Мелатонін–універсальний гормон жіночого організму

Размещено на http://www.allbest.ru/

Мелатонін - універсальний гормон жіночого організму

В.В. Орлова, В.В. Сімрок, О.А. Коробкова

Резюме

В огляді розглянуто основні функції гормону епіфіза - мелатоніну, зміна його концентрації протягом життя жінки, його невід'ємна роль в гормональній регуляції. Особливу увагу надається впливу мелатоніну на репродуктивну функцію жінок, а також його участь у процесах розвитку менопаузи. Відзначено недостатнє вивчення геропротекторних властивостей мелатоніну та актуальність питання профілактики передчасного старіння репродуктивної системи жінок сучасності.

Ключові слова: мелатонін, менопауза, репродуктивна система, передчасне старіння. мелатонін репродуктивний жінка менопауза

The review considers the basic function of the pineal gland hormone - melatonin, change of its concentration during a woman's life, his integral role in hormonal regulation. Particular attention is paid to the influence of melatonin on the reproductive function of women, and also it's participation in the processes of menopause.Is noted insufficient studying geroprotective properties of melatonin and relevance of the issue of prevention premature aging of the reproductive system of women nowadays.

Key words: melatonin, menopause, reproductive system, premature aging.

Мелатонін - гормон, який грає важливу роль в регуляції гомеостазу організму, і володіє унікальним впливом на організм людини і тварин, вперше був виявлений американським дерматологом А. Лернером в 1958 році в пінеальній залозі-епіфізі [1]. За хімічною структурою мелатонін (N-ацетил-5-метоксітріптамін) являє собою похідне біогенного аміну серотоніну, який, в свою чергу, синтезується з амінокислоти триптофану, що надходить з їжею. Встановлено, що мелатонін утворюється в клітинах епіфіза, а потім секретується в кров, переважно в темний час доби, вночі, на світлу, в ранкові і денні години, вироблення гормону різко пригнічується. Зміст мелатоніну в плазмі крові у людини вночі варіює від 60 до 110 нг/мл, вдень - нижче 20 нг/мл. Інформацію щодо зовнішньої освітленості епіфіз отримує по складно влаштованому нервовому шляху, вузлову, перемикаючу роль в якому грають СХЯ гіпоталамуса. Інформація від сітківки через відгалуження зорового нерва потрапляє в СХЯ, потім ці сигнали сходять через гіпоталамус по провідним шляхам уздовж стовбура головного мозку в шийний відділ спинного мозку, звідки по симпатичних нервах через отвори в черепі проникають знову в головний мозок і, нарешті, досягають епіфіза. Вночі, в темряві, коли більшість нейронів СХЯ діє, ці нервові закінчення виділяють норадреналін, який активує в клітинах епіфіза (пінеалоцити) синтез ферментів, що утворюють мелатонін. Епіфіз здорової дорослої людини за ніч виділяє в кров біля 30 мкг мелатоніна. Яскраве світло миттєво блокує його синтез, в той час як в постійній темряві добовий ритм викиду, що підтримується періодичноїю активністю СХЯ, зберігається. Тому максимальний рівень вмісту мелатоніну в епіфізі й у крові людини спостерігається в нічні години, а мінімальний - у ранкові і денні. Хоча основним джерелом мелатоніну, що циркулює в крові, є епіфіз, виявлений і паракрінний синтез мелатоніну практично у всіх органах і тканинах: тимусі, шлунково-кишковому тракті, гонадах, сполучної тканини [2]. Настільки високий рівень мелатоніну в організмі підкреслює його необхідність для життєдіяльності людини.

Основними функціями епіфіза в організмі є: регуляція циркадних і сезонних ритмів; регуляція репродуктивної функції; антиоксидантний захист і протипухлинний захист [3].

За допомогою мелатоніну епіфіз бере участь в організації добового періодізма і в регуляції циклічних процесів, виступаючи посередником між пейсмекерним механізмом СХЯ і периферичними органами. Епіфіз разом з СХЯ гіпоталамуса належать до системи так званого біологічного годинника організму, що грає ключову роль у механізмах «рахунка внутрішнього часу» і старіння. Циркадний ритм досить важливий не тільки для тимчасової організації фізіологічних функцій організму, але і тривалості його життя. Уряді робіт було показано, що порушення фотоперіоду може призводити до суттєвого зменшення тривалості життя тварин [4].

Окрім рітморганізуючого ефекту мелатонін має виражену антиоксидантну та імуномодулюючу дію. Антиоксидантний ефект мелатоніну був відкритий американським вченим Расселом Рейтером в 1993 р. і підтверджений в численних дослідженнях Деякі автори вважають, що епіфіз за допомогою мелатоніну, здійснюючи контроль над ендокринною, нервовою та імунною системами, інтегрує системну відповідь на несприятливі фактори, діючи на резистентність організму. Мелатонін зв'язує вільні радикали кисню, одночасно запускаючи природну систему антиоксидантного захисту через активацію СОД і каталази. Низкою експериментальних досліджень доведено, що мелатонін володіє значно більшою активністю щодо нейтралізації агресивного гідроксил-радикала в порівнянні з такими антиоксидантами, як глутатіон і манітол. При нейтралізації пероксильних радикалів мелатонін виявляється в 2 рази активніше вітаміну Е [5].

В останні роки з'явилися повідомлення про локалізацію мелатоніну не тільки в цитоплазмі, але також і в ядрах клітин. Встановлено, що мелатонін захищає макромолекули (білки, жири, ядерну та мітохондріальну ДНК) від оксидативного ушкодження у всіх субклітинних структурах. Добре відомо, що на ранніх стадіях ембріогенезу біогенні аміни грають роль спеціалізованих клітинних сигнальних молекул, що регулюють процеси клітинного оновлення. Мелатонін здатний пригнічувати клітинну проліферацію, і сила його дії не поступається колхіцину, який відомий як потужний цитотоксичний агент та підвищує рівень апоптозу, перешкоджаючи виникненню і розвитку пухлинного процесу. Ці результати корелюють з даними про антипухлинні ефекти мелатоніну.

Мелатонін бере участь у регуляції функцій імунної системи організму. Про це свідчить присутність рецепторів до мелатоніну на мембранах людських лімфоцитів і нейтрофілів, а також лейкоцитів, нейтрофілів і іммуннокомпетентних клітин тимуса і селезінки тварин [6].

Мелатонін позитивно впливає на жировий і вуглеводний обмін, знижує кількість холестерину в крові. Він здатний нормалізувати процес окислення ліпідів, зменшуючи таким чином ризик розвитку атеросклерозу, бере участь у гормональній регуляції артеріального тиску, знижуючи викид АКТГ, продукцію норадреналіну, вазопресину і реніну [7].

Завдяки антиоксидантній дії, ослаблення глутаматной нейротоксичності, активуванням чинників, зростання нейронів і обмеженням апоптозу нервових клітин, мелатонін здатний покращувати мозкову діяльність.

На сьогодні отримано безліч переконливих даних про вплив мелатоніну на процеси статевого дозрівання і репродукції. Про це, зокрема, свідчить виявлення рецепторів до даного гормону в репродуктивних органах і наявність рецепторів до статевих стероїдів в епіфізі [8, 9]. Існує гіпотеза, що - мелатонін володіє антигонадотропними властивостями. У людини різке зниження рівня мелатоніну в період статевого дозрівання, триваюче в середньому до 20-річного віку, сприяє активації гонадотропної функції гіпофіза, виробленню ФСГ і ЛГ, які стимулюючи впливають на статеві залози. Цей механізм забезпечує включення репродуктивної функції. Мелатонін бере участь у регуляції багатьох важливих фізіологічних процесів, таких як дозрівання і розвиток статевих органів, регуляція менструального циклу, старіння репродуктивної системи [10].

Таким чином, мелатонін є основним регулятором циркадних та сезонних ритмів організму, потужним антиоксидантом, у зв'язку з перериванням процесів перекисного окислення, має виражений імуностимулюючий та антипроліферативний ефект, впливає на процеси статевого дозрівання і репродукції, шляхом нейроендокринного впливу. Завдяки всім цим властивостям мелатоніну, можна відзначити його ключову роль у механізмах «рахунку внутрішнього часу» і старіння всього організму.

Кількість мелатоніну змінюється протягом усього життя людини - спостерігається стійка тенденція поступового зниження продукції мелатоніну. Хоча у новонароджених продукція мелатоніну вкрай низька. Швидше за все "орієнтуватися" в часі їм допомагає мелатонін, одержуваний з молоком матері. Проте вже з 3-місячного віку немовлята переходять на тривалий нічний сон, а вдень у них збільшуються періоди неспання. Можливо, це пов'язано з налагоджуванням секреції мелатоніну. Дітей, у яких добові ритми довго не встановлюються, можна дізнатися відразу: вони "плутають" день і ніч, збиваючи з пантелику змучених батьків. І серед них більше тих, хто перебуває на штучному вигодовуванні. Отже, секреція гормону починається на 3-му місяці розвитку дитини, і його концентрація досягає максимуму в перші роки життя (не пізніше 5 років). У здорових дітей рівень мелатоніну в крові поступово наростає аж до року і зберігається на досить високому рівні до пубертатного періоду. Причому, у дівчаток молодшого віку нічний рівень мелатоніну вище денного приблизно в 40 разів. У маленьких дівчаток цей гормон виконує дві функції: збільшує тривалість сну і пригнічує секрецію статевих гормонів. У період статевого дозрівання кількість циркулюючого в крові гормону знижується, причому найбільш виразно це відбувається саме в період настання статевої зрілості. Різниця між нічним і денним рівнем скорочується до 10 разів.

Відзначено, що діти з уповільненим статевим дозріванням мають більш високий рівень мелатоніну. Якщо рівень гормону продовжує залишатися високим (в 5 і більше разів вище вікової норми), статеве дозрівання затягується надовго.

До настання статевої зрілості синтез мелатоніну залишається на постійному і високому рівні, потім його кількість різко знижується і продовжує зменшуватися ще 5 років.

Після цього змін в утворенні мелатоніну не відбувається до 40-45 років, після чого його кількість починає неухильно знижуватися - за даними дослідження, починаючи з 41 року показники екскреції 6-сульфатоксімелатоніна (6-СОМТ) статистично достовірно знижуються і до 60 років рівень секреції мелатоніну стає в 2 рази нижче, ніж в період 20-40 років, що збігається за часом з настанням менопаузи. Середні добові рівні мелатоніну у літніх людей на 50% нижче, ніж у молодих. Однак не можна вважати, що старі люди мають незмінно низькі рівні мелатоніну в плазмі крові. Так, встановлено, що серед 70-90-річних людей 33% мають нормальні денні рівні мелатоніну, 53% - зменшені рівні і решта - збільшені рівні. У людей у віковій групі 60-74 роки більшість фізіологічних показників зазнають позитивний фазовий зсув так званого ціркадіаного (цілодобового) ритму приблизно на 1,5-2 години вперед. У осіб старше 75 років нерідко виникає десинхронізація секреції багатьох гормонів, температури тіла, сну і деяких поведінкових ритмів. Багато авторів вважають, що зниження рівнів секреції мелатоніну призводить до порушення сну у літніх і старих людей, встановлено прямий зв'язок розладів сну і змін концентрації мелатоніну у старих людей [11, 12].

Вважається, що зниження секреції мелатоніну в старому віці пов'язано з віковим звапнінням епіфіза, так як виявлено, що при старінні в пінеальної залозі атрофовані пінеалоціти заміщаються відкладеннями, що складаються з кальцію і фосфору в формі гідроксіаппатіта, подібно кісткової тканини. Ці відкладення збільшуються в кількості і розмірах з віком.

Отже, з віком спостерігається прогресивне обмеження секреції мелатоніну епіфізом. Пік вироблення доводиться на дитячі роки, у 40-45-річних жінок в плазмі крові міститься лише половина тієї кількості мелатоніну, яке визначається в юнацькому віці, що збігається за часом з настанням менопаузи, і цей процес продовжується до кінця життя людини .У літніх падає не тільки секреція мелатоніну, але змінюється і крива вироблення, що призводить до десинхронізації секреції багатьох гормонів, порушенню сну та деяких поведінкових ритмів. В самому ж епіфізі відзначаються грубі морфологічні зміни із загибеллю і переродженням клітинних елементів.

В останні десятиріччя набуває великий інтерес до вивчення ролі гормону шишкоподібної залози мелатоніну в регуляції репродуктивної функції людини. Отримані дані про провідну координуючу роль епіфіза та мелатоніну у підтримці гормонального гомеостазу дозволяють по-новому розглянути біологічну і ендокринну роль мелатоніну в патології жіночого організму. Мелатонін бере участь у регуляції багатьох важливих фізіологічних процесів, таких як дозрівання і розвиток статевих органів, регуляція менструального циклу, старіння репродуктивної системи.

Молекулярні механізми дії епіфізарного мелатоніну залишаються досі невивченими. Передбачається, що через гіпофізарні рецептори мелатонін діє на секрецію в кров гормонів гіпофіза і за допомогою них - на репродуктивну систему. Епіфізарний контроль за діяльністю залоз внутрішньої секреції здійснюється двома шляхами: прямо - через спеціалізовані рецептори в тканинах залоз і опосередковано - за рахунок втручання в діяльність центральних механізмів регуляції всієї ендокринної сфери [9].

В експериментах на тваринах встановлено, що епіфізарна регуляція репродуктивної функції здійснюється за рахунок впливу шишкоподібної залози на гіпоталамо-гіпофізарну систему. У ссавців видалення епіфіза викликає збільшення маси тіла, у самців - гіпертрофію сім'яників і посилення сперматогенезу, а у самок - подовження періоду життя жовтих тіл яєчника і збільшення матки. При випробуванні дії на гонади витяжок з екстрактів епіфіза вдалося показати, що ін'єкції цих речовин в ряді випадків приводять до зниження ваги гонад і гальмують статевий розвиток. Введення мелатоніну в III шлуночок мозку знижувало рівні ЛГ і ФСГ і підвищувало вміст пролактину в крові, тоді як інфузія мелатоніну в портальні судини гіпофіза не супроводжувалася зміною секреции гонадотропінів.

Одним з місць прикладання дії мелатоніну в мозку є серединнеузвишшя гіпоталамусу, де продукуються ліберіни і статини, що регулюють активність передньої частки гіпофіза. Проте залишається неясним, чи змінюється продукція цих речовин під дією самого мелатоніну або він модулює активність моноамінергічних нейронів і таким чином бере участь в регуляції продукції рилізинг-факторів. Мелатонін сприяє затримці спонтанного відкриття піхви, зменшення об'єму яєчників, зниження частоти фаз естрального циклу, а так само визначає ритмічність гонадотропних ефектів, у тому числі тривалість менструального циклу у жінок.

Накопичені деякі дані про зміну у жінок продукції мелатоніну в залежності від фази менструального циклу. Вони носять неоднозначний характер. R.J. Reiter (1980)не виявив відмінностей в секреції мелатоніну на різних стадіях менструального циклу. Інші вчені виявили, що у молодих жінок з нормальним менструальним циклом мінімальні рівні мелатоніну реєструються в овуляторную фазу. Зниження екскреції мелатоніну у цей період, на думку С.В. Герман (1993), сприяє зменшенню інгібуючого впливу на гонади і, очевидно, пов'язано з настанням овуляції і з подальшим розквітом жовтого тіла на тлі ще не різко збільшеної інкреторної функції епіфіза. Вплив світла вночі вкорочує тривалість менструального циклу у жінок з довжиною циклу більше 33 днів. Зміна тривалості менструального циклу супроводжується розвитком дисменореї і іншої гінекологічної патології [13]. Зазначені зміни пов'язують із впливом мелатоніну на продукцію гонадотропінів, вазопресину і окситоцину. При вивченні менструального циклу простежувалася деяка протилежність між рівнями вмісту в сечі мелатоніну і тропних гормонів гіпофіза - ЛГ і ФСГ, в меншій мірі - статевих гормонів естрогену і прегнандіолу. Припускаючи таку залежність і впливаючи нароботу шишкоподібної залози шляхом застосування зовнішніх факторів, можна регулювати продукцію мелатоніну [14, 15]

Даніленко К.В. в2007 р. показав, що експозиція яскравого світла по ранках у фолікулярну фазу у жінок з кілька подовженим менструальним циклом і безпліддям призводить до вкорочення циклу і нормалізації рівнів гіпофізарних гормонів, зростання фолікула і збільшенню числа овуляцій [16].

У ряді досліджень було показано, що мелатонін надає максимальну антигонадотропну дію у деяких видів тварин при введенні його в кінці світлової фази регулярного фоторежиму світло-темрява. Відзначається, що введення мелатоніну тваринам, що перебували в умовах нормального освітлення, запобігало атрофію гонад, а при більш тривалому темновому періоді надавало антигонадотропну дію. Аналогічні неоднозначні результати були отримані при вивченні дії на синтез і секрецію статевих гормонів. Інверсія впливу мелатоніну на деякі ендокринні функції залежно від режиму освітлення свідчить про те, що уявлення про мелатонін, як про універсальний інгібітор гонадотропної функції, тривалий час було досить спрощеним.

Було показано, що пінеалектомія вагітних самок щурів уповільнює швидкість постнатального розвитку репродуктивних органів у їх потомства. У темряві, у сирійських хом'ячків спостерігалася виражена інволюція статевих органів і зниження рівня ЛГ в крові. У епіфізектомірованних осіб, або в умовах перетину нервів епіфіза, темрява не чинила такої дії. Вважають, що мелатонін перешкоджає виділенню люліберіна або його дії на гіпофіз. Аналогічні дані отримані на пацюках, у яких темрява затримує статеве дозрівання, а видалення епіфіза призводить до підвищення рівнів ЛГ і ФСГ у крові.

Значний інтерес представляють дослідження впливу мелатоніну на рівень пролактину, так як добре відомо, що пролактин залучений в регуляцію продукції естрогенів. Однак, дані літератури з цього питання неоднорідні. Одні автори виявили стимулюючий ефект мелатоніну на секрецію пролактину, в той час як інші - гнітючий, не обумовлюючи при цьому, як правило, часу проведення експерименту. Була показана підвищена добова екскреція мелатоніну із сечею у хворих з гіперпролактинемією. Лікування хворих парлоделом призводило не тільки до нормалізації рівня пролактину, але і до зниження екскреції мелатоніну [17].

З іншого боку, Е.Б. Арушанян в 1991 році виявив, що тривале (протягом декількох тижнів) введення мелатоніну людям знижує рівень пролактину в плазмі крові [18]. Gao L. та інші, в2001 р. в експерименті показав дозозалежно інгібуючу дію мелатоніну на зростання пролактиноми, викликаної 17-в-естрадіолом. Пригнічуючий ефект мелатоніну на секрецію пролактину відбувається шляхом інгібування експресії гена пролактину і синтезу ДНК. Мелатонін може регулювати нічну секрецію пролактину незалежно від сну. Крім того, помірна гіперпролактинемія може бути надзвичайно чутлива до введення мелатоніну. Підвищена амплітуда і тривалість секреції мелатоніну визначаються при гіпоталамічній аменореї. При недостатності секреції мелатоніну епіфізом відбувається підвищення продукції ФСГ, персистенція фолікула або полікістоз яєчників, що в кінцевому підсумку призводить до гіперестрогенії.

У хворих з наднирниковою гіперандрогенією R. Luboshytzky та ін. в 2002 р. виявили більш високі рівні екскреції мелатоніну сульфату з сечею, ніж у пацієнток з ідіопатичним гірсутизмом і у здорових жінок. Те ж було виявлено і у хворих зі СПКЯ. На тлі лікування Діане-35 екскреція мелатоніну сульфату знижувалася до нормальних значень. Призначення статевих стероїдних гормонівмодулює роботу шишкоподібної залози та знижує синтез мелатоніну шляхом активації специфічних андрогенових і естрогенових рецепторів [19].

Мелатонін визнаний важливим ендокринним сигналом циркадианної тимчасової системи для координації багатьох ритмічних подій. Одним з яскравих прикладів циклічності є вагітність і наступ пологів. У ряді вітчизняних і зарубіжних досліджень показано, що біологічний цикл вагітності тісно пов'язаний з циркадіанними і цірканнуанними ритмами різних функцій організму. Хоча механізми, що визначають початок пологів неясні, є кілька повідомлень про залученість фотоперіода в цей процес у людини і тварин. Цікаві дані отримали вітчизняні дослідники, які свідчать про те, що у людини 84,42% всіх фізіологічних пологів починаються в 2-у фазу передбачуваного менструального циклу, що пояснюється зниженням секреції епіфізом мелатоніну в цю фазу циклу [20].

Це опосередковано свідчить про участь мелатоніну в регуляції часу настання пологів у жінок. Дослідження Steven M. Yellon, проведені на вагітних вівцях в останній триместр вагітності, показали, що шишкоподібна залоза відповідальна за 24-х годинну циклічність вироблення мелатоніну не тільки у дорослої вівці, але й у її плоду. Важливою особливістю матки є той факт,що добре визначається 24-годинний ритм контрактільної, електричної та ендокринної активності у гризунів, приматів і людини. Класичним прикладом подібної циркадианної активності є 24-годинний ритм спонтанного настання пологів у людини з максимальною частотою в нічний час, що збігається з максимальним рівнем секреції мелатоніну шишковидною залозою. З урахуванням ритмічних параметрів у приматів були описані циркадіанні ритми прогестерону, кортизолу та естрадіолу у вагітних макак резус з піками рівнів вночі, хоча залишається суперечливим питання, чи сприяють саме ці гормони циркадіанних ритмів настанню пологів [21].

З іншого боку, Viswanathan і Davis повідомляють, що введення мелатоніну в денний або нічний час в стандартних лабораторних умовах вагітним самкам хом'ячків з пошкодженим супрахиазматичним ядром не впливає на час настання пологів. Автори роблять висновок, що саме супрахиазматичнє ядро, а не ритм мелатоніну, визначає час початку пологів [22].

Тривалість пологів також залежить від рівня мелатоніну в сироватці крові. У період максимального виділення мелатоніну епіфізом, з 2 до 4 годин ночі, тривалість пологів достовірно більше, ніж у денний проміжок часу з 14 до 16 годин, коли синтез мелатоніну менше. Таким чином, фотоперіод, ймовірно, є необхідним фактором контролю початку пологів, але роль мелатоніну і шишкоподібної залози в цьому все ще неясна.

Неоднозначна взаємодія мелатоніну з статевими стероїдами під час вагітності. Якщо поза вагітністю показані антагоністичні взаємодії мелатоніну і естрогенів, то під час вагітності, незважаючи на неухильне підвищення рівня мелатоніну протягом вагітності, також зростає і рівень естрадіолу, концентрація якого перед пологами в 50-100 разів перевищує показники початку вагітності. При допологовому відходженні навколоплідних вод, ритми секреції мелатоніну і естрадіолу прямо протилежні один одному [20].

Порушення секреторної активності шишкоподібної залози та периферичних ланок синтезу мелатоніну, а, можливо, і порушення чутливості рецепторів мелатоніну в периферичних тканинах, можуть бути причиною патології перебігу вагітності і порушень розвитку та адаптації плода та новонародженого.

Деякі дослідження свідчать, що мелатонін впливає на секрецію гормонів під час вагітності та виживання плодів. Guuerra M.O. et al. повідомили, що видалення шишкоподібної залози індукує викидень у вагітних щурів [20]. При нестачі мелатоніну в організмі відбувається активація тромбоцитів і порушення периферичного кровообігу зі зниженням судинного опору і підвищенням проникності судинної стінки, що веде до порушення мікроциркуляції. У дослідженні Аржанова О.Н. і співавт. (2006) виявлена ??експресія рецепторів мелатоніну у всіх структурних елементах ворсинчатого хоріона. Автори показали зниження площі експресії мелатоніну в 2,1 рази у вагітних з ФПН і гестозом, що, враховуючи ангіотропні та загальнорегуляторні ефекти дії мелатоніну, пов'язане з порушенням мікроциркуляції, трофіки та проліферації клітинних елементів плаценти, які є морфологічним вираженням патофізіологічних механізмів розвитку плацентарної недостатності [23].

Відомо, що материнський мелатонін проникає через плаценту і рівні мелатоніну в плазмі схильні до двофазної динаміці під час вагітності, підвищуючись протягом перших 20 тижнів гестації, потім падаючи протягом 20-36 тижні перед черговим підйомом в 36-42 тижнів. [24]. Дослідження, проведене на щурах, дозволило встановити, що мелатонін, циркулюючий в материнській крові, утворюється в материнській шишкоподібній залозі і збільшується під час вагітності завдяки стимулюючому впливу плаценти [25]. Пінеалектомія ж у овець приводила до переривання вагітності [26].

За даними іншого дослідження відомо, що під час вагітності, що супроводжується недостатнім харчуванням, введення мелатоніну може поліпшити ефективність плацентарного кровотоку і відновити вагу плоду при народженні за рахунок регуляції плацентарних антиоксидантних ферментів [27]. Терапевтичне введення мелатоніну вагітним самкам щурів захищає від індукованого окислювального стресу та пошкодження нервової тканини головного мозку плодів і може запобігати вади розвитку мозку плоду, викликаного гіпергомоцистеїнемією у матері [28].

В теперішній час, проводяться дослідження, присвячені вивченню ролі мелатоніну в патогенезі клімактеричного синдрому. Існує припущення, що десинхронізація циклічності роботи епіфіза, що виявляється в прогресуючому зниженні амплітуди нічних піків мелатоніну, може бути причиною настання менопаузи. В експериментальній моделі при постійному впливі світла і відповідному зниженні рівня мелатніну у щурів розвивається персистуючий еструс, що є фізіологічним еквівалентом клімактеричного періоду у жінок. Встановлено, що постійне освітлення призводить до порушення гормонального балансу, прискорює процеси старіння. Ключова роль у цих порушеннях відводиться порушенню циклічної продукції гонадотропінів і статевих стероїдів на фоні зміни рівня мелатоніну [29].

У дослідженнях останніх років переконливо показано, що епіфіз відіграє ключову роль в регулюванні вмісту статевих гормонів, еструса, статевого дозрівання, синхронізації овуляції і стероїдогенезу в гонадах. Не менш важливим є вплив мелатоніну на секрецію гормонів під час вагітності, на процеси переривання вагітності та стан плода, доведена участь фотоперіодичності в регуляції часу настання пологів та залежність тривалості пологів від рівня мелатоніну. Також існують деякі свідчення про процеси десинхронізації циклічності роботи епіфіза, що сприяють зниженню амплітуди нічних піків мелатоніну в розвитку настання менопаузи.

Отже, мелатонін володіє унікальними адаптивними, регулюючими можливостями, та порушення продукції мелатоніну в будь-якому віці може призвести до серйозних розладів функціонування репродуктивної системи.

Вікові зміни в репродуктивній системі в основному визначаються змінами, що первинно відбуваються в центральній нервовій системі (перш за все, в гіпоталамусі) і тісно пов'язаними з ними, зі змінами в гіпофізі і гонадах. Настання менопаузи - фіксована в часі подія, що свідчить про припинення функції яєчників. Літні люди в нормі реагують на недостатність функції гонад збільшенням синтезу гонадотропінів. Це має місце у людей обох статей. З віком спостерігаються зміни функції всіх ланок репродуктивного гомеостазу.

По мірі збільшення віку у жінки між 25 і 45 роками відбувається майже п'ятикратне збільшення екскреції гонадотропінів, причому в цей період ще не спостерігається вікового зниження рівня естрогену в крові. Ці дані свідчать про те, що зміни продукції гонадотропінів не є результатом «кастраційного» ефекту, тобто, не пов'язані з первинною оваріальною гомеостатичною недостатністю, а навпаки, характеризують центральний тип гомеостатичної недостатності, при якому одночасно відбувається збільшення активності як центрального (гіпоталамо-гіпофізарного), так і периферичного (оваріального) ланок репродуктивного гомеостазу.

У жінок припинення оваріальної функції характеризується переходом від регулярного менструального циклу до менопаузи, якому передує період нерегулярних циклів. Вважають, що початкові зміни відбуваються в гіпоталамо-гіпофізарної системі, що контролює діяльність яєчників. Вікове зниження репродуктивної функції пов'язується з поступовим підвищенням порогу чутливості гіпоталамо-гіпофізарного комплексу до гомеостатичної регуляції естрогенами за типом зворотнього зв'язку. Це призводить до вікового збільшення продукції гіпофізарних гонадотропінів (ФСГ і ЛГ), яке, в свою чергу, обумовлює гіперстимуляцію яєчників. При цьому в яєчниках розвивається гіперплазія тека-тканини, яка забезпечує підвищену продукцію естрогенів. Однак, незважаючи на компенсаторне збільшення продукції оваріальних гормонів, в певному віці (близько 45-50 років) рівень естрогенів виявляється недостатнім, щоб викликати овуляцію через зниження чутливості до них гіпоталамуса. В основі цього лежить вікове зниження рівня біогенних амінів та/або рецепторів до пептидних і стероїдних гормонів.

Крім того, важливу роль у зниженні репродуктивної функції відіграє прогресивна втрата ооцитів, оскільки скорочення числа зрілих ооцитів може викликати десинхронізацію взаємодії між гіпофізарно-оваріальними гормонами.

Кількість мелатоніну також змінюється протягом усього життя людини. Зміни в освіті мелатоніну протягом життя збігаються зі стадіями розвитку організму, пов'язані з ними і надають безпосередній вплив на фізіологічні процеси. Зародки і новонароджені ссавців самі не утворюють мелатонін, вони користуються материнським, що надходять через плаценту, а потім - з молоком матері. Секреція гормону починається на третьому місяці розвитку дитини, і його концентрація досягає максимуму в перші роки життя (не пізніше 5 років).

До настання статевої зрілості синтез мелатоніну залишається на постійному і високому рівні, потім його кількість різко знижується і продовжує зменшуватися ще 5років. Після цього змін в освіті мелатоніну не відбувається до 40-45 років, а потім його кількість починає неухильно знижуватися, що збігається за часом з настанням менопаузи, і цей процес триває до кінця життя людини. За даними ряду дослідників, циркадні ритми синтезу мелатоніну добре простежуються в більш молодої вікової групи (18-54 роки) і не виявляються у групі практично здорових людей у віці 55-92 років [30]. Duffy et al. (2002) встановили, що у людей у віці 53 -65 років нічний пік секреції мелатоніну припадає на більш ранні години (3 години 48 хвилин) в порівнянні з більш молодими (у віці 20 -30 років - на 4 години 47 хвилин [31]. Причому, у людей, включених в дане дослідження, синтез мелатоніну у нічний час не залежав від циклу сон - пильнування та режиму освітленості в нічний час. Дані аутопсий підтверджують зниження вмісту мелатоніну в епіфізі з віком [32].

Основними причинами зниження синтезу і зсуву фази вироблення мелатоніну з віком можуть служити:

­ вікова дегенерація клітин супрахиазматичних ядер - основного циркадного водія ритму людського організму;

­ вікова ретинопатія, помутніння кришталика, катаракта, депігментація сітківки ведуть до зниження синтезу і зсуву фаз вироблення мелатоніну;

­ пов'язане з віком зниження сприйнятливості рецепторів сітківки до світла;

­ вікова (після 45 років) кальцифікація і дегенерація епіфіза зі зниженням абсолютного числа пінеалоцітов;

­ вікові зміни бета-блокаторів, модулюючих сигнали норадреналіну, що дає імпульс до синтезу мелатоніну епіфізом.

Клімактеричний період - це фізіологічний період, протягом якого на тлі загальних вікових змін в організмі жінки переважають інволютивні процеси в репродуктивній системі, що характеризуються припиненням дітородної, а потім і менструальної функції. У зв'язку з особливою напруженістю системних змін, обумовлених згасанням функції яєчників, виділення перименопаузального періоду та його фаз в життєвому циклі жінки набуває особливе практичне значення [34].

В Україні середній вік початку менопаузи досягнув 49 років (за результатами 10-річного дослідження відділу сексопатології та андрології Інституту урології НАМН України). З урахуванням тривалості життя жінок (у середньому до 74-76 років), більше 20 років вони проводять у стані постменопаузи [35]. Таким чином, майже третина життя жінки проходить на тлі естрогенного дефіциту, що обумовлює зростання значимості медичних і соціальних проблем даної вікової групи населення для суспільства.

Виділяють кілька періодів менопаузи:

Пременопаузальний період - це період від початку зниження функції яєчників до настання менопаузи. Ендокринологічно він характеризується зниженням гормональної функції яєчників, біологічно - зниженням фертильності. Тривалість пременопаузи варіює від 2 років до 1 року.

Перименопаузальний період - пременопауза і два роки після останньої самостійної менструації, менопауза - остання самостійна менструація. Вік менопаузи встановлюється ретроспективно - через 12 місяців відсутності менструації. Постменопаузальний період - триває від менопаузи до майже повного виключення функції яєчників.

Отже, в основі патогенезу менопаузи лежать зміни в яєчниках, що супроводжуються зниженням вироблення ними статевих гормонів (естрадіолу, прогестерону та андрогенів). У відповідь на зниження функції яєчників знімається інгібуючий вплив естрогенів на гіпоталамо-гіпофізарну систему за механізмом зворотного зв'язку. У результаті змін, що відбуваються підвищується рівень гонадотропінів, причому вміст ФСГ зростає раніше і досягає більш високого рівня у порівнянні з лютеїнізуючим гормоном. Згасання функції яєчників не призводить до абсолютного дефіциту естрогенів. У цей період життя жінки естрогени утворюються в периферичних тканинах з андрогенів, секретується наднирниками або яєчниками. Чим інтенсивніше відбувається утворення естрогенів у периферичних тканинах, тим менш виражені прояви клімактеричного синдрому. Основним естрогеном, циркулюючим у крові жінок в менопаузі, стає біологічно мало активний естроген - естрон, який утворюється в результаті екстрагонадної ароматизації. Андрогени, які виробляються в наднирниках, ароматизуються в естрогени поза ендокринних залоз, тобто поза яєчників і надниркових залоз.

Фізіологічне нормальне функціонування всієї ендокринної системи людини підпорядковане і визначається ієрархічним принципом управління, який означає підпорядкованість кожного нижчого відділу системи вищерозміщеним. У гіпоталамусі виробляються так звані гонадоліберини, або гонадотропін-рилізинг гормон, який регулює вироблення гонадотропних гормонів гіпофіза, а останні, в свою чергу, стимулюючи впливають на синтез і секрецію статевих стероїдів (естрогенів, прогестерону, тестостерону) у яєчниках. Вяєчниках жінок виробляються 3 види естрогенів: естрон, 17b-естрадіол і естріол. Найбільшою активністю володіє 17b-Яестрадіол.

Є численні дані, що свідчать про наявність взаємозв'язку між зниженням синтезу мелатоніну і настанням менопаузи. Підвищення синтезу ФСГ є предиктором настання менопаузи [36]. У період менопаузи концентрації ФСГ і ЛГ збільшуються, тоді як вироблення прогестерону і естрогену знижується. Okataniта ін. (2000) спостерігали взаємозв'язок між зниженням продукції ендогенного естрогену і підвищенням синтезу мелатоніну у жінок в перименопаузі [37]. Vakkuriта ін. у п'ятирічному спостереженні за жінками у віці 35-75 років виявили максимальне зниження вироблення мелатоніну у жінок у віці 39-44 років (з 21,1 ± 2,2 до 12,5 ± 1,7 пмоль / л на 41%). Надалі, у цих жінок до 50 річного віку рівень мелатоніну залишався досить стабільним, після 50 років було зареєстровано його різке зниження (до 7,5 пмоль/л - на 35%,). Дослідниками зроблено висновок про наявність взаємозв'язку між зниженням продукції мелатоніну і початком менопаузи. Друге зниження рівня мелатоніну, на їх думку, пов'язано з інволютивними процесами в епіфізі [38]. Подібні дані отримані і іншими дослідниками. Zhouта ін. (2003), вивчаючи екскрецію мелатоніну зі слиною, виявили зниження його рівня в групі жінок середнього віку (43 ± 0,4 нг), у жінок більш молодого віку його рівень склав 22 ± 0,2 нг. Зниження рівня мелатоніну спостерігалося і в старших вікових групах (66 ± 1,4 нг і 83± 1,2 нг) [39].

Зниження функціональної активності епіфіза з віком виявлено і у тварин: щурів, хом'ячків і піщанок [40]. Показано, що нічний рівень N-ацетилтрансферази в епіфізах самок щурів з віком зменшується, що супроводжується пригніченням циркадного ритму мелатоніну [41].У самок щурів з 4-місячного віку рівень мелатоніну в нічні години знижується, однак у 13 місяців збільшується, що пов'язано зі зниженням продукції естрадіолу, потім знову спостерігається зниження продукції мелатоніну [42]. У старих джунгарських хом'яків, монгольських гербілов і самок мавп Macacarhesus відсутній нічний підйом рівня мелатоніну в крові. Є вказівки на вікове зниження концентрації мелатоніну цереброспінальній рідині і в сітківці ока[43].

Відомо, що статеві гормони надають множинні ефекти на різні органи і тканини, зв'язуючись зі специфічними рецепторами. Ці рецептори локалізуються як в матці і молочних залозах, так і в клітинах мозку, серця, артерій, сечостатевого тракту, кісткової тканини, шкіри, слизових оболонках рота, гортані, кон'юнктиви.

Найбільш поширеними наслідками менопаузи є дисбаланс вегетативної нервової системи, психологічні зміни і фізіологічні зміни органів-мішеней через перебудову обміну речовин. Зміни в естрогенозалежних органах відносяться до найбільш характерних проявів менопаузи [44].

Шкіра зовнішніх статевих органів і епітелій піхви піддаються атрофії. Вміст глікогену, як правило, знижується з подальшим зменшенням числа лактобацил, збільшенням вагінальної рН та посиленням росту патогенних мікроорганізмів. У зв'язку зі зменшенням рівня естрогенів атрофуються матка і маткові труби. В яєчниках у відповідь на зміну гормонального статусу утворюються фолікулярні кісти і атретичні тіла, відбувається гіперплазія текаткані, а потім фіброз цих тканин, який, крім того, може пошкоджувати сечовий міхур і уретру, приводячи до збільшення випадків циститу, дизурії і неінфекційного уретриту. Витончення шкіри також є результатом зниження рівня естрогену. Менопауза надає виражений вплив на стан серцево-судинної та опорно-рухової систем. Зниження секреції естрогенів знімає захисні властивості цих гормонів у відношенні коронарної хвороби серця, розвитку атеросклерозу і супутніх змін ліпідного обміну. Остеопороз, що виникає через збільшення інтенсивності реабсорбції кісткової тканини в порівнянні з процесами утворення кістки, - загальна проблема жінок в період менопаузи.

Виражений дефіцит статевих стероїдів, і перш за все естрогенів, викликає системні зміни в органах і тканинах унаслідок порушення гормонального гомеостазу. Симптомокомплекс, що ускладнює фізіологічний перебіг клімактеричного періоду, позначається, як клімактеричний синдром.

Отже, з віком репродуктивна система жінки, як і весь організм в цілому, зазнає іволютівних змін, які характеризуються припиненням дітородної і менструальної функції. Цей період життя називається менопаузою, обумовлений змінами в гіпоталамо-гіпофізарній, а також епіфізарній системі із згасанням функції яєчників. Для цього періоду, як відомо, характерне зниження продукції статевих гормонів і компенсаторне підвищення гонадотропінів. На сьогоднішній день також існує достатньо інформації про вікове зниження мелатоніну, пов'язане з десинхронізацією циркадної періодичності шишкоподібної залози, що сигналізує про розлади пінеального та гіпофізарного контролю над яєчниковою циклічністю і прогресивне згасання фертильної функції жінки. Встановлено, що мелатонін надає переважну дію безпосередньо на гіпофіз, зменшуючи звільнення ЛГ і ФСГ. Отже, прогресуюче зниження амплітуди нічних піків мелатоніну, може бути причиною настання менопаузи. З біорітмологічної позиції клімактеричний синдром є клінічною реалізацією дезадаптації організмі жінки в умовах, що вимагають підвищеної активності адаптивної системи організму. Вивчення ролі мелатоніну при цьому представляється надзвичайно важливим.

Інтегральним показником будь-якого суспільства є його ставлення до жінок та дітей. Сучасний темп життя став значно швидшим, що накладає більші навантаження в цілому на людину і особливо на жінку. Біологічним завданням жінки є народження та виховання дитини, проте сьогодення примушує жінок виконувати безліч різноманітних складних соціально орієнтованих справ, що у значній мірі впливає на їх репродуктивну поведінку.

Репродуктивне здоров'я - це стан повного фізичного, психічного і соціального благополуччя, що забезпечує можливість вести безпечне і ефективне статеве життя в поєднанні зі здатністю відтворення здорового нащадка в кількості і строки, визначені самим індивідуумом (ВООЗ, 1994).

Репродуктивне здоров'я проявляється лише у певному віці, який є досить обмеженим, особливо з урахуванням сучасних екологічних обставин, здатних впливати на стан і функцію статевих органів. Генетично репродуктивний вік запрограмований на вік 18-45 років, але у зв'язку зі збільшенням ролі жінки в соціальному суспільстві, стресовій ситуації, а також зростанням промислово-економічного розвитку, спостерігається тенденція до збільшення віку першого народження дитини. Організм людини є комплексом взаємодіючих фізіологічних систем, нормальна робота яких забезпечує існування людини як індивідуума. Тому дуже важливо здорове функціонування всіх систем організму для досягнення гармонії в репродуктивній функції жінки.

Загальновизнано, що старіння репродуктивної системи жінки починається ще до її народження, триває до менопаузи і здійснюється за допомогою зниження запасу ооцитів та фолікулів. Прискорення інволюції репродуктивної системи починається з різкого зниження фертильності після 38 років, ще задовго до менопаузи, яка настає у віці 46-55 років. Післярепродуктивний період життя жінки має відповідні стадії: менопаузальний перехід, перименопауза і постменопауза.

За прогнозами ВООЗ в світі до 2030 року в періоді постменопаузи знаходитиметься 1,2 мільярдів жінок, що складає приблизно шосту частину населення планети.

Тому, актуальним стає питання профілактики передчасного старіння організму жінок в теперішній час.

Численними дослідженнями показано, що при старінні відбувається виражена інволюція пінеальної залози [45]. При цьому встановлено, що морфологічні зміни, розвиваються в епіфізі в процесі вікової інволюції, нерозривно пов'язані з різким падінням рівня продукції мелатоніну - основного гормону пінеальної залози, координуючого біологічні ритми організму на всіх рівнях його організації [46, 47]. Мелатонін, як вище зазначено, є гормоном широкого спектру дії - він бере участь у регуляції імунної та ендокринної систем, володіє проліферотропною дією, модулюючи диференціювання та апоптоз клітин, бере участь у регуляції зорової функції, знижує рівень холестерину, підвищує опірність організму стресам і високим фізичним навантаженням, сприяє нормалізації кров'яного тиску і пригнічує дію вільних радикалів [48,49].

Ці властивості дозволяють розглядати мелатонін як перспективний для детального вивчення ендогенний гормональний фактор, що володіє геропротекторними властивостями.

Вперше здатність мелатоніну збільшувати тривалість життя мишей була встановлена ??швейцарськими вченими В. П'єрпаоло і Дж. Маестроні в 1987 р.

При введенні мишам різних ліній незалежно від часу початку застосування мелатоніну збільшував середню тривалість життя в 13 експериментах з 21 і в 8 не чинив ніякого ефекту. При поділі тварин за статтю виявилося, що мелатонін проявив геропротекторний ефект у 4 з 5 досліджень на самцях і в 9 дослідженнях з 16 на самках. У 9 з 15 досліджень, в яких мелатонін починали вводити в порівняно молодому віці, результат був позитивним. В дослідженнях на самцях щурів застосування мелатоніну з 11-13 місяців збільшувало середню тривалість життя. У той же час середня тривалість життя збільшувалася при спільному одночасному прийомі мелатоніну і його антагоніста М-(1.4-дінітрофеніл)-5-метоксітріптамін. Парадоксальний результат застосування обумовлений тим, що в умовах хронічної блокади рецепторів мелатоніну розвивається їх гіперчутливість. В інших дослідах потомству щурів, що годуюють, а потім і самому потомству протягом всього життя давали мелатонін. При циклічному призначенні мелатоніну число щурів, що мають естральний цикл ненормальної тривалості, було достовірно меншим, ніж у групах, які отримували мелатонінцілодобово. Ці дані свідчать про те, що введення мелатоніну в нічний час уповільнює старіння репродуктивної системи.

При пінеалектоміі (загальноприйнята модель передчасного старіння) спостерігається імуносупресія, подібна до такої при природному старінні, яка знімається введенням екзогенного мелатоніну [50]. Певне значення для збільшення ймовірності аутоімунних розладів при старінні має зниження продукції мелатоніну - гормону, що володіє антиканцерогенними і антиоксидантними властивостями, а також здатного обмежувати віковий гіперкортицизм, що захищає клітини імунної та нервової системи від окислювального стресу [51].

Відомо, що мелатонін викликає індукцію супероксиддисмутази, глутатіонпероксидази і глутатіонредуктази. Можливо, в геропротекторній дії мелатоніну не остання роль відводиться його гормональним ефектам, що включають в себе зниження маси тіла, вживання їжі, рівня жиру в організмі і рівня лептину та інсуліну в крові.

Старіння населення викликає багато соціальних та економічних проблем, так як неминуче приводить до зростання числа вікових захворювань: серцево - судинних (атеросклерозу і пов'язаних з ним хвороб - артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця),нервової системи (судинні захворювання мозку, нейродегенеративні захворювання - хвороба Альцгеймера і Паркінсона), онкологічної патології та патології репродуктивної системи.

Таким чином, вивчення рівня мелатоніну протягом життя жінки стає актуальнім у зв'язку з широким спектром його участі в багатьох життєво важливих процесах. Його рівень може змінюватися в залежності від способу життя, при захворюваннях репродуктивної системи, пов'язаних із зміною біологічних ритмів, тривалістю менструального циклу, зміною гормонального фону і нейровегетативних розладах, зі зниженням імунітету, з постійним стресом, а також досить інформативна його зміна у віковому аспекті, коли знижується робота гормонів репродукції, і при старінні всього організму в цілому.

Тому, завдяки такому широкому спектру дії мелатоніну в організмі жінки, вивчення його концентрації і визначення його змін на тлі тієї чи іншої патології у жінок в молодому віці - в репродуктивному періоді, дає можливість попередити патологічний перебіг пострепродуктивного періоду на всіх його стадіях, а також уповільнити процеси старіння, що підвищить якість життя жінки, що стає досить актуальним в теперішній час, у зв'язку зі зміною репродуктивної поведінки сучасної жінки.

Література

1. Lerner A., Case J., Takachashi J. // J. Amer. Chem. Soc. --1958. --V. 81. --P. 6084-6086.

2. Huether G. 1993, The contribution of extrapineal sites of melatoninevsynthesis to circulating melatonin levels in higher vertebrates, Experientia 49:665-670.].

3. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Рос. Физиол. ж. им. И.М. Сеченова. 1997. Т.83.С.1-13.

4. Арушанян Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков. Ставрополь: Изд-во СтГМА,2005.-575 с

5. Reiter RJ. (1998) Oxidative damage in the central nervous system: Protection by melatonin. Prog Neurobiol.; 56: 359-8

6. Guerrero JM, Reiter RJ. (2002) Melatonin-immune system relationships. Curr Top Med Chem.; 2: 167-80.

7. Мелатонин и старение человека / Т.В. Кветная, И.В. Князькин, А.В. Антропов, Е.С. Голубицкая, О.Е. Антропова, С.С. Коновалов // Перспективы фундаментальной геронтологии: Мат-лы конф. - СПб., 2006. - С. 51-52

8. Cardinalli D. Nuclear receptor estrogen complex in the pineal gland// Neuroendocrinology. 1977. Vol. 24. P. 333-346.

9. Soares J., Masana M., Ershahin C., Dubocovich M. Functional melatonin receptors in rat ovaries at various stages of the estrous cycle // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol. 306. P. 694-702

10. Коркушко О.В., Шатило В.Б. Шишковидная железа: физиологическая роль в организме, функциональная недостаточность впожилом возрасте, возможные пути коррекции. Киев: Медичний Всесв. 2003. № 2

11. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине // РМЖ, 2006. Т. 14, N4, С.269-273.

12. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии.-СПб.: ВмедА, 2003.-93 с.

13. Анисимов В.Н. Мелатонин. Роль в организме, применение в клинике. Изд.: «Система», СПб, 2007. -- 40 с. -- Библиогр.: 30 назв;

14. Герман С.В. Мелатонин у человека // Клинич. медицина. -- 1993. -- Т.71, № 3.С.22-30.

15. Reiter R.J., Richardson B.A., Johnson L.Y., Ferguson B.N., Dinh D.T. Pineal melatonin rhythm reduction in aging Syrian hamsters // Science.- 1980,-Vol. 210, № 4476.- P.1372-1373.

16. Danilenko K.V., Samoilova E.A. Stimulatory effect of morning bright light on reproductive hormones and ovulation: results of a controlled crossover trial // PLoS Clin. Trials. 2007. Feb 9, 2(2): e7.

17. Фаттахова Ф.А. Значение шишковидной железы в нейроэндокринном гомеостазе женщины / Ф.А. Фаттахова // Казанский медицинский журнал, 1987. -- Т. 68. -- № 2. -- С. 121-124. -- Библ.: 30 назв.

18. Арушанян Э.Б. Модуляторные свойства эпифизарного мелатонина / Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян // Проблемы эндокринологии, 1991. -- Т. 37. -- № 3. -- С. 65-68. -- Библиогр.: 48 назв.

19. Luboshitzky R. Melatonin production in hyperandrogenic women / R. Luboshitzky // Neuroendocrinology letters, 2002. -- Vol. 23. -- № 4. -- P. 309-313.

20. Федорович О.К. Влияние уровня секреции мелатонина и эстрадиола на развитие аномалий родовой деятельности / О.К. Федорович // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума, Москва, 2010. -- С. 251-252

21. KiIvela A. Serum melatonin during human pregnancy / A. KiIvela // Acta Endocrinol (Copenh). -- 1991. -- № 124. -- Р. 233-237

22. Viswanathan N. The fetal circadian pacemaker is not involvedin the timing of birth in hamsters /N. Viswanathan, F.C. Davis // Biol.Reprod., 1993. -- № 48. -- С. 530-537.

23. Аржанова О.Н. Экспрессия биогенных аминов при плацентарной недостаточности / О.Н. Аржанова, И.М. Кветной, А.В. Кузнецова, А.В. Колобов // Журнал акушерства и женских болезней, 2006. -- Т. 55. -- Вып. 1. -- С. 44-49. -- Библ.: 25 назв.

24. Pang S.F., Tang P.L., Tang G.W.K., Yam W.C. 1985 Melatonin and pregnancy. In:Brown GM, ed. The pineal gland: endocrine aspects.Oxford: Pergamon Press; 157-162

25. Tamura H. Fetal / placental regulation of maternal melatonin in rats / Tamura H., Takayama H., Nakamura Y., Reiter R.J., Sugino N. // J Pineal Res. 2008 Apr; 44 (3): 335-340

26. Steven M. Yellon Effect of maternal pinealectomy and reverse photoperiod on the circadian melatonin rhythm in the sheep and fetus during the last trimester of pregnancy / Steven M. Yellon, L. Longo // Biology of reproduction, 1988. -- № 39. -- R. 1093--1099.

27. Milczarek R. Melatonin enhances antioxidant action of alpha-tocopherol and ascorbate against NADPH- and iron-dependent lipid peroxidation in human placental mitochondria / Milczarek R., Hallmann A., Sokoіowska E., Kaletha K., Klimek J. // J Pineal Res. 2010 Sep; 49 (2): 149-55. Epub 2010 May 26