повышает синтез мощного противовоспалительного агента аденозина, увеличивает стабильность ЛНП и продукцию ферритина. Она активирует дыхательный центр, повышает потребление кислорода и выделение углекислого газа клетками (вызывает дыхательный алкалоз), разобщает окислительное фосфорилирование (особенно в скелетных мышцах). Вызывает гипогликемию, уменьшает агрегацию тромбоцитов, проявляет свойства антикоагулянта как антагонист витамина К. В суточных дозах:

• 1-2 г. - тормозит секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах;

• 2-3 г. - не изменяет выведение мочевой кислоты;

• 5-6 г. - оказывает урикозурическое действие.

Другие НПВС хорошо всасываются из пищеварительного тракта, 90-99% их дозы находится в крови в связанной с альбуминами форме. Проникновение НПВС со свойствами кислот в очаг воспаления возрастает при развитии ацидоза в микроокружении воспаленной ткани. На их распределение влияет повышенная проницаемость сосудов в зоне воспаления, так как комплексы альбуминов с НПВС проникают через расширенные щели между эндотелием. При артрите в синовиальной жидкости повышается содержание альбуминов, что увеличивает фиксацию препаратов. Особенно высокую концентрацию в синовиальной жидкости создают НПВС с небольшим объемом распределения и коротким периодом полуэлиминации.

Внутримышечные инъекции НПВС не имеют больших преимуществ перед приемом внутрь. При выраженной боли рекомендуют ввести препарат внутримышечно 1-2 раза, затем переходить на прием внутрь. Введение в форме ректальных суппозиториев также не создает терапевтических преимуществ и не снижает риска гастроинтестинальных проблем.

Метаболиты и неизмененные вещества экскретируются почками и в меньшей степени выводятся с желчью. Период полуэлиминации НПВС может существенно отличаться в синовиальной жидкости и плазме крови. Концентрация длительно действующих НПВС в синовиальной жидкости коррелирует с концентрацией в крови, концентрация средств с коротким эффектом нарастает в синовиальной жидкости медленнее. Короткодействующие препараты длительно сохраняются в синовиальной жидности, поэтому их двукратный прием так же эффективен, как многократный.

Многие НПВС являются рацемической смесью R-энантиомеров и более активных S-энантиомеров. Кроме того, Б-энантиомеры полнее всасываются в кровь и имеют более длительный период полуэлиминации. Напроксен представляет собой S-энантиомер, в составе ибупрофена R-энантиомер превращается в кишечнике в S - энантиомер. Кеторолак состоит преимущественно из R-энантиомера.

При окислении фенилбутазона образуется вещество с выраженным противовоспалительным эффектом - оксифенилбутазон. Фенилбутазон является сильным антиагрегантом и антикоагулянтом, увеличивает экскрецию мочевой кислоты, проявляет слабые анаболические и спазмолитические свойства.

Индометацин быстро подвергается биотрансформации в неактивные метаболиты (О- и ^деметилированию, конъюгации с глюкуроновой кислотой). Обладает коротким действием (4-6 ч), накапливается в синовиальной жидкости.

В настоящее время из-за высокой токсичности индометацин рекомендуют применять только для купирования острого приступа подагры и лечения серонегативной спондилоартропатии у молодых людей, не отягощенных факторами риска (язвенным анамнезом у больного или членов его семьи, полипрагмазией, злоупотреблением алкоголем, кофе). Индометацин вводят при открытом артериальном протоке.

Диклофенак, ацекпофенак, ибупрофен, напроксен, кетопрофен и флурбипрофен создают высокую концентрацию в синовиальной жидкости. Элиминируются в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен и флурбипрофен предварительно превращаются в гидроксилированные производные при участии СYР2С9, напроксен подвергается ^деметилированию. Диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен и кетопрофен действуют непродолжительно, напроксен оказывает длительное противовоспалительное влияние. Диклофенак и кетопрофен при нанесении на кожу в форме геля хорошо проникают в подкожную соединительную ткань и микроциркуляторное русло воспаленного сустава. Ацеклофенак оказывает хондропротективное влияние: стимулирует синтез антагонистов интерлейкина-1 в хондроцитах, подавляет образование простагландина Е2 и металлопротеиназ в синовиальной оболочке суставов, повышает продукцию протеогликанов для хрящевого матрикса.

Декскетопрофен - водорастворимая соль S-стереоизомера кетопрофена. Его терапевтическая доза вдвое меньше дозы кетопрофена, противовоспалительный эффект наступает быстрее.

Пироксикам всасывается уже в полости рта. Накапливается в синовиальной жидкости. Подвергается гидроксилированию при участии СYР2С9. Продукты окисления связываются с глюкуроновой кислотой. Терапевтическая концентрация пироксикама сохраняется в крови в течение 2 сут.

Лорноксикам окисляется в печени в неактивный метаболит, который выводится с мочой (30%) и желчью (70%).

Мелоксикам создает концентрацию в синовиальной жидкости, равную 50% концентрации в крови, действует на протяжении суток. Преобразуется в неактивные метаболиты. Фармакокинетика мелоксикама не изменяется при заболеваниях печени и почек.

Нимесулид подвергается интенсивному метаболизму в печени. Продукт его биотрансформации (25% дозы) - 4-гидроксинимесулид - обладает выраженной противовоспалительной активностью, подвергается ацетилированию и глюкуронированию. Нимесулид подавляет иммунную стимуляцию тромбоксана В2 в легочной ткани, иммунную и неиммунную секрецию гистамина, тормозит активность металлопротеиназ и фосфодиэстеразы IV в клетках очага воспаления, продукцию брадикинина и фактора некроза опухоли-а, оказывает выраженное антиоксидантное и хондропротективное влияние. Нимесулид как антиоксидант ингибирует каспазу-3 и защищает хондроциты от апоптоза. При дисменорее нимесулид, снижая в 4 раза синтез простагландина F2a, создает возможность безболезненных циклических сокращений матки. Он также эффективен у больных урогенитальной патологией (эпидидимитом, циститом, уретритом, простатитом, пиелонефритом) и при заболеваниях в оториноларингологии.

Целекоксиб создает концентрацию в крови, в 5 раз превышающую необходимый терапевтический уровень, преобразуется CYP2С9 в неактивные метаболиты, как липофильное вещество создает депо в жировой ткани.

Эторикоксиб окисляется цитохромом Р-450 печени с образованием неактивных метаболитов - 6 - гидроксиметилэторикоксиба и 6-карбоксиацетилэторикоксиба. С мочой выводится 70% дозы (1% - в неизмененном виде), с желчью элиминируется 20%.

Парацетамол в печени образует конъюгаты с глюкуроновой (60% дозы) и серной (35%) кислотой. Только 5% дозы парацетамола окисляется изоферментами 1А2, 2Е1,3А4 с образованием свободных радикалов (основной радикал - Ы-ацетил-п-бензосемихинонимин) и электрофильных метаболитов. Эти продукты обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом. При поступлении в организм парацетамола в токсической дозе (10-15 г.) функция систем конъюгации оказывается недостаточной, поэтому значительная часть молекул преобразуется в токсические вещества, которые инициируют перекисное окисление липидов и ковалентно связываются с биомакромолекулами гепатоцитов. Свободные радикалы снижают трансмембранный потенциал митохондрий, вызывают формирование гигантских пор в их мембране, увеличивают образование ядерного фактора-кВ, стимулирующего продукцию провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1 р, фактора некроза опухоли-а, хемоаттрактанта-1 макрофагов. Через поры из митохондрий выходят апоптозиндуцирующий фактор и эндонуклеаза G, вызывающие деструкцию ДНК в митохондриях и ядре гепатоцитов. При интоксикации парацетамолом также нарушается гомеостаз ионов кальция с последующей активацией протеазы - кальпаина. Развивается центролобулярный некроз печени. Клинически он протекает в виде печеночной недостаточности (ацидоз, энцефалопатия, отек мозга, кровотечения). В самых тяжелых случаях присоединяются почечная недостаточность и сепсис. Специфический антидот при отравлении парацетамолом - химический антагонист ацетилцистеин. Может понадобиться трансплантация печени.

У детей в возрасте до 12 лет система цитохрома Р-450 функционирует не в полной мере, преобладает конъюгация парацетамола с серной кислотой.

При острых респираторных вирусных инфекциях парацетамол проявляет свойства иммуностимулятора: повышает продукцию С-реактивного белка, активирует Т-лимфоциты.

Кеторолак в отличие от других НПВС не вступает в реакции метаболической трансформации. С мочой в неизмененном виде элиминируется 60% дозы, остальное количество выводится в форме глюкуронидов.

Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств

Больные хроническими заболеваниями вынуждены принимать НПВС в течение длительного времени - месяцы и даже годы. Естественно, вопросы безопасности противовоспалительной и анальгетической терапии чрезвычайно актуальны, тем более что поражение суставов и боль в спине - состояния, с которыми больные чаще всего обращаются к врачу. Эти заболевания нередко становятся причиной инвалидизации.

Наиболее частым осложнением противовоспалительного лечения является повреждение желудочнокишечного тракта. НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).

При эндоскопическом обследовании больных артритом, получающих НПВС, язвенные поражения встречаются в 3-5 раз чаще, чем у здоровых людей. Эрозии и язвы примерно у 20-40% пациентов расположены в антральной части желудка. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются в 1,5-2 раза реже, чем язвы желудка, сочетанное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки составляет 5% общего числа язв, вызванных НПВС. Неосложненные язвы быстро заживают после отмены препаратов. Четкая связь между субъективными симптомами, эндоскопически диагностированными язвами и инфекцией Helicobacter pylori отсутствует.

Длительное бесконтрольное применение НПВС является причиной 40-50% госпитализаций по поводу желудочных кровотечений, перфорации пептической язвы или непроходимости желудочно-кишечного тракта, 5-10% больных погибают от этих осложнений. С приемом НПВС связано 50% всех острых желудочнокишечных кровотечений, из них 84% обусловлены приемом безрецептурных препаратов. Ацетилсалициловая кислота в суточной дозе 4-5 г. вызывает ежедневную потерю 3-8 мл крови с фекалиями (в норме - 0,6 мл).

Факторы риска эрозивно-язвенных поражений при лечении НПВС:

• возраст пациентов старше 65 лет (частота госпитализаций по этому поводу в 4 раза выше, чем у молодых людей);

• язвенная болезнь в анамнезе;

• заболевания сердечно-сосудистой системы;

• низкая физическая активность;

• полиморфизм гена СYР2С9;

• курение, прием алкоголя, глюкокортикоидов, блокаторов кальциевых каналов, антикоагулянтов и антиагрегантов.

Ульцерогенный эффект НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами: местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных простагландинов. НПВС как слабые кислоты присутствуют в кислой среде желудочного сока в виде липофильных нейтральных молекул. Они медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, усиливают свободнорадикальное окисление, нарушают состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов эпителиальных клеток, разобщают окислительное фосфорилирование. Ацетилсалициловая кислота дополнительно тормозит продукцию гастропротективного фактора - NO, индометацин стимулирует карбоангидразный механизм секреции соляной кислоты.

Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением синтеза простагландинов и простациклина, которые выполняют гастропротективную функцию. Снижение содержания простагландинов в слизистой оболочке желудка сопровождается:

• ростом кислотности и переваривающей способности желудочного сока;

• нарушением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в эпителиальных клетках;

• ухудшением кровообращения и микроциркуляции;

• снижением регенераторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозаминогликанов желудочной слизи.

При дефиците простагландинов повышается проницаемость мембраны лизосом, выделяется гистамин, накапливается лейкотриен В4, вызывающий лейкоцитарную инфильтрацию язвенного дефекта.

Ульцерогенным влиянием обладают пироксикам, индометацин, кетопрофен, напроксен, лорноксикам, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота (аспириновые язвы желудка), более слабое повреждающее действие оказывают диклофенак, ибупрофен и ацеклофенак. Наиболее безопасные препараты - ингибиторы ЦОГ-2 нимесулид (тормозит также продукцию лейкотриена В4), мелоксикам, целекоксиб и эторикоксиб. Целекоксиб и эторикоксиб вызывают язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки в 3-4 раза реже, чем диклофенак и ибупрофен, хотя и они могут повреждать слизистую оболочку. Допустим одновременный прием целекоксиба и в качестве антиагреганта ацетилсалициловой кислоты в малых дозах.

С целью профилактики и коррекции ульцерогенного эффекта НПВС применяют ингибиторы протонного насоса, препараты простагландинов (мизопростол) и другие гастропротекторы. Выпускают комбинированный препарат артротек* (диклофенак+мизопростол). Мизопростол принимают несколько раз в день вследствие быстрого метаболизма, у каждого 4-5-го пациента он вызывает диарею.

НПВС независимо от ингибирования ЦОГ могут вызывать энтеропатию с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов. Развиваются гипоальбуминемия и железодефицитная анемия. В тонком кишечнике появляются эрозии, язвы, тонкие, множественные, концентрические выступы слизистой оболочки, суживающие просвет («диафрагмы»). Патогенез энтеропатии обусловлен нарушением межклеточных контактов энтероцитов и ростом проницаемости кишечника с последующим внедрением бактерий в кишечную стенку, что вызывает хроническое воспаление. В энтероцитах НПВС снижают синтез простагландина Е2 и простациклина, инактивируют ферменты митохондрий, в эндотелии сосудов кишечника тормозят синтез N0 с расстройством микроциркуляции. При применении НПВС в ректальных суппозиториях возможно развитие проктита, язв прямой кишки, осложненных кровотечением.

НПВС не повышают или незначительно увеличивают риск артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у больных без клинически выраженной патологии сердечно-сосудистой системы, но при сердечно-сосудистых заболеваниях дестабилизируют состояние. НПВС нарушают катализируемый ЦОГ-1 синтез сосудорасширяющих и антиагрегантных факторов - простагландина Е2 и простациклина. Дефицит этих простагландинов в почках нарушает почечный кровоток и фильтрацию. Это сопровождается активацией РАС, усилением реабсорбции ионов натрия и воды. При высоком кардиоваскулярном риске препаратами выбора считают напроксен, целекоксиб и эторикоксиб. В настоящее время в медицинской практике запрещено применение селективного ингибитора ЦОГ-2 - рофекоксиба, создающего высокий риск тромбозов, инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

НПВС ослабляют гипотензивное действие р-адреноблокаторов, иАПФ, мочегонных средств, но не снижают гипотензивного эффекта блокаторов кальциевых каналов.

Серьезное осложнение лечения НПВС - кровотечения, обусловленные антиагрегантным и противосвертывающим действием. НПВС подавляют продукцию тромбоксана А2. При приеме ацетилсалициловой кислоты, фенилбутазона, индометацина возможны носовые, легочные, желудочные, кишечные, маточные кровотечения. Менее опасны в этом плане производные фенилалкановых кислот, оксикама, парацетамол и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Опасность кровотечений выше у больных гемофилией, геморрагическим диатезом, гиповитаминозом К.

Фенилбутазон и индометацин могут вызывать гематологические нарушения аутоиммунной природы (лейкопению до агранулоцитоза, апластическую анемию, тромбоцитопению, панцитопению). Агранулоцитоз развивается как острая реакция в начале лечения, апластическая анемия возникает исподволь, при продолжительной терапии, чаще у женщин пожилого возраста. Ацетилсалициловая кислота при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах создает опасность гемолиза.

При лечении НПВС группы неселективных ингибиторов ЦОГ у 10-30% больных возникает бронхоспазм (аспирининдуцированное респираторное заболевание). Его частота возрастает при атопической бронхиальной астме и аллергическом фоне. Приступы удушья сочетаются с полипозным риносинуситом. Пациенты с аспирининдуцированным респираторным заболеванием часто поступают в реанимационное отделение по поводу астматического статуса, остановки дыхания и шока. Более безопасны селективные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и эторикоксиб.

Патогенез аспирининдуцированного респираторного заболевания связывают с шунтированием метаболизма арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов. НПВС, подавляя синтез простагландинов в циклооксигеназном каскаде арахидоновой кислоты, способствуют переходу последней на липооксигеназный путь метаболизма. Как известно, под влиянием 5-липооксигеназы арахидоновая кислота преобразуется в лейкотриены С4, й4 и Е4, вызывающие бронхоспазм, избыточное выделение бронхиальной слизи, отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов (см. рис. 46-1). Для лечения аспирининдуцированного респираторного заболевания проводят десенсибилизацию ацетилсалициловой кислотой в нарастающих дозах, назначают антагонисты рецепторов лейкотриенов - зафирлукаст и монтелукаст. Ингибиторы ЦОГ-2 не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой в отношении бронхоспазма. У 8-10% лечение ацетилсалициловой кислотой создает опасность некардиогенного отека легких.

НПВС, подавляя синтез простагландина Е2 и простациклина, в том числе их продукцию при участии ЦОГ-2, могут ухудшать почечный кровоток, фильтрацию, повышать секрецию вазопрессина (АДГ) и альдостерона. Нормально функционирующие почки справляются с недостатком простагландинов. Как правило, нефротоксическое действие НПВС развивается при циррозе печени с асцитом, алкоголизме, заболеваниях почек, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, у людей пожилого возраста, а также при гипонатриемии и гиповолемии, вызванных мочегонными средствами.

Наиболее частое нефротоксическое осложнение - задержка натрия и воды с развитием отеков и ростом АД. В тяжелых случаях присоединяется острая почечная недостаточность. У 1 -2 больных из 10 000, принимающих НПВС, возникает интерстициальный нефрит. При длительном лечении индометацином, ибупрофеном и комбинированными препаратами возникает опасность хронического поражения почек, получившего название «анальгетическая нефропатия». Для этой патологии характерны прогрессирующее клиническое течение, двусторонняя атрофия почек, некроз и кальцификация почечных сосочков, инфекции и опухоли мочевыводящих путей. Фенилбутазон вследствие урикозурического действия может вызывать кристаллизацию мочевой кислоты в почечных канальцах.

Парацетамол, нимесулид, ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, индометацин, кеторолак, диклофенак могут вызывать острый цитолитический и холестатический гепатит. Заболеваемость гепатитом составляет 1 случай на 10 000 больных, регулярно принимающих НПВС. Механизмы гепатотоксичности обусловлены ухудшением микроциркуляции в печени, снижением активности ферментов митохондрий, разобщением окислительного фосфорилирования, развитием оксидативного стресса. Вызываемая НПВС энтеропатия сопровождается поступлением в печень бактериальных токсинов и цитокинов. Парацетамол при участии цитохрома Р-450 преобразуется в свободные радикалы, инициирующие в печени перекисное окисление липидов с развитием центролобулярных некрозов.

Установлена связь между приемом ацетилсалициловой кислоты детьми с вирусными инфекциями (гриппом, ветряной оспой) и возникновением у них синдрома Рейе - острой энцефалопатии в сочетании с жировой дистрофией печени и других внутренних органов. Это осложнение впервые описал в 1963 г. австралийский врач Ральф Кеннет Рейе. Чаще страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет. Известны редкие случаи заболевания у взрослых. Заболеваемость синдромом Рейе в настоящее время составляет 0,1 случай на 100 000 детей.

Синдром Рейе возникает через 3-7 сут после начала вирусной инфекции. Его прогрессирование может спонтанно останавливаться на любой стадии с выздоровлением через 5-10 сут, однако без лечения в 30-70% случаев осложнение заканчивается летальным исходом. В патогенезе основное значение имеет повреждение митохондрий печени под влиянием ацетилсалициловой кислоты и вирусных антигенов. Возникает дефицит карнитина с нарушением р-окисления длинно- и среднецепочечных жирных кислот, ухудшается утилизация аммиака в составе мочевины. Жирные кислоты и аммиак оказывают токсическое действие, особенно страдает головной мозг. Ацетилсалициловую кислоту не назначают в качестве жаропонижающего средства детям при острых вирусных инфекциях.

Психические и неврологические расстройства развиваются в 1% случаев, чаще при лечении ацетилсалициловой кислотой, индометацином и кеторолаком. Для «салицилизма» характерны головокружение, шум в ушах, снижение слуха и зрения, головная боль, одышка, психоз, судороги, сосудистый коллапс, дегидратация, дыхательный алкалоз в сочетании с метаболическим ацидозом. Головокружение и глухота обусловлены ростом давления в лабиринте, повреждением клеток улитки и спазмом микрососудов внутреннего уха.

Индометацин может вызывать головную боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания и мыслей, депрессию и судороги. Кеторолак у части больных вызывает головную боль, головокружение, нервозность, инсомнию, эйфорию или депрессию, парестезию, миалгию. Ибупрофен в больших дозах иногда вызывает токсическую амблиопию (ухудшение зрения).

Наконец, НПВС замедляют заживление переломов, провоцируют у чувствительных пациентов фотодерматоз и аллергические реакции в виде различных сыпей, отека Квинке, токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), диффузной интерстициальной пневмонии. Неселективные ингибиторы ЦОГ нарушают образование хрящевого матрикса.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, противопоказаны при язвенной болезни, бронхиальной астме, склонности к кровотечению, почечной недостаточности, заболеваниях печени, аллергии, после аортокоронарного шунтирования. При приеме во время беременности они создают опасность раннего закрытия артериального протока, хромосомных аберраций и кровотечения у плода. На период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Кроме того, индометацин не применяют при эпилепсии, паркинсонизме, психических расстройствах; индометацин и фенилбутазон - при нарушении кроветворения, сердечной недостаточности; ибупрофен - при патологии зрительного нерва.

Размещено на Allbest.ru