Неразвивающаяся беременность: патогенез, прогнозирование, профилактика

Полученные результаты показали, что уровень фетальной ДНК в значительной степени зависел от фактора риска. Так, у женщин с НБ воспалительного генеза в I триместре содержание фетальной ДНК превышало контроль в 6,72 раза (р<0,05). У женщин с самопроизвольными выкидышами в этот срок гестации, напротив, наблюдался ее недостаточный уровень, который оказался ниже контроля в 4,07 раза (р<0,001).

Такие же данные получены у пациенток с НБ гормонального генеза. Аналогичная тенденция отмечалась и у женщин с НБ аутоиммунного, генетического и сочетанного генеза. Уровень фетальной ДНК у них превышал контрольные показатели соответственно в 8,95; 4,94; 11,1 и 14,72 раза (р<0,001), а у женщин с самопроизвольными выкидышами был ниже в 2,96; 5,63; 2,52 и 1,97 раза (р<0,001).

Во II триместре гестации у пациенток с НБ уровень фетальной ДНК в сыворотке крови продолжал увеличиваться. Так, у женщин с НБ воспалительного генеза по сравнению с I триместром этот показатель возрос в 1,65 раза, а у пациенток с НБ гормонального, аутоиммунного, генетического и сочетанного генеза - соответственно в 1,34; 1,28; 1,80 и 1,46 раза (Р<0,001), а по сравнению с контролем - в 5,2; 5,6; 2,9; 7,7 и 10,0 раза (Р<0,001).

Необходимо подчеркнуть, что даже при физиологической беременности с увеличением срока гестации содержание фетальной ДНК повышается. Во II триместре уровень фетальной ДНК превышал показатель I триместра в 2,1 раза (Р<0,001).

Следовательно, уровень фетальной ДНК в сыворотке крови зависит от причины. Наиболее отчетливо этот показатель увеличивался у женщин с НБ сочетанного генеза, далее в порядке убывания следовала НБ генетического, гормонального, воспалительного и аутоиммунного генеза.

Наблюдаемая динамика изменения фетальной ДНК указывает на возможность использования ее в качестве прогностического маркера степени деструктивного процесса в плаценте, а также нарастания в организме беременных с НБ постапоптотических олигонуклеосомных фрагментов генома. Изменение содержания нуклеосом в сыворотке может служить апоптотическим маркером для оценки гибели нормальных и плацентарных клеток у пациенток с НБ. Для подтверждения нашей гипотезы нами проведена корреляционная связь между параметрами фетального ДНК и содержанием в децидуальной ткани, ткани трофобласта факторов апоптоза белка р53 и антиапоптотического белка Вс1-2.

В контроле выявлена четкая прямая корреляционная зависимость между содержанием в сыворотке крови фетальной ДНК и белком р53 (r=0,84, P<0,001) и обратная с белком Вс1-2 (r=-0,85, P<0,05). Такой же характер корреляционная связь имеет между показателем фетальной ДНК и р53 и Bcl-2 у беременных с НБ воспалительного генеза, с генетической патологией трофобласта, с гормональными нарушениями, аутоиммунными нарушениями и НБ сочетанного генеза.

Следовательно, можно утверждать, что увеличение содержания фетальной ДНК у беременных с высоким риском развития НБ обусловлено активацией процесса апоптоза и угнетением активности антиапоптотического фермента Bcl-2.

На основании проведённых исследований нами разработана схема возможного патогенеза НБ (рис. 6) с участием различных факторов риска. Генетическая, гормональная, аутоиммунная, сочетанная патология и ВЗОТ ведут к морфофункциональным нарушениям в децидуальной ткани и трофобласте. Изменение рецепции в значительной степени зависит от патогенетических причин, которые определяют особенности перестройки морфологической структуры в тканях эндометрия. Это в свою очередь приводит к дезактивации выработки гормонов, что проявляется снижением содержания прогестерона, эстрадиола и ХГ и увеличением уровня тестостерона и пролактина. Это ведёт к ограничению синтеза рецепции к Э и П при значительном увеличении рецепции к Тст и Прл в эндометрии. Гиперандрогения тормозит сократительную деятельность миометрия, создаёт условия, препятствующие освобождению матки от погибшего плодного яйца. Этому процессу способствуют морфологические нарушения в эндометрии, которые зависят от действующих на организм матери этиологических причин. Морфологические изменения в эндометрии ведут к нарушению процессов трофики и интенсификации процессов деградации в плаценте, активации проапоптотических реакций с увеличением белка р53. Этому процессу способствует торможение активности антиапоптотических процессов, о чём свидетельствуют уменьшение в децидуальной ткани трансформирующегося белка Bcl-2.

Усиление разрушения геномного ДНК под действием процессов ускоренного апоптоза приводит к его деградации, продукты которого поступают в общий кровоток матери. Уровень фетальной ДНК в крови матери, превышающий контроль более чем в 3 раза, может служить важным предиктором развития НБ. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе НБ деградации ДНК в системе мать-плацента-плод. Выявленные различия уровня в сыворотке крови фетальной ДНК позволяют рекомендовать ее определение для оценки степени деградационных нарушений в системе мать-плацента-плод и прогнозирования НБ.

Для определения прогностической значимости теста уровня фетальной ДНК в сыворотке крови определены чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата, прогностическая ценность отрицательного результата, отношения правдоподобия для положительного и отрицательного результата теста. Анализ полученных данных показывает (табл. 2), что в подгруппах женщин с НБ сохраняется закономерность в изменении таких параметров как чувствительность, специфичность, диагностическая точность, коэффициенты ОР прогнозируемого исхода в группе фактор-положительных результатов, ОР иного исхода в группе фактор-положительных результатов и некоторое несовпадение при оценке коэффициента асимметрии.

Таблица 2. Показатели прогностических факторов в группе женщин с НБ различного генеза

Статистически незначимые различия между коэффициентом асимметрии в группах женщин с НБ, видимо, связаны с различной комбинацией этиологических факторов, обусловливающих риск формирования данной патологии. На основании этих показателей можно с высокой долей вероятности прогнозировать исход беременности в зависимости от этиологической причины. Так, при наличии в сыворотке крови фетальной ДНК до 15% от уровня контроля есть вероятность неблагоприятного исхода, что требует профилактических мероприятий на доклиническом этапе. По показателю чувствительности у женщин с воспалительной, гормональной, аутоиммунной, хромосомной и сочетанной патологией вероятность неблагоприятного исхода составляет 94,7; 58,3; 33,3; 83,3 и 93,3%, что подтверждается данными диагностической точности - 86,9; 50,0; 33,3; 62,5 и 88,2%. Коэффициент связи прогноза и исхода беременности равен соответственно78,3; 44,0; 16,7; 62,5 и 82,3%. Эти показатели также позволяют разрабатывать тактику ведения беременности, то есть не только прогнозировать преждевременное прерывание беременности, но и проводить целенаправленные мероприятия по ее пролонгированию.

Полученные результаты являются подтверждением того, что воспаление, гормональные, аутоиммунные, хромосомные нарушения и особенно их сочетание сопровождаются высокой частотой изменения уровня фетальной ДНК в сыворотке крови. Наиболее информативным прогностическим фактором уровень фетальной ДНК в сыворотке крови служит у женщин с хромосомной, воспалительной и сочетанной патологией, в меньшей степени - при гормональной и аутоиммунной патологии. Вероятность правильности прогноза с учетом определения фетальной ДНК при сочетанной патологии составляет 0,86, воспаление + гормональные нарушения - 0,80, отдельно в структуре групп с НБ воспаление - 0,78, гормональные нарушения - 0,78, аутоиммунные нарушения - 0,85, что также подтверждают их важность в риске формирования НБ.

Разработанный нами алгоритм, учитывающий наиболее частые комбинации этиологических признаков, в сочетании с определением в сыворотке крови фетальной ДНК позволяет с большей долей вероятности прогнозировать НБ на доклинической стадии и, следовательно, выбрать адекватную терапию.

Седьмая глава. Несмотря на разработку и внедрение методов реабилитации женщин с неразвивающейся беременностью, частота неблагоприятных исходов беременности не имеет тенденции к снижению.

Основные задачи, стоящие перед врачом при проведении реабилитационной терапии, заключаются в выделении патологических изменений, подлежащих восстановительному лечению вне беременности, разработка этапов и последовательности восстановительной терапии, установление сроков проведения контрольных исследований, обеспечение преемственности терапии вне и в процессе следующей беременности. Учитывая мультифакторность данной патологии, необходимо всестороннее обследование супружеской пары для выяснения причин гибели эмбриона, оценки состояния репродуктивной системы и проведения реабилитационных мероприятий с целью подготовки к последующей беременности. Нами разработаны алгоритмы возможных мониторинговых исследований для проведения целенаправленных лечебных мероприятий при НБ различного генеза, а также прогностически-профилактических мероприятий среди женщин высокого риска развития НБ. Важной задачей является определение анамнеза на основании ретроспективного анализа с установлением группы риска в зависимости от этиопатогенетического фактора. Одновременно необходимо проведение анализов по определению в крови уровня фетальной ДНК в течение последующей беременности для доклинической диагностики рецидива НБ.

Анализ течения и исхода беременности после реабилитации согласно разработанному нами алгоритму показал, что 94,5% реабилитированных вне беременности женщин, получавших терапию, доносили беременность до 38-40 недель. Беременность у них завершилась рождением жизнеспособного новорожденного, в отличие от не леченых женщин, у которых частота срочных родов была достоверно ниже в 3,7 раза (P<0,001). При этом процент благополучных исходов у реабилитированных женщин был несколько выше, чем у женщин, которые лечились во время беременности. Частота преждевременных родов и самопроизвольных выкидышей в группе леченых женщин была меньше соответственно в 2,9 и 3,8 раза. Однако, несмотря на проведенное лечение, неразвивающаяся беременность среди женщин, получивших курсы реабилитации, наблюдалась у 3,4%, что требует дальнейшего изучения причин, способствующих данной патологии. В группе леченых женщин частота перинатальной смертности также была в 4 раза ниже, чем у не леченых женщин.

Необходимо отметить, что своевременная реабилитационная терапия также влияет на снижение осложнений гестационного процесса. У большинства не леченых женщин с НБ в анамнезе беременность протекала с осложнениями. Так, 17,5% пациенток поступили в клинику с явлениями угрожающего или начавшегося выкидыша или преждевременных родов. У 15,7% женщин беременность осложнилась ранним токсикозом, у 19,6% - преэклампсией различной степени тяжести.

Изучение состояния фетоплацентарного комплекса выявило изменения в плаценте и околоплодных водах. У 15,7% женщин, не получавших лечения, были диагностированы маловодие и многоводие, у 31,4% были мутные с хлопьями околоводные воды и отечность плаценты. Среди женщин, получавших патогенетическую терапию, случаи многоводия имелись только у 4,4% беременных.

Течение родов у пациенток, не получавших лечение, осложнились преждевременным разрывом плодных оболочек (39,2%), аномалией сократительной деятельности матки (15,7%), причем в основном в виде первичной слабости родовой деятельности.

В то же время у леченых женщин осложнения гестационного периода встречались очень редко. Так, патология со стороны околоплодных вод и плаценты, а также плода выявлялись намного реже (4,4%), чем в группе не леченых женщин. В 3 раза реже наблюдалась угроза прерывания беременности. Таким образом, реабилитационная терапия женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе, наряду с улучшением исходов родов, способствует снижению осложнений периода беременности.

Следовательно, комплексная дифференцированная терапия женщин с НБ в анамнезе значительно улучшает состояние репродуктивной функции женщин, снижает репродуктивные потери и перинатальную смертность.

Особый интерес представляло определение в крови предиктора НБ - фетальной ДНК для прогнозирования патологического течения беременности. Увеличение фетальной ДНК сигнализировало о возможности развития НБ. Проведение превентивной профилактики и терапии привело к снижению частоты осложнений гестации.

Так, при развитии угрозы самопроизвольного выкидыша показатели фетальной ДНК нарастали. Уровень фетальной ДНК у беременных, у которых в последующем развилась НБ, был значительно выше (в 5,8 раза), чем у женщин с физиологическим течением гестации, однако ниже (в 3,5 раза), чем у пациенток с самопроизвольными выкидышами.

Примечательно, что у женщин с рецидивом НБ уровень фетальной ДНК был выше, чем у женщин с физиологическим течением беременности в 5,8 раза в I триместре и в 4,3 раза во II триместре гестации. Безусловно, такие изменения уровня фетальной ДНК в динамике беременности при различных патологических состояниях представляли большой интерес в плане прогнозирования неблагоприятного исхода беременности, что было одной из задач нашей работы.

Резюмируя полученные данные, следует отметить, что поражение репродуктивной системы женщин занимает одно из ведущих мест среди причин неразвивающейся беременности. В связи с этим возникает необходимость внедрения лабораторного скрининга вирусно-бактериальных инфекций, гормонального статуса, аутоиммунных и генетических нарушений женщин, с неразвивающейся беременностью в анамнезе, для своевременной диагностики и патогенетической терапии.

Разработанный комплекс мероприятий своевременного доклинического выявления патологического течения, в основе которого лежит определение фетальной ДНК, и последующей профилактики и лечения, динамического наблюдения и коррекции выявленных нарушений оказался эффективным как вне беременности, так и в течение гестационного процесса. В результате у большинства больных восстановилась детородная функция, снизились репродуктивные потери и перинатальная смертность.

Заключение

1. Установлено, что частота неразвивающейся беременности в структуре невынашивания в целом составила 29,1% в год.

2. Среди важных факторов риска НБ, рассчитанных с применением критерия Фишера и рангового полиса, первое место занимает наследственная отягощенность (F=40,5; Р=2); второе - гормональные нарушения (F=31,5; Р=3); третье - ВЗОМТ (F=22,6; P=4); аутоиммунные (F=19,3; Р=5) и генетические нарушения (F=11,9; P=6). Наибольший приоритет у группы с сочетанными факторами развития НБ. Шансы и относительный риск развития НБ высокие у женщин с ожирением (OR=8,96; RR=7,47), гиперандрогенией (OR=4,96; RR=4,51), варикозной болезнью (OR=7,62; RR=6,54), эндометритом (OR= 4,58; RR=4,20), наличием TORCH-инфекции (OR=6,4; RR=4,5), СПКЯ (OR=2,76; RR=2,65), а также с отягощенным самопроизвольными выкидышами, неразвивающейся беременностью, антенатальной гибелью плода акушерским анамнезом (OR=13,1; RR=10,0).

3. Характер и степень морфофункциональных нарушений в децидуальной ткани и ткани трофобласта зависят от причинных факторов развития НБ.

4. Степень снижения чувствительности рецепторного аппарата эндометрия к эстрадиолу и прогестерону определяется генезом НБ. Наибольшая степень снижения чувствительности регистрируется при сочетанных факторах, затем идут гормональные нарушения, ВЗОТ, аутоиммунные и генетические нарушения наблюдаются с одинаковой частотой.

5. При физиологической беременности повышение уровня фетальной ДНК совпадает с увеличением срока гестации: во II триместре уровень фетальной ДНК выше, в I триместра в 2,1 раза (Р<0,001).

6. Уровень фетальной ДНК в значительной степени зависит от этиологического фактора неразвивающейся беременности. При воспалительном генезе в I триместре содержание его превышало контроль в 6,72 раза (Р<0,05), гормональном, аутоиммунном, генетическом и сочетанном - соответственно в 8,9; 4,9; 11,1 и 14,7 раза (Р<0,001). Во II триместре содержание фетальной ДНК превышало контрольные значения соответственно в 5,2; 5,6; 2,9; 7,7 и 10,0 раза (Р<0,001).

7. При неразвивающейся беременности уровень р53 в децидуальной ткани возрастает, а Вс1-2 снижается, при этом концентрация фетальной ДНК в сыворотке крови увеличивается пропорционально степени тяжести причинных факторов НБ. Максимальная модуляция этих проапоптотических белков определяется последовательностью воздействия факторов НБ в ряду: I>генетические нарушения; II>гормональные нарушения; III>ВЗОМТ; IV>аутоиммунные нарушения.

8. Выявлена прямая корреляционная связь белка р53 в децидуальной ткани и трофобласте с фетальной ДНК (r=0,84, Р<0,001) в сыворотке крови и обратная связь с bcl-2 (r=-0,85, Р<0,05). Определена зависимость между концентрацией в крови фетальной ДНК с причинными факторами НБ.

9. Выявленные закономерности факторов риска с учетом морфофункциональных нарушений, деструктивных конформаций про- и антиапоптотических белков, характеризующих процессы апоптоза, лежат в основе разработанной схемы патогенеза, позволяющей оценить степень нарушений в системе мать-плацента-плод при НБ.

10. Комплексное динамическое наблюдение и патогенетическая терапия эффективно восстанавливали репродуктивную функцию женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе. Благодаря нормализации менструальной и детородной функции у большинства (82,5%) женщин наблюдался благоприятный исход беременности, снизились репродуктивные потери, в 5 раз уменьшилась перинатальная смертность.

Практические рекомендации:

Для определения риска развития НБ необходимо последовательно выполнить следующие действия: 1) в каждом конкретном случае выяснить факторы риска; 2) сложить соответствующие прогностические коэффициенты; 3) полученную сумму разделить на средовой коэффициент, равный сумме учитываемых факторов. Полученный показатель дает величину прогностического риска. Если у женщины прогностический риск превышает 1,69, ее следует отнести к группе неблагоприятного прогноза.

Женщинам с высоким риском развития НБ в период беременности рекомендуется динамическое наблюдение за уровнем фетальной ДНК. При высоких значениях фетальной ДНК, превышающих нормативные показатели (I триместр - 22,6 пг/мл, II триместр - 48,6 пг/мл), в 1,5-2 раза прогнозируется высокий риск развития НБ и рекомендуется проведение превентивной терапии под контролем УЗИ.

Объем проводимых исследований у женщин с высоким риском развития НБ необходимо устанавливать с учетом факторов риска, индивидуального подхода, согласно рекомендуемому алгоритму (см. алгоритмы).

При развитии НБ необходимо проведение развернутого морфологического анализа децидуальной ткани и ткани трофобласта для выявления причинных факторов патологии. Варианты морфологической картины представлены в таблице 3.

Таблица 3. Варианты морфологической картины НБ

Список опубликованных работ

1. Аюпова Ф.М., Саиджалилова Д.Д., Бабаджанова Г.С., Муминова З.А., Аюпова Д.А., Ходжаева Д.Н. Факторы риска и прогнозирование неразвивающейся беременности: Метод. рекомендации. - Ташкент: Top Image Media, 2011. - 36 с.

2. Аюпова Ф.М., Саиджалилова Д.Д., Муминова З.А., Нишанов Д.А., Махкамов У.М. Неразвивающаяся беременность // Пособие для врачей. - Ташкент: Top Image Media, 2011. - 42 с.

3. Saidjalilova D.D. Changes in the level of fetal DNA in blood serum of women with non-developing pregnancy // Medical and Health Science Journal. - Prague, 2011. - №8. - Р. 115-117.

4. Saidjalilova D.D. Morphological analysis of missed abortion // International Journal of Applied and Fundamental Research. - Montenegro, 2011. - №1. - P. 24-26.

5. Saidjalilova D.D. Assessment of the level of apoptosis is markers in women with non-developing pregnancies depending on the origin // European Medical, Health and Pharmaceutical. - Praha, 2012. - №3. - Р. 21-23

6. Саиджалилова Д.Д. Роль факторов роста в патогенезе неразвивающейся беременности // Врач-аспирант. - Воронеж, 2010. - №4.1 (41). - С. 201-205.

7. Саиджалилова Д.Д., Аюпова Д.А. Инфекционные аспекты неразвивающейся беременности // Доктор ахборотномаси. - Самарканд, 2009. - №3 часть II. - С. 379-380.

8. Саиджалилова Д.Д., Аюпова Ф.М. Неразвивающаяся беременность: клинико-патогенетические аспекты // Доктор ахборотномаси. - Самарканд, 2009. - №5. - С. 186-189.

9. Аюпова Ф.М., Саиджалилова Д.Д. Некоторые аспекты неразвивающейся беременности // Вестник Ташкентской медицинской академии. - Ташкент, 2011. - №1. - С. 12-14.

10. Саиджалилова Д.Д. Особенности морфофункционального состояния эндометрия у женщин при неразвивающейся беременности // Вестник Ташкентской медицинской академии. - Ташкент, 2011. - №4. - С. 33-38.

11. Саиджалилова Д.Д. Факторы риска развития неразвивающейся беременности // Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. - Ташкент, 2011. - №1. - С. 42-45

12. Аюпова Ф.М., Комарин А.С., Саиджалилова Д.Д. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности // Доктор ахборотномаси. - Самарканд, 2012. - №1. - С. 163-165.

13. Аюпова Ф.М., Саиджалилова Д.Д., Саидова М.Ш. Ультразвуковые параметры неразвивающейся беременности // Доктор ахборотномаси. - Самарканд, 2011. - №2. - С. 162-165.

14. Саиджалилова Д.Д., Нишанов Д.А., Махкамов У.М. Состояние рецепторного аппарата матки при неразвивающейся беременности в зависимости от генеза // Вестник Ташкентской медицинской академии. - Ташкент, 2012. - №1. - С. 33-38.

15. Саиджалилова Д.Д. Влияние этиологических факторов неразвивающейся беременности на уровень фетальной ДНК в сыворотке крови // Мед. журнал Узбекистана. - Ташкент, 2012. - №1. - С. 16-20.

16. Саиджалилова Д.Д. Оценка уровня маркеров р53 и Bcl-2 в эндометрии при неразвивающейся беременности // Журн. клин. и теор. медицины. - Ташкент, 2011. - №3. - С. 37-42.

17. Саиджалилова Д.Д. Дифференциальный подход к профилактике неразвивающейся беременности у женщин высокого риска // Мед. журнал Узбекистана. - Ташкент, 2011. - №2. - С. 48-52.

18. Аюпова Ф.М., Саиджалилова Д.Д. Неразвивающаяся беременность: новые аспекты патогенеза // Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. - Ташкент, 2012. - №1. - С. 54-57.

19. Саиджалилова Д.Д. Оценка эффективности различных методов прерывания неразвивающейся беременности // Хирургия Узбекистана. - Ташкент, 2011. - №2. - С. 71-72.

20. Саиджалилова Д.Д., Нишанов Д.А., Махкамов У.М. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин при неразвивающейся беременности аутоиммунного генеза // Инфекция, иммунитет, фармакология. - Ташкент, 2012. - №2. - С. 15-18.

21. Саиджалилова Д.Д., Нишанов Д.А., Махкамов У.М. Оценка уровня маркеров апоптоза у женщин с неразвивающейся беременностью // Вестник Ташкентской медицинской академии. - Ташкент, 2011. - №2. - С. 63-65.

Размещено на Allbest.ru