Препараты железа. Гемопоэтические факторы роста
Эмпирическое применение железа для лечения анемии. Потребность в железе, его кинетика. Лечение препаратами железа. Характеристика препаратов железа для парентерального введения, их побочные действия. Гемопоэтические факторы роста, препараты эритропоэтина.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | лекция |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 15.08.2017 |
| Размер файла | 238,4 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Препараты железа. Гемопоэтические факторы роста
ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
Железо - эссенциальный микроэлемент, структурный компонент гемоглобина и миоглобина, участвует в функционировании ферментов дыхательной цепи митохондрий и антиоксидантных ферментов, процессах детоксикации (в составе цитохрома Р-450) и иммунитете (фагоцитоз, активность естественных киллеров, синтез иммуноглобулинов, комплемента, пропердина, лизоцима, интерферонов), регулирует активность ферментов ЦНС. Известно 75 ферментов, содержащих железо или нуждающихся в его присутствии для поддержания активности. Патогенная роль избытка железа связана с его участием в индукции перекисного окисления липидов, разрывов ДНК, мутагенезе и канцерогенезе.
Эмпирическое применение железа для лечения анемии было известно в глубокой древности. Врачи Древней Греции назначали прокаленное железо при слабости, чтобы придать больным силу бога войны Ареса. Железо считали символом этого бога. В Древнем Риме врач Авл Корнелий Цельс (I в. до н.э.) рекомендовал пациентам с увеличенной селезенкой пить воду, в которой кузнецы остужали раскаленное железо. Цельс установил, что у животных, получавших такую воду, значительно уменьшалась масса селезенки.
Современные подходы к медицинскому применению железа предложил в 1746 г. английский врач Томас Сиденхем (1624-1689). Он назначал больным анемией стальные опилки в красном вине. В 1832 г. французский врач Пьер Бло предложил для лечения хлороза (железодефицитной анемии у женщин) принимать пилюли, содержащие железа закисного сульфат и калия карбонат. В течение почти 100 лет потомки Бло рекламировали по всему свету «подлинные пилюли доктора Бло». железо анемия парентеральный эритропоэтин
Потребность в железе и его кинетика
У взрослых мужчин ежедневная потребность в железе составляет около 1 мг, у женщин -1,4 мг. В последнем триместре беременности и у детей потребность в железе повышается до 5-6 мг.
При нормальном сбалансированном питании в пище содержится 6 мг железа на 1000 ккал. Большое количество железа (>5 мг/100 г) находится в мясе, печени, яичных желтках, устрицах, пивных дрожжах, зародышах пшеницы, фасоли, орехах, сушеных фруктах. Меньше 1 мг железа в 100 г содержится в молоке и корнеплодах. Источником небольшого количества железа может быть стальная посуда.
Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке (90%) и верхних отделах тонкого кишечника: у мужчин - 1 мг/сут, у женщин - 1,4 мг/сут. При дефиците железа в пище, истощении его депо, усилении эритропоэза всасывание железа возрастает до 3-4 мг/сут.
Механизмы всасывания гемового и негемового железа различаются. Гем, содержащий Fe +, всасывается в неизмененном виде с биодоступностью 40-50%. Всасывание увеличивают компоненты мясной пищи - пептиды, аминокислоты, витамин В12. В энтероцитах железо высвобождается из гема.
Негемовое железо характеризуется более сложным механизмом всасывания. Его биодоступность составляет 3-5%. При вегетарианском питании всасывание железа ухудшают фосфаты, фитины, танин. Всасывание негемового Fe2+ втрое выше, чем Fe0 и Fe3+. Неионизированное железо окисляется в Fe2+ под влиянием соляной кислоты желудочного сока, Fe3+ восстанавливается в Fe2+ при участии транспортера с феррооксидазной активностью апикальной мембраны энтероцитов - цитохрома В. Восстановлению способствует аскорбиновая кислота.
Всасывание негемового железа связано с жизненным циклом энтероцитов - начинается в многопрофильных клетках-предшественниках крипт и завершается в зрелых энтероцитах верхней части ворсинок. В транспорте Рв2+ через апикальную мембрану участвуют поливалентный металлотранспортер и мобилферрин. В энтероцитах Fe2+ окисляется в Fe3+ белком гефестином. В транспорте Fe3+ через базолатеральную мембрану участвует ферропортин.
Энтероциты получают сигналы о потребности в железе от различных тканей. Основной сигнальной молекулой является гепсидин - полипептид печени из 25 аминокислот, содержащий дисульфидные связи. При высоком содержании железа в организме гепсидин, ингибируя металлотранспортер и ферропортин, тормозит всасывание железа. При дефиците железа синтез гепсидина в печени снижается, что по принципу отрицательной обратной связи стимулирует поступление железа в кровь. Синтез гепсидина тормозится при инфекции и воспалении, что создает дефицит железа.
Часть Fe + задерживается в энтероцитах в форме ферритина. Если железо ферритина не используется в течение 2-3 сут, то оно теряется при десквамации эпителия.
В крови железо транспортируется апотрансферрином - р-і-гликопротеином с молекулярной массой 76 кДа. Два атома Fe3+ связываются с двумя активными центрами апотрансферрина с образованием трансферрина (сидерофиллина). Две трети молекул апотрансферрина не участвуют в транспорте железа и составляют латентную связывающую емкость.
Трансферрин доставляет Fe3+ в костный мозг, ретикулоэндотелиальную систему, скелетные мышцы. В клетках трансферрин взаимодействует с трансферриновыми рецепторами, пиноцитозом погружается в цитоплазму и в кислой среде эндосом отщепляет железо. Кислую среду создает протонная АТФаза. Экспрессию рецепторов трансферрина повышают Fe-регуляторные белки, снижает - трансмембранный белок семейства белков основного комплекса гистосовместимости. Известны 15 генетических вариантов апотрансферрина, приводящих к наследственной гипо- и атрансферринемии.
Общее количество железа в организме составляет 2-6 г (у мужчин - 50 мг/кг, у женщин - 37 мг/кг). Оно находится в гемоглобине ^е2+), миоглобине ^е2+), геминовых и негеминовых ферментах ^е2+, Рв3+), депонировано в составе ферритина ^е3+), у кормящих женщин содержится в лактоферрине молока (табл. 45-1).
Таблица 45-1. Распределение железа в организме человека
|
Фракции железа |
Количество железа, мг/кг массы тела |
||
|
мужчины |
женщины |
||
|
Гемоглобин ^е2+) |
31 |
28 |
|
|
Миоглобин ^е2+) и железосодержащие ферменты ^е2+, Ре3+) |
6 |
5 |
|
|
Ферритин ^е2+) |
13 |
4 |
Молекула гема включает четыре атома Fe2+, в 1 мл эритроцитов содержится 1,1 мг (20 мМ) Fe2+. К геминовым ферментам относят цитохромы, каталазу, пероксидазу, к негеминовым - сукцинатдегидрогеназу, ацетил-КоА- дегидрогеназу, НАДН-дегидрогеназу.
Ферритин - комплекс Fe3+ и белка апоферритина (24 субъединицы), присутствует в виде отдельных молекул или образует агрегаты. Внутри апоферритина помещается полость для полинуклеарного фосфата гидроокиси железа. Одна молекула ферритина депонирует 4000 атомов Fe3+. Агрегаты ферритина, видимые в световом микроскопе, получили название «гемосидерин». Он накапливается в ретикулоэндотелиальной системе, гепатоцитах, поджелудочной железе, скелетных мышцах, суставах при избытке железа в организме.
Ежедневно из стареющих эритроцитов в фагосомах макрофагов высвобождается 30-40 мг железа. Из этого количества 80% переносится трансферрином в костный мозг для включения в гемоглобин новых эритроцитов, остальное железо депонируется в составе ферритина и переходит в эритроциты по мере необходимости. Ферритин может полностью обеспечивать железом мужчин в течение 1,5-2, женщин - 1-1,5 лет. При нарушении созревания эритроцитов у больных макроцитарной и апластической анемией большая часть железа оказывается в ферритине.
Две трети железа экскретируется кишечником (с желчью, эпителием), одна треть - почками. Мужчины теряют 1 мг железа в сутки (при дефиците железа в пище - 0,5 мг/сут, при избытке - 1,5-2,0 мг/сут). У женщин потери железа увеличиваются до 1,5-2 мг/сут вследствие менструаций. На построение тканей плода расходуется около 600 мг железа, с грудным молоком выделяется 20-30 мг/мес.
Причины анемии: кровопотеря вследствие хронических желудочных, кишечных, легочных, почечных, маточных кровотечений, лечения гемодиализом или постоянного донорства; нарушение всасывания железа при резекции желудка, кишечника и синдроме мальабсорбции; дефицит апотрансферрина. Реже к анемии у взрослых людей приводит недостаток железа в пище. Железодефицитная анемия возникает у недоношенных детей и при вскармливании новорожденных коровьим молоком. Отрицательный баланс железа в организме сопровождается: *
• снижением количества трансферрина;
• нарушением функций железозависимых ферментов;
• накоплением протопорфирина в эритроцитах.
Лечение препаратами железа
Всем больным железодефицитной анемией показано патогенетическое лечение препаратами железа (рис. 45-1). Следует подчеркнуть ошибочность мнения о возможности коррекции дефицита железа с помощью пищевых продуктов с высоким содержанием железа. Это - миф в представлении о ведении больных железодефицитной анемией.
Препарат железа для приема внутрь
РефТрансферрин V е уменьшением содержания железа в эритроцитах и ферритине;-
Биодоступность железа при приеме его препаратов внутрь составляет 10-15%, при анемии она может увеличиваться втрое. Лучше всасываются неионные комплексы железа. Серин, аскорбиновая и фолиевая кислоты, цианокобаламин увеличивают поступление железа в кровь.
При железодефицитной анемии средней степени тяжести ежедневное поступление в костный мозг железа в количестве 60 мг обеспечивает усиление эритропоэза в 2-3 раза. Взрослым больным обычно назначают железо внутрь по 100-300 мг/сут. Применение более высоких доз не имеет смысла, так как всасывание железа при этом не увеличивается. При выборе препаратов железа следует ориентироваться на содержание в них элементарного железа.
Об эффективности лечения судят по увеличению в крови количества ретикулоцитов и эритроцитов, содержания гемоглобина (на 1-2 г/л за сутки), цветного показателя. Определяют также объем эритроцитов, показатель их анизоцитоза и содержание гемоглобина, уровень в крови железа, ферритина, трансферрина и его растворимых рецепторов, железосвязывающую емкость крови. Самочувствие больных улучшается через 3-4 сут, число ретикулоцитов повышается через 7-10 сут, количество эритроцитов и содержание гемоглобина восстанавливаются спустя 3-4 нед (у некоторых больных - через 6-8 нед). В последующие 3-6 мес принимают препараты железа в поддерживающей дозе (60-100 мг/сут) для пополнения ресурсов ферритина.
Препараты железа принимают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды, таблетки, капсулы и драже проглатывают, не разжевывая. Не сочетают с солями кальция, фосфатами, тетрациклином, хлорамфениколом, фтор-хинолонами, а также с молоком, молочными продуктами, чаем, кофе, яйцами, хлебными злаками, бобовыми, содержащими ионы кальция и фитиновую кислоту.
Таблица 4S-2. Препараты железа
|
Препарат |
Форма выпуска |
Содержание Элементарного железа |
Другие ингредиенты |
|
|
Препараты железа для приема внутрь |
||||
|
Препараты железа закисного (Ре2+) сульфата |
||||
|
Железа сульфат (гемофер пролонгатум*) |
Драже |
105 мг |
- |
|
|
Железа сульфат (тардиферон*) |
Таблетки пролонгированного действия |
80 мг |
Аскорбиновая кислота, мукопротеоза |
|
|
Железа сульфат+ [аскорбиновая кислота] (сорбифер дурулес*) |
Таблетки |
100 мг |
Аскорбиновая кислота |
|
|
Железа сульфат+ [аскорбиновая кислота] (ферроплекс*) |
Драже |
10 мг |
Аскорбиновая кислота |
|
|
Железа сульфат+серин (актиферрин*) |
Капсулы |
34,5 мг |
D,L-cepин |
|
|
Сироп |
34 мг/5 мл |
D,L-cepин, глюкоза, фруктоза |
||
|
Капли |
9,8 мг/мл |
D,L-cepин, глюкоза, фруктоза, калия сорбат |
||
|
Железа сульфат+серин+фолиевая кислота (актиферрин композитум*) |
Капсулы |
34,5 мг |
D,L-cepин, фолиевая кислота |
|
|
Железа сульфат+фолиевая кислота (гинотардиферон*) |
Таблетки пролонгированного действия |
80 мг |
Фолиевая кислота, мукопротеоза |
|
|
Железа сульфат+фолиевая кислота+цианокобаламин (феррофольгамма*) |
Капсулы |
37 мг |
Фолиевая кислота, цианокобаламин |
|
|
Поливитамины+минералы (фенюльс*) |
Капсулы |
45 мг |
Аскорбиновая, пантотеновая кислоты, рибофлавин, тиамин, пиридоксин |
|
|
Препараты железа закисного (Ре2+) хлорида |
||||
|
Железа хлорид (гемофер*) |
Капли |
44 мг/мл |
- |
|
|
Препараты железа закисного ^е2+) глюконата |
||||
|
Железа глюконат+марганца глюконат+меди глюконат (тотема*) |
Раствор для приема внутрь в ампулах |
5 мг/мл |
Марганца и меди глюконат, глюкоза |
|
|
Препараты железа закисного (Ре2+) фумарата |
||||
|
Железа фумарат+фолиевая кислота (ферретаб комп*) |
Капсулы |
50 мг |
Фолиевая кислота |
|
|
Препараты железа окисного ^е3+) протеин сукцинилата |
||||
|
Ферлатум* |
Раствор |
40 мг/15 мл |
Протеин сукцинилат |
|
|
Суспензия |
40 мг/5 мл |
|||
|
Неионные препараты железа окисного ^е3+) на основе гидроксиполимальтозного комплекса |
||||
|
Железа [III] гидроксид полимальтозат (мальтофер*, феррум лек*) |
Жевательные таблетки |
100 мг |
Полимальтоза |
|
|
Сироп |
50 мг/5 мл |
|||
|
Железа [III] гидроксид полимальтозат+фолиевая кислота (мальтофер фол*) |
Жевательные таблетки |
100 мг |
Полимальтоза, фолиевая кислота |
|
|
Препараты железа окисного ^е3+] |
для внутримышечного введения |
|||
|
Железа [III] гидроксид полимальтозат (феррум лек*) |
Раствор |
100 мг/2 мл |
Полимальтоза |
|
|
Препараты железа окисного ^е3*) для внутривенного введения |
||||
|
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (венофер*) |
Раствор |
100 мг/5 мл |
Сахароза |
Неионные препараты Fe + оказывают меньшее раздражающее влияние, не взаимодействуют с лекарственными средствами и пищей, быстрее включаются в трансферрин.
Лечебное действие железа значительно уменьшается при кровотечении. У пациентов с кровотечением количество ретикулоцитов растет без адекватного повышения уровня гемоглобина.
Профилактически препараты железа назначают беременным во М-Ш триместре (в дозе 15-30 мг/сут), в первые 6 нед грудного вскармливания, недоношенным новорожденным (в дозе 1-4 мг/сут), девушкам-подросткам в период становления менструаций, при хронической кровопотере, на фоне лечения макроцитарной анемии цианокобаламином и фолиевой кислотой.
Препараты железа для парентерального введения
Внтуримышечные и внутривенные инъекции неионных комплексов железа проводят в стационаре при тяжелом течении анемии, анемии при язвенной болезни, воспалительных заболеваниях кишечника, резекции желудка и кишечника, спру, парентеральном питании, непереносимости соединений железа для приема внутрь, перед операцией в III триместре беременности. Парентеральное введение препаратов железа необходимо при лечении препаратами эритропоэтина короткого действия, когда на 2-3 ч резко возрастает включение железа в эритроциты.
За 2-3 сут до перехода на парентеральное введение отменяют прием препарата железа внутрь.
Максимальная доза железа - 100 мг/сут, так как это количество полностью насыщает апотрансферрин, а избыток оказывает токсическое влияние. Скорость наступления терапевтического эффекта при парентеральном введении железа такая же, как при назначении внутрь, однако количество ферритина восстанавливается быстрее.
Побочное действие препаратов железа
При приеме внутрь препараты солей железа снижают аппетит, вызывают абдоминальную боль, тошноту, рвоту, колики, диарею или запор (связывают сероводород). В просвете кишечника ионы железа денатурируют белки слизистой оболочки с развитием воспаления. Лечение железом в дозе 200 мг/сут сопровождалось диспепсическими расстройствами у 25%, при удвоении дозы - у 40% больных. Неионные комплексы железа меньше повреждают пищеварительный тракт.
Железо, образуя сульфид железа при реакции с сероводородом, окрашивает зубы, фекалии и реже мочу в черный цвет.
У детей длительный прием препаратов железа в больших дозах может вызывать рахит, так как нарушается ассимиляция фосфора.
При окислении Fe2+ в Fe3+ образуются свободные радикалы, вызывающие перекисное окисление мембранных липидов, модификацию белков, ДНК и РНК. Неионные комплексы железа не провоцируют оксидативный стресс.
При внутримышечном введении препаратов железа возникает боль, образуются инфильтраты, в редких случаях развиваются паховая лимфаденопатия и даже злокачественные опухоли. Внутривенное вливание соединений железа вызывает у некоторых пациентов флебит, головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, металлический привкус во рту, тахикардию, гипертермию, генерализованную лимфаденопатию, крапивницу, боль в мышцах и суставах. Серьезными осложнениями являются анафилактический шок (1 случай на 1 млн инъекций), энцефалопатия с судорожным синдромом, гемолиз, гемохроматоз, лейкоцитоз, патология почек.
Препараты железа противопоказаны при гипохромной анемии на фоне нормального или избыточного содержания железа в организме, нарушении утилизации железа в костном мозге (гемохроматозе, апластической и гемолитической анемии), лейкозе. Кроме того, парентеральное введение железа противопоказано при тяжелой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите, гепатите, почечной и печеночной недостаточности, аллергических заболеваниях.
Отравление препаратами железа
Острое отравление железом протекает тяжело, особенно при парентеральном введении. У детей в возрасте 12-24 мес летальный исход может наступить при употреблении внутрь железа в количестве 1-10 г. Причиной отравления у детей иногда становится прием препаратов железа из домашней аптечки, оставшейся после беременности матери (капсулы и драже, содержащие железо, внешне напоминают конфеты).
Железо в токсической концентрации повреждает эндотелий, вызывает массивный гемолиз, паралич артериол и венул, падение АД, повышает проницаемость капилляров, уменьшает ОЦК. Железо активирует перекисное окисление липидов, ингибирует ферменты цикла трикарбоновых кислот, снижает рН крови.
В клиническом течении острой интоксикации различают четыре стадии:
• I - через 30-60 мин после приема возникают абдоминальная боль, рвота и диарея с кровью (вследствие диапедеза эритроцитов), бледность, цианоз, вялость, сонливость, ацидоз;
• II - в течение 8-16 ч состояние улучшается у 80% пострадавших;
• III - спустя 24 ч возникают сердечно-сосудистый коллапс, судороги, кома, возможен летальный исход;
• IV - через 1-2 мес развивается рубцевание с непроходимостью желудочно-кишечного тракта.
Для постановки диагноза определяют концентрацию железа в крови и содержимом желудка. Уровень железа в крови выше 3,5 мг/л свидетельствует об опасности для жизни пострадавшего.
Лечебные мероприятия при отравлении железом: неотложное внутримышечное или внутривенное введение антидотов - дефероксамина или натрия кальция эдетата, промывание желудка растворами натрия гидрокарбоната и дефероксамина, ликвидация шока, сосудистого коллапса, дегидратации, ацидоза. Адекватное лечение уменьшает летальность при отравлении железом с 45 до 1%.
Дефероксамин - производное гидроксамовой кислоты, комплексонообразователь, впервые выделен как метаболит актиномицетов. Образует со свободным Fe3+ крови хелатный комплекс фероксамин, элиминируемый почками ^-ЫНОН + Ре3+ ^ ^-ЫНО-)Ре3+ + Н+]. Дефероксамин не взаимодействует с Ре2+гемоглобина, Fe3+ трансферрина, железом дыхательных ферментов, а также с другими ионами.
Дефероксамин применяют также для лечения наследственного гемохроматоза, талассемии, сидероахрестической и апластической анемии. При этих заболеваниях страдает утилизация железа.
При талассемии нарушается образование белковой части гемоглобина, при сидероахрестической анемии - синтез порфириновых колец гема. Это создает избыток свободного железа, которое депонируется в ферритине. Возникает опасность гемосидероза легких, печени, поджелудочной железы, кожи. Гемосидероз усугубляется частыми гемотрансфузиями, неоправданным парентеральным введением препаратов железа.
Дефероксамин у отдельных больных вызывает крапивницу и сыпь, при его быстром внутривенном вливании возможен сосудистый коллапс. Длительное назначение препарата требует систематического контроля зрения из-за риска возникновения катаракты. Дефероксамин противопоказан при беременности.
Гемопоэтические факторы роста
В процессе костномозгового кроветворения ежедневно образуется более 200 млрд клеток. При необходимости продукция клеток крови может возрастать во много раз. Зрелые клетки крови образуются из небольшого числа предшественников. Для их пролиферации и дифференцировки необходимы клеточные и гуморальные факторы: фактор стволовых клеток, эритропоэтин, тромбопоэтин, интерлейкины, гранулоцитарно- макрофагальный, гранулоцитарный и моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (табл. 45-3).
Факторы роста клеток миелопоэза и лимфопоэза имеют строение гликопротеинов, синтезируются в костном мозге и периферических тканях, действуют в очень малых концентрациях на одну или несколько коммитированных (унипотентных) клеточных линий.
Таблица 45-3. Гемопоэтические факторы роста
|
Гемопоэтические факторы |
Функции |
|
|
Эритропоэтин (EPO) |
Стимулирует пролиферацию и созревание клеток-предшественников эритропоэза, повышает продукцию эритроцитов |
|
|
Фактор стволовых клеток ^КР) |
Стимулирует ранние полипотентные и коммитированные стволовые клетки, увеличивает число и размеры колоний в культуре клеток как синергист эритропоэтина, интерлейкинов-1, -3, -6, гранулоцитарно-макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов, совместно с интерлейкином-7 активирует образование В-лимфоцитов, вызывает пролиферацию тучных клеток и меланоцитов |
|
|
Интерлейкины-1, -2, -4, -5, -7, -12 |
Активируют пролиферацию и функции Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, естественных киллеров и киллеров, активируемых цитокинами |
|
|
Интерлейкины-1, -3, -5, -6, -9, -11 |
Увеличивают образование колоний эритроцитов, гранулоцитов и макрофагов как синергисты других гемопоэтических факторов роста, участвуют в многочисленных иммунологических процессах (в частности, ускоряют пролиферацию Т- и В-лимфоцитов), интерлейкины-6 и -11 стимулируют рост колоний мегакариоцитов и образование тромбоцитов |
|
|
Интерлейкин-5 |
Контролирует жизнеспособность и дифференцировку эозинофилов |
|
|
Интерлейкин-6 |
Повышает пролиферацию миеломных клеток |
|
|
Интерлейкин-8 |
Повышает миграцию нейтрофилов и базофилов |
|
|
Интерлейкины-8, -10 |
Участвуют в многочисленных иммунологических процессах, включая регуляцию функций Т- и В-лимфоцитов |
|
|
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор |
Увеличивает образование колоний гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и мегакариоцитов, продукцию нейтрофилов и моноцитов как синергист фактора стволовых клеток, интерлейкинов-1, -3, -6. Повышает миграцию и цитотоксичность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов/макрофагов, их фагоцитарную активность, продукцию в этих клетках супероксидного аниона. Препятствует пропитыванию легочных альвеол белками |
|
|
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (в-СБЕ) |
Повышает образование колоний гранулоцитов и продукцию нейтрофилов, увеличивает фагоцитарную функцию и цитотоксичность нейтрофилов |
|
|
Моноцитарно-макрофагальный колоние-стимулирующий фактор (М^^ CSF-1) |
Стимулирует образование колоний предшественников моноцитов/макрофагов, активирует функции моноцитов/макрофагов, у эмбриона участвует в формировании полости в костях для размещения в ней костного мозга |
|
|
Тромбопоэтин (TPO) |
Стимулирует образование колоний мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов |
Препараты эритропоэтина
Эритропоэтин - не единственный, но наиболее важный фактор роста, регулирующий эритропоэз. При его недостатке развивается тяжелая анемия.
Эритропоэтин образуется в перитубулярных фибробластах коркового слоя почек (эпоциты), 10% продуцируется в гепатоцитах и фибробластоподобных клетках Ито печени. У плода и новорожденных преимущественным источником эритропоэтина является печень.
Эритропоэтин - кислый гликопротеин, подвергается гликозилированию, что увеличивает устойчивость и продолжительность циркуляции в крови. В почках образуется смесь различных изоформ эритропоэтина с неодинаковым числом свободных сиаловых кислот в боковых цепях. Самой высокой эритропоэтической активностью обладает изоформа 14. Молекулярная масса эритропоэтина - 30,4 кДа.
В норме в крови определяются следы эритропоэтина (0,01-0,03 МЕ/ мкл). При анемии недостаточное снабжение почек кислородом повышает продукцию эритропоэтина в 1000 раз и более. Гипоксический стимул воспринимается специфическими сенсорными клетками проксимальных извитых канальцев почек. Они образуют фактор-а-ь активирующий ген эритропоэтина.
Эритропоэтин связывается с двумя молекулами рецептора на мембране клеток-предшественников эритропоэза. Рецептор представляет собой белок, имеет один пронизывающий мембрану домен, активирует фосфорилирование протеинкиназ. Рецепторы эритропоэтина экспрессируются также в нейронах, сердце, эндотелии и гладких мышцах сосудов. Активация этих рецепторов обусловливает неэритропоэтические функции эритропоэтина. Период полуэлиминации эритропоэтина составляет 6-8 ч.
В 1977 г. эритропоэтин был выделен из мочи больного апластической анемией, в 1985 г. идентифицирован ген эритропоэтина. С 1987 г. препарат эритропоэтина применяют для лечения анемии у больных с терминальной почечной недостаточностью.
Рекомбинантные (генно-инженерные) препараты эритропоэтина эпоэтин-альфа и эпоэтин-бета идентичны нативному эритропоэтину. Они состоят из 165 аминокислот, имеют одинаковую аминокислотную последовательность, но отличаются степенью гликозилирования, состоят из изоформ 9-14. Период полуэлиминации препаратов эпоэтина - от 4-12 ч (при внутривенном вливании) до 13-28 ч (при подкожной инъекции).
Эпоэтин-альфа и -бета вводят подкожно или внутривенно 1-3 раза в неделю при анемии, вызванной недостаточностью эритропоэтина (хронические заболевания почек, гемодиализ, множественная миелома, ревматоидный артрит, недоношенность), а также для стимуляции эритропоэза при химиотерапии ВИЧ- инфекции и злокачественных опухолей, перед хирургическими операциями с ожидаемой высокой кровопотерей. Применение препаратов эпоэтина позволяет избежать переливания крови, снижает риск инфицирования, вызывает кардио- и нейропротективный эффекты, защищает от дегенерации нейроны головного мозга и сетчатки.
Терапевтический эффект эпоэтинов начинается через 1-2 нед, эритропоэз полностью восстанавливается спустя 8-12 нед. Эпоэтины комбинируют с препаратами железа. Не реже 1 раза в неделю определяют уровень гемоглобина и ферритина, подсчитывают количество эритроцитов, постоянно измеряют АД. Рассчитывают индекс резистентности к эритропоэтину как соотношение еженедельной дозы эпоэтина (в МЕ/ кг массы тела) и концентрации гемоглобина (в г/дл). Индекс должен составлять не более 10 МЕ/кг/нед/г. Количество гемоглобина может спонтанно колебаться на 2,5 г/дл с длительностью цикла 8 нед, что заставляет изменять дозы эпоэтинов.
Препаратами эритропоэтина длительного действия являются дарбэпоэтин-альфа и эпоэтин-бета (метоксиполиэтиленгликоль). В дарбэпоэтине-альфа количество остатков сиаловых кислот увеличено с 14 до 22, поэтому период его полуэлиминации втрое больше, чем период полуэлиминации эпоэтинов короткого действия. Эпоэтин-бета (метоксиполиэтиленгликоль), полученный метоксипегилированием эпоэтина-бета, отличается наиболее длительным периодом полуэлиминации (130 ч). Препараты эритропоэтина длительного действия вводят подкожно или внутривенно при нефрогенной анемии. Дарбэпоэтин-альфа вводят в фазе коррекции анемии 1 раз в неделю, в фазе поддерживающей терапии - 1 раз в 2 недели. Пегилированный эпоэтин вводят 1 раз в 2 недели для лечения анемии и 1 раз в месяц с целью поддержания эффекта. Содержание гемоглобина сохраняется на постоянном уровне.
Серьезную проблему представляет резистентность к препаратам эритропоэтина у 10-20% больных. При резистентности приходится применять препараты эритропоэтина в высоких дозах, медленнее достигается целевой уровень гемоглобина. Причинами резистентности являются дисфункция щитовидной железы, дефицит железа, витамина В12, фолиевой кислоты и L-карнитина, гемолиз, накопление в организме алюминия, острые и хронические инфекции, воспаление, злокачественные новообразования (секрецию эритропоэтина, активность его рецепторов, усвоение железа и пролиферацию клеток-предшественников эритропоэза подавляют С-реактивный белок, фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1, интерфероны-а и -у).
Резистентность к препаратам эритропоэтина неизбежно возникает при апластической анемии (костномозговой фиброз при гиперпаратиреозе, злокачественные процессы с поражением костного мозга). Ингибиторы АПФ и блокаторы АТгрецепторов ангиотензина II, расширяя сосуды, ослабляют гипоксический стимул для синтеза эритропоэтина. Они также устраняют активирующее влияние ангиотензина II на эритропоэз, увеличивают плазменный уровень ингибитора пролиферации гемопоэтических предшественников - Ы-ацетил-серил- аспартил-лизил-пролина.
В эксперименте и клинической практике изучают плейотропные эффекты эритропоэтина и его аналогов, лишенных эритропоэтической активности. При ХСН эритропоэтин высвобождает N0 и активирует протеинкиназу В. Этот фермент представляет собой серинтреонинкиназу, активируется фосфатидилинозитол- 3-киназой и ингибирует ферменты апоптоза - каспазы. При гипоксии эритропоэтин препятствует апоптозу эндотелия и гипертрофии миокарда, усиливает сокращения левого желудочка, улучшает коронарное кровообращение. При инфаркте миокарда эритропоэтин уменьшает активность каспаз, продукцию ядерного фактора-кВ, тормозит зависимое от него образование провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6, увеличивает продукцию противовоспалительного интерлейкина-10.
Мозговой эритропоэтин отличается от почечного низкой молекулярной массой и меньшим гликозированием. Его продукция усиливается при гипоксии, гипогликемии, стойкой деполяризации нейронов. Мозговой эритропоэтин тормозит апоптоз нейронов, продукцию в ЦНС провоспалительных цитокинов, стимулирует образование нейротрофических факторов, улучшает нейрогенез и мозговое кровообращение.
Препараты эритропоэтина не стимулируют продукцию антител и не вызывают серьезных аллергических реакций. У небольшого количества пациентов появляются кожная сыпь и боль в суставах как реакция на альбумин, присутствующий в препаратах эритропоэтина. При почечной недостаточности препараты эритропоэтина могут повышать АД, свертывание крови и вызывать судороги. Эти побочные эффекты обусловлены увеличением объема и вязкости крови из-за роста эритроцитарной массы. К повышению АД приводит также активация эритропоэтином РАС и продукции эндотелинов.
Противопоказания к применению препаратов эритропоэтина: гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипертензия, апластическая анемия. Введение препаратов эритропоэтина не рекомендуют больным с тромбозом глубоких вен.
Препараты факторов роста миелоидных клеток
Гликопротеиновые факторы роста миелоидных клеток образуются в фибробластах, эндотелии, макрофагах и Т-лимфоцитах микроокружения гемопоэтических стволовых клеток. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку одной или нескольких линий миелоидного ростка кроветворения, повышают функциональную активность зрелых гранулоцитов и моноцитов, защищают от бактериальной и грибковой инфекции. В медицинской практике используют гранулоцитарно-макрофагальный, гранулоцитарный и тромбоцитарный колониестимулирующие факторы. Проходят клинические испытания фактор стволовых клеток и моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Все эти факторы - рекомбинантные.
Препарат рекомбинатного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего факторамолграмостим получают из культуры дрожжевых клеток. Он состоит из 127 аминокислот и идентичен естественному фактору (замещен лейцин в позиции 23, другие участки гликозилирования). В костном мозге молграмостим стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и мегакариоцитов. Повышает функциональную активность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов/макрофагов крови: миграцию, фагоцитоз, продукцию супероксидных анионов, антител и цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-1). Является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза. Период полуэлиминации молграмостима - 1-3 ч.
Молграмостим вводят подкожно и медленно внутривенно (в течение 3-6 ч) для стимуляции лейкопоэза при химиотерапии ВИЧ-инфекции и злокачественных опухолей, миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, пересадке костного мозга, тяжелых инфекционных заболеваниях. Лейкопоэз обычно восстанавливается через 2-4 сут. При аутогенной пересадке костного мозга молграмостим, сокращая продолжительность лейкопении, улучшает приживление трансплантата, снижает опасность инфекционных осложнений, хотя не изменяет выживаемости пациентов и не предупреждает рецидива злокачественной опухоли. Меньший лечебный эффект развивается при пересадке внутренних органов.
Побочное действие молграмостима: слабость, гипертермия, одышка, боль в костях и мышцах, анорексия, диспепсические расстройства, стоматит, гриппоподобный синдром, кожная сыпь. В первые дни лечения возможны приливы крови к голове, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность и аритмия. При длительном лечении возникает опасность повреждения капилляров с развитием периферических отеков, экссудативного перикардита и плеврита.
Молграмостим противопоказан при гиперчувствительности, миелоидном лейкозе, заболеваниях легких, аутоиммунной патологии.
Препарат рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора филграстим - гликопротеин из 175 аминокислот. В отличие от естественного фактора, не подвергается гликозилированию, имеет дополнительный метионин. В костном мозге филграстим ускоряет пролиферацию и дифференцировку гранулоцитов, выход нейтрофилов в периферическую кровь. Активирует фагоцитоз, повышает цитотоксичность нейтрофилов. Гидролизуется до олигопептидов, которые выводятся с мочой. Период полуэлиминации филграстима составляет 3,5 ч.
Филграстим вводят подкожно или быстро внутривенно при врожденной, периодической, злокачественной лейкопении, а также для коррекции лейкопении при химиотерапии ВИЧ-инфекции и злокачественных опухолей, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и костного мозга. Факторы роста используют для получения гемопоэтических стволовых клеток, чтобы вводить их больным после интенсивной миелосупрессивной терапии.
Побочные эффекты возникают в 30% случаев как у пациентов, так и у доноров костного мозга. Филграстим может вызывать боль в позвоночнике, костях таза, бедрах и ребрах, остеопороз, обратимый лейкоцитоз, спленомегалию, дизурические нарушения, гематурию, головную боль, раздражение в месте подкожных инъекций, аллергические реакции, редко - тромбозы и некротизирующий васкулит кожи. Боль в костях проходит через 2-3 сут после отмены. В отдаленные сроки после применения филграстима возникает опасность рецидивов гемобластоза. Известны случаи гемобластозов у доноров.
Близкий к филграстиму препарат - ленограстим.
Филграстим и ленограстим противопоказаны при гиперчувствительности, тяжелой врожденной лейкопении, миелоидном лейкозе, цитогенетических аномалиях, заболеваниях печени и почек. Все гемопоэтические факторы роста не применяют при беременности и вскармливании грудным молоком.
Стимулятором тромбоцитопоэза является элтромбопаг, стимулирующий продукцию мегакариоцитов. Он активирует тромбопоэтиновый рецептор на клетках мегакариоцитарной линии. Элтромбопаг принимают внутрь при иммунной тромбоцитопении.
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Причины возникновения дефицита железа в организме человека. Рассмотрение физиологической роли железа и его участия в процессах тканевого дыхания. Критерии лабораторной диагностики железодефицитной анемии. Препараты железа для парентерального питания.
презентация [839,1 K], добавлен 11.04.2014Основные причины и обоснование недостатка железа у пациентов, находящихся на гемодиализе. Доза железа в фазе коррекции анемии у больных, получающих данное лечение. Расчет дозы железа для коррекции статуса железа и профилактика его токсического действия.
статья [19,8 K], добавлен 03.12.2014Низкие запасы железа при рождении. Избыточные потери или повышенное потребление железа тканями. Клинические проявления железодефицитной анемии. Установление причин и факторов, сопутствующих развитию анемии. Наиболее употребляемые препараты железа.
презентация [67,0 K], добавлен 21.12.2014Поджелудочная железа - железа гроздевидной формы, смешанной секреции, расположенная в левом боку, прямо под желудком. Понятие сахарного диабета. Признаки заболевания и его лечение. Диета и режим питания при диабете. Искусственная поджелудочная железа.
контрольная работа [324,8 K], добавлен 10.12.2009Лечение фолиево-дефицитной мегалобластной анемии. Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови. Показания к назначению препаратов железа, длительность лечения. Побочные действия аминокапроновой кислоты, противопоказания к приему.
презентация [230,3 K], добавлен 08.12.2015Классификация узлов щитовидной железы. Факторы риска злокачественных заболеваний, диагностика. Опухолеподобные поражения. Тактика лечения и мониторинга узлового/многоузлового зоба. Препараты гормонов щитовидной железы. Показания к оперативному лечению.
презентация [1,4 M], добавлен 17.02.2016Железа пищеварительной системы, обладающая экзокринной и эндокринной функциями, ее строение и основные функции в организме человека. Выработка инсулина и глюкагона. Основные симптомы заболевания поджелудочной железы. Острый и хронический холецистит.
презентация [128,4 K], добавлен 29.04.2013Щитовидная железа как эндокринная железа у позвоночных, хранящая йод и вырабатывающая йодсодержащие гормоны, участвующие в регуляции обмена веществ и росте отдельных клеток. Проявления и негативное влияние гипофункции на организм, ее последствия.
презентация [572,0 K], добавлен 12.05.2013Анемии, связанные с питанием и вследствие ферментных нарушений. Хронические кровопотери. Нарушения транспорта железа. Развитие синдрома миокардиодистрофии. Сидеропенический синдром. Лечение железосодержащими препаратами. Противорецидивная терапия.
презентация [407,0 K], добавлен 16.04.2014Что такое гормоны? Транспорт гормонов. Основные органы эндокринной системы. Гипоталамус. Гипофиз. Эпифиз. Щитовидная железа. Паращитовидные железы. Тимус. Поджелудочная железа. Надпочечники. Половые железы.
реферат [39,6 K], добавлен 06.05.2002
