Анемия хронических заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru

Анемия, возникающая у пациентов с инфекцией, воспалением, неоплазиями, обозначается как анемия хронических заболеваний. Характерной чертой этого типа анемии является сочетание пониженного уровня железа сыворотки (гипоферремия) с достаточными его запасами в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). АХЗ по распространенности занимает 2-е место среди анемий (после железодефицитной -- ЖДА).

Для понимания патогенеза АХЗ необходимо повторить обмен железа в организме.

Железо является эссенциальным элементом всех живых организмов. Человек и другие позвоночные животные сохраняют запасы железа благодаря реутилизации его из разрушающихся эритроцитов и других клеточных элементов. Суточная потеря железа столь незначительна, что может восполняться усвоением 1--2 мг пищевого железа. Общее содержание железа в организме взрослого человека составляет 3--4 гр, суточная потребность для эритропоэза не превышает 20--25 мг.

В процессе эволюции выработаны механизмы, предотвращающие избыточное поступление железа и регулирующие его освобождение из макрофагов. Известно, что в 12-перстной кишке трехвалентное пищевое железо (Fе+++) с помощью дуоденальной оксиредуктазы восстанавливается до двухвалентного Fе++, и в дистальном отделе 12-перстной кишки всасывается основной пул железа (около 70%). Fе++ в эпителиальных клетках слизистой кишечника соединяется с содержащимся в них белком апоферритином (молекулярная масса 470000 Д), к которому имеет сильное химическое сродство. В результате образуется ферритин, в котором Fе++ снова переходит в Fе+++ и который является основным белком, депонирующим железо в нетоксической и физиологически доступной форме. При полном насыщении апоферритина железом и превращении его в ферритин наступает так называемая «блокада» слизистой оболочки, при которой дальнейшее всасывание железа прекращается.

Другим ферродепонирующим белком является гемосидерин, содержащийся в макрофагах костного мозга, печени, селезенке и других тканях. Механизм накопления железа в макрофагах довольно сложный, так как реутилизация железа стареющих эритроцитов осуществляется именно этими клетками. В результате физиологического эритродиереза в сутки распадается около 8 г гемоглобина с отщеплением от него примерно 20 мг железа, что в 10--20 раз больше суточной абсорбции пищевого железа. В среднем суточный кругооборот железа у мужчин составляет 0,32 мг/кг, у женщин -- 0,24 мг/кг и, как видно, в основном покрывается за счет эндогенных запасов. Окончательный распад стареющих эритроцитов происходит в фагосомах макрофагов, которые снабжены сложным механизмом захвата и транспорта железа. В настоящее время известны три транспортных белка: NRAMP 1 и 2 (natural resistance associated macrophage protein 1 and 2) и ферропортин, который при участии церулоплазмина обеспечивает процесс фагоцитоза и дальнейшую реутилизацию железа. Пациенты и экспериментальные животные с мутационным изменением ферропортина страдают различной степени тяжести гемохроматозом.

Механизм инкорпорации железа в эритробласты довольно сложный. Максимальное включение железа осуществляется при участии указанных выше транспортных белков макрофагов на стадии базофильного эритробласта и, таким образом, несколько опережает синтез гемоглобина. В процессе эритропоэза эритроидный росток костного мозга потребляет основное количество железа, которое трансферрином доставляется в костный мозг и другие органы, где синтезируются железосодержащие биомолекулы.

Основным звеном в патогенезе АХЗ является гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, б-ФНО, ИЛ-6), которые вызывают подавление продукции эритропоэтина почками, укорочение жизни эритроцитов и повышение уровня гепсидина.

Гепсидин -- это 20--22- или 25-аминокислотный мелкий пептид, синтезируемый в печени и определяемый в сыворотке крови и моче. Он обладает антимикробным действием, и его уровень повышается при любых воспалительных заболеваниях. У трансгенных мышей, синтезирующих повышенное количество гепсидина, развивается тяжелая железодефицитная анемия. Эти наблюдения дали основание полагать, что гепсидин является прямым медиатором в патогенезе анемии хронических заболеваний, непосредственно снижая абсорбцию железа в тонком кишечнике и блокируя выход его из макрофагов.

Гепсидин ингибирует ферропортин - белок-переносчик, осуществляющий транспорт железа в клетку, за счет чего нарушается всасывание железа в тонкой кишке. Кроме того, гепсидин блокирует выход железа из макрофагов, «запирая» его внутри клетки. Оба механизма приводят к нарушению гомеостаза железа, собственно к его дефициту и развитию анемического синдрома.

Низкий уровень сывороточного железа объясняется депонированием его в макрофагах и снижением его абсорбции в кишечнике. Эти механизмы, в частности ограничение поступления железа из макрофагов, расценивались как защитные в борьбе организма с инфекцией и опухолевым ростом. Указанная анемия вначале манифестирует как нормоцитарная, а по мере снижения кишечной абсорбции железа переходит в микроцитарную.

Дисрегуляция гомеостаза железа ведет к недостаточной доступности его для эритроидных предшественников, нарушению синтеза гема и развитию анемии. В ответ на избыточную продукцию ИЛ-6 повышается синтез ферритина, который является маркером воспаления.

Также выявлено, что продукция эритропоэтина у больных с АХЗ снижена. Также ответ эритроидных предшественников на ЭП находится в обратном соотношении с тяжестью хронического заболевания и количеством циркулирующих цитокинов: при их высокой концентрации требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц.

Показано, что воспалительные цитокины ингибируют рецепторы эритропоэтина и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы и таким образом тормозят пролиферацию клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза гемоглобина, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и повышенный эритроцитофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ.

Наиболее частые клинические ситуации, ассоциирующиеся с АХЗ, представлены в табл. 1.

анемия хронический заболевание патогенез лечение

У больных с хроническими заболеваниями почек наиболее важный вклад в развитие анемии вносят снижение продукции эритропоэтина при хронической почечной недостаточности (ХПН) и антипролиферативное действие уремических токсинов. Кроме того, у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, может возникать хроническая иммунная активация при контакте клеток иммунной системы с диализной мембраной и вследствие частых эпизодов инфекции, что ведет к типичным для АХЗ изменениям в обмене железа.

Согласно современным представлениям, в основе АХЗ лежит иммуноопосредованный механизм: цитокины и клетки РЭС вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов.

Последовательными звеньями этого механизма являются активация под влиянием инфекции, злокачественных опухолевых клеток, аутоиммунной дизрегуляции Т-клеток (CD3+) и моноцитов, которые продуцируют в ходе иммунной реакции цитокины -- интерферон-г (Т-клетки), фактор некроза опухоли-б (ФНОб), интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 10 (моноциты-макрофаги). В последние годы в эксперименте показано, что в результате действия ИЛ 6 и липополисахарида повышается продукция в печени острофазового белка гепсидина, который ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке. Интерферон-г (ИФН-г) и липополисахарид способны повышать экспрессию на макрофагах транспортера двухвалентных металлов-1 (ДМТ-1) и стимулируют захват этими клетками двухвалентного железа (Fe²⁺). ИЛ 10 регулирует экспрессию трансферриновых рецепторов и повышает поступление через эти рецепторы в моноциты связанного с трансферрином железа. Кроме того, захват активированными макрофагами и деградация состарившихся эритроцитов для реутилизации железа усиливается ФНОб через повреждение эритроцитарных мембран и стимуляцию фагоцитоза [15].

ИФН-г и липополисахарид подавляют экспрессию макрофагами транспортера железа ферропортина, таким образом ингибируя экспорт железа из макрофагов -- процесс, на который также влияет гепсидин. В то же время ФНОб, ИЛ 1, 6 и 10 индуцируют экспрессию ферритина и стимулируют хранение и ретенцию железа в макрофагах. В целом эти процессы ведут к снижению концентрации железа в циркуляции и таким образом лимитируют доступное для использования эритроцитарными предшественниками железо.

При введении мышам провоспалительных цитокинов (ИЛ 1, ФНОб) развиваются гипоферремия и анемия, которые сопровождаются повышением цитокининдуцируемого синтеза ферритина -- основного белка, отражающего запасы железа. При хроническом воспалении потребление железа макрофагами происходит главным образом за счет фагоцитоза эритроцитов и трансмембранного поступления Fe²⁺ с помощью ДМТ-1.

Открытие гепсидина -- железорегулирующего острофазового белка -- позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ: именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных стимулов, главным образом ИЛ 6, происходят снижение абсорбции железа в кишечнике и блокирование высвобождения железа из макрофагов. Дизрегуляция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных предшественников железа, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема.

У пациентов с АХЗ ослабление пролиферации и дифференциации эритроидных предшественников связано с ингибирующим эффектом ИФН б,в,г, ФНО б, ИЛ 1 на рост бурст- и колониеформирующих единиц. Среди механизмов, лежащих в основе этих нарушений, рассматривают цитокинмедиированную индукцию апоптоза, подавление экспрессии на клетках-предшественниках рецепторов к эритропоэтину, ослабление образования и биологической активности эритропоэтина и уменьшение экспрессии других гематопоэтических факторов, например, стволово-клеточного. Кроме того, цитокины оказывают прямое токсическое действие на эритроидные предшественники путем продукции лабильных свободных радикалов (оксида азота или супероксид-аниона) окружающими макрофагоподобными клетками.

Эритропоэтин оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. В отличие от здоровых и от больных ЖДА, у которых экспрессия эритропоэтина обратно пропорциональна степени оксигенации тканей и уровню гемоглобина (Hb), у больных АХЗ продукция эритропоэтина неадекватна степени анемии. Цитокины ИЛ 1 и ФНОб прямо ингибируют продукцию эритропоэтина in vitro, что предположительно обусловлено образованием под влиянием цитокинов реактивных кислородных радикалов. В эксперименте инъекция липополисахарида мышам вызывает редукцию экспрессии мРНК эритропоэтина в почках и снижает уровень циркулирующего эритропоэтина.

Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин находится в обратном соотношении с тяжестью хронического заболевания и количеством циркулирующих цитокинов: при высокой концентрации ИФНг или ФНОб требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц.

Показано, что воспалительные цитокины оказывают ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген- и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза Hb, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и повышенный эритрофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ (см. рисунок).

Клинические проявления АХЗ во многом зависят от заболевания, с которым она ассоциирована. Чаще симптомы основного заболевания превалируют в клинической картине, но иногда снижение уровня Hb является ранним признаком существующего первичного заболевания и может служить отправным моментом в диагностическом поиске таких трудных для распознавания клинических синдромов, как опухоль, височный артериит и другие системные васкулиты.

АХЗ чаще бывает умеренно выражена, гематокрит колеблется от 25 до 40% (0,25--0,40 л/л), но у 20--30% пациентов наблюдаются и более низкие показатели. Эпизоды кровотечений, дефицит витаминов (например, цианкобаламина и фолиевой кислоты), гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз, нарушение функции почек, лучевая и химиотерапия могут служить дополнительными факторами, способствующими нарастанию анемии.

Наблюдается прямая связь между степенью АХЗ и тяжестью основного заболевания. Так, инфекции, протекающие с высокой температурой, ознобом и нагноениями, сопровождаются более выраженной анемией, чем менее тяжело протекающие инфекции.

Анемия, развивающаяся у больных со злокачественными опухолями и распространенными метастазами (не обязательно в костный мозг), клинически более серьезна, чем наблюдаемая у больных с локализованными формами.

По нашим данным, имеется прямая корреляция между выраженностью АХЗ и активностью ревматоидного артрита, оцениваемой по степени лихорадочной реакции, отека и воспаления суставов, увеличения СОЭ. Более того, нами показано, что персистирующая анемия наряду с лимфаденопатией и постоянно высоким сывороточным уровнем С-реактивного белка, являясь критерием высокой активности ревматоидного артрита, указывает на риск развития при нем такого серьезного осложнения, как АА-амилоидоз с поражением почек.

При АХЗ уровень ретикулоцитов обычно нормальный или пониженный (редко -- несколько повышенный). Эритроциты в мазке крови -- нормоцитарные и нормохромные, у 20--40% больных отмечается микроцитоз (средний объем эритроцитов -- MCV < 80 фл). Гипохромия (средняя концентрация Hb в эритроцитах -- MCHC: 26--32 г/дл) выявляется чаще -- у 40--70% пациентов с АХЗ (у 23--50% больных при хронической инфекции, у 50--100% при ревматоидном артрите и у 44--64% при раке).

Микроцитоз при АХЗ (если он наблюдается) не достигает такой степени, как при ЖДА: MCV < 72фл встречается редко, может определяться анизо- и пойкилоцитоз, но обычно изменения формы и величины эритроцитов не столь значительны, как при ЖДА.

Характерны снижение уровня железа в сыворотке крови, насыщение железом трансферрина ниже нормы, причем степень гипоферремии зависит от тяжести основного заболевания. В костно-мозговом пунктате, окрашенном на содержание железа (образование берлинской лазури в реакции Перлса), число сидеробластов понижено до 5--20% от общего количества нормобластов (в норме 30--50%), напротив, число содержащих гемосидерин макрофагов повышено, за исключением случаев сочетания АХЗ с ЖДА.

Сывороточный уровень ферритина у пациентов с АХЗ повышен, при сопутствующем дефиците железа он снижается, но никогда не бывает таким низким, как при ЖДА. Распознать дефицит железа, сочетающегося с АХЗ у 27% пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, довольно трудно. Дефицитом железа у таких больных можно считать уровень ферритина в сыворотке крови < 30 мкг/л, об отсутствии дефицита свидетельствует его уровень > 200 мкг/л. В сомнительных случаях может помочь окраска костно-мозгового пунктата на берлинскую лазурь.

Определение в сыворотке крови растворимых рецепторов к трансферрину также способствует дифференциации АХЗ и ЖДА. При АХЗ уровень растворимых трансферриновых рецепторов понижен, при ЖДА он высокий, однако этот тест мало применяется в рутинной практике. Разграничение АХЗ и ЖДА имеет важное практическое значение: некорректная трактовка пациента с АХЗ как имеющего дефицит железа влечет за собой неэффективную терапию железом с риском развития осложнений (перегрузки железом). Показатели дифференциальной диагностики при АХЗ, ЖДА и их сочетаниях представлены в табл. 2.

При обосновании лечения АХЗ исходят из того, что анемия сама по себе приводит к гипоксии тканей, формированию анемического сердца; ее развитие при различных заболеваниях связано с ухудшением прогноза. Выраженная АХЗ требует коррекции, особенно у пациентов с наличием дополнительных факторов риска (ИБС, заболевания легких, хронические заболевания почек) [9].

Терапией выбора АХЗ является лечение основного хронического заболевания, обусловившего развитие анемии [8, 14]. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, присоединяют дополнительные методы.

Переливание крови используется как быстрый и эффективный метод лечения, особенно при тяжелой анемии (Hb < 80 г/л) или опасной для жизни (Hb < 65 г/л). Однако у пациентов с опухолями или хроническими болезнями почек не рекомендуется применять длительную трансфузионную терапию из-за возможных осложнений -- перегрузки железом и сенсибилизации к HLA-антигену, нежелательной перед трансплантацией почки.

Несмотря на то, что при АХЗ кроветворение характеризуется недостаточной доступностью железа, мнения о целесообразности терапии железом этих больных неоднозначны. Одним из аргументов против такой терапии при АХЗ служит тот факт, что размножающиеся микроорганизмы и опухолевые клетки используют железо для своего роста. Кроме того, терапия железом в условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать повреждение тканей и приводить к эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний.

С другой стороны, терапия железом может быть полезной у больных ревматоидным артритом или при почечной недостаточности, ингибируя образование ФНОб и уменьшая проявления заболевания.

Наряду с этим у больных АХЗ, как было указано ранее, нередко отмечается абсолютный дефицит железа; в процессе лечения препаратами рекомбинантного эритропоэтина возможно также развитие функционального дефицита железа со снижением насыщения трансферрина и уровня ферритина (на 50--75% ниже нормы). При сопутствующем абсолютном и функциональном дефиците железа больным рекомендуется дополнительно назначать препараты железа, преимущественно парентерально, поскольку всасывание железа в двенадцатиперстной кишке при АХЗ подавлено. Так, парентеральное введение железа обусловливало усиление ответа на эритропоэтин у онкологических больных, получающих химиотерапию, и у пациентов, находящихся на гемодиализе. При этом введение железа не сопровождалось инфекционными осложнениями, поскольку, по-видимому, оно в данном случае потребляется в большей степени эритроцитарным ростком, чем микробными агентами.

Терапия железом не рекомендуется у пациентов с АХЗ без дефицита железа при высоком или нормальном уровне ферритина (> 200 мкг/л) -- из-за риска развития побочных эффектов, указанных выше, и перегрузки железом.

У больных АХЗ обосновано применение агентов, усиливающих эритропоэз, -- рекомбинантного эритропоэтина. По данным литературы, доля больных с АХЗ, отвечающих на терапию эритропоэтином, составляет 25% при миелодиспластическом синдроме, 80% -- при множественной миеломе, 95% -- при ревматоидном артрите и хронических заболеваниях почек. Патогенетический эффект эритропоэтина заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках. Слабый ответ на лечение эритропоэтином сопровождается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, с одной стороны, и плохой доступностью железа для эритроцитарного ростка -- с другой.

Клинический эффект терапии эритропоэтином проявляется в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови. Возможно также дополнительное положительное влияние эритропоэтина на течение основного заболевания (через взаимодействие с сигнальным каскадом цитокинов).

При изучении влияния эпоэтина на опухолевые клетки получены противоречивые результаты. Введение эритропоэтина морским свинкам с экспериментальной миеломой вызывало регрессию опухоли, но добавление эритропоэтина к экспрессирующим эритропоэтиновые рецепторы клеткам нефрокарциномы человека стимулировало пролиферацию этих клеток in vitro. Большое количество эритропоэтиновых рецепторов обнаружено в биоптатах при карциноме молочной железы человека и других злокачественных опухолях. Считают, что потенциальные побочные эффекты эритропоэтина могут быть связаны с усилением им неоангиогенеза через индуцированную ишемией мобилизацию эндотелиальных клеток-предшественников.

На основании проведенных исследований сделан вывод о том, что у больных со злокачественными опухолями, получающих эритропоэтин, целевой уровень Hb должен быть в пределах 110--120 г/л (как превышение указанного целевого уровня, так и недостаточная коррекция анемии приводят к неблагоприятным результатам).

Мониторинг проводимой терапии эритропоэтином включает несколько этапов. До начала терапии должен быть исключен дефицит железа. Для оценки ответа на эритропоэтин уровень Hb следует определять через 4 нед после начала терапии и затем с промежутками 2--4 нед. Если уровень Hb повышается менее чем на 10 г/л, необходимо снова оценить обмен железа и решить вопрос о его дополнительном назначении. Если дефицита железа не обнаружено, показано увеличение дозы эритропоэтина на 50% до того момента, когда концентрация Hb повысится до 120 г/л. Если не удается достичь эффекта через 8 нед терапии оптимальными дозами эритропоэтина у больного без дефицита железа, состояние расценивают как отсутствие ответа на эритропоэтин.

Таким образом, достижения в понимании патофизиологии АХЗ позволили определить основные подходы к ее терапии: лечение основного заболевания, использование агентов, усиливающих эритропоэз, и доступность железа. Для определения оптимальных терапевтических режимов лечения АХЗ необходимы проспективные контролируемые исследования. Стратегию будущего связывают с применением хелатов железа для усиления выработки эндогенного эритропоэтина, антагонистов гепсидина с целью преодоления задержки железа в ретикулоэндотелиальной системе, гормонов или цитокинов, способных эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении.

Литература

1. Д.А. Беленький, Е.А. Галушко. Анемия у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив, 2012, №5, С.64-68.

2. А.Б. Макешова и соавт. Регуляторные механизмы обмена железа у больных острыми лейкозами. Терапевтический архив, 2011, №10, С. 22-27.

3. В.Н. Дроздов и соавт. Клинико-патогенетические варианты анемии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Терапевтический архив, 2012, №2, С. 36-41.

4. "Руководство по гематологии" Под редакцией А.И. Воробьева. В 3-х томах. "Ньюдиамед" Москва - 2002.

Размещено на Allbest.ru