Промислове виробництво лікарських засобів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Синтетичні та напівсинтетичні допоміжні речовини. Переваги та недоліки їх використання

Синтетичні й напівсинтетичні допоміжні речовини знаходять широке застосування в технології лікарських форм. Цьому сприяє їхня доступність - можливість синтезу речовин із заданими властивостями, більш ефективних і менш токсичних. При одержанні напівсинтетичних допоміжних речовин є можливість удосконалювання властивостей природних речовин. Наприклад, похідні метилцелюлози: натрієва сіль метилцелюлози розчинна у воді, а оксіпропілцелюлоза нерозчинна, тому вона використовується для покриття оболонками таблеток і драже з метою захисту лікарських речовин від кислого середовища шлункового соку. Похідні ланоліну (ацетильовані, оксиетильовані й ін.) на відміну від ланоліну, за складом тотожні шкірному жиру людини, не викликають алергічних реакцій і через меншу в'язкість, у порівнянні з ланоліном, зручніші при виготовленні мазей.

2. Збори. Технологічні стадії. Показники якості. Номенклатура зборів, що випускаються промисловістю. Упакування. Маркування

Збори - суміші порізаної або крупноподрібненої рослинної лікарської сировини (за винятком рослин, що містять сильнодіючі речовини), іноді з додаванням солей або ефірних масел.

Технологія виготовлення зборів включає:

1. Подрібнення матеріалу;

2. Просіювання;

3. Змішування;

4. Упакування й оформлення.

Якщо до зборів входять ефірні масла чи солі, то масла попередньо розчиняють в етанолі, а солі у воді. Цими розчинами обприскують один чи всі компоненти збору. Потім зволожені збори ретельно перемішують і сушать у сушильній шафі при температурі 40 - 60єС

Контроль якості готових зборів (лікарська рослинна сировина, збори, брикети, фільтр-пакети, різано-пресована сировина тощо) здійснюють за такими показниками (показники якості, які повинні входити до специфікації в АНД):

· латинська та українська назва рослини (н) і родини (для лікарської рослинної сировини);

· зовнішні ознаки;

· мікроскопія;

· якісні реакції;

· розпадання (для продукції в брикетах і різано-пресованої);

· відхилення в масі (для продукції в брикетах і різано-пресованої);

· числові показники;

· вміст фармакологічно активних компонентів або біологічна активність;

· вміст вологи;

· загальна зола;

· здрібненість;

· частки сировини, що змінили забарвлення;

· інші частини рослини, що не підлягають заготівлі;

· органічні домішки;

· мінеральні домішки;

· мікробіологічна чистота;

· термін придатності.

Фармацевтичною промисловістю випускаються як офіцінальні (протиастматичний збір або астматол), так і неофіцінальні збори (чаї), склад і якість яких нормується ТФС. За характером і місцем дії розрізняють збори: грудний, проносний, шлунковий в'язкий, заспокійливий, гіркий, сечогінний, жовчогін-ний, протигемороїдальний, потогінний, полівітамінний, для полоскання горла.

Упаковуються вони найчастіше на фармацевтичних підприємствах у картонні коробки із зазначенням технології виготовлення й способу застосування.

Відпускають збори у коробках, картонних пакетах по 50, 100, 150, 200 г. Перспективною формою випуску зборів є пресовані брикети.

3. Основні групи ДР, що використовуються у виробництві м'яких лікарських форм

Для виробництва мазей - найбільш численних представників цієї групи, - використовується значна кількість носіїв (мазевих основ), які прийнято поділяти на три групи: гідрофільні, гідрофільно-ліпофільні та гідрофобні. Такий поділ основ є умовним, але дозволяє більш чітко їх охарактеризувати та зробити правильний вибір залежно від фізико-хімічних властивостей активної речовини, передбачити швидкість її вивільнення, абсорбції та характер дії (загальна, місцева, поверхнева тощо), а також можливу технологію мазі. Носії, що використовуються для виробництва сучасних мазей, містять як рідкі, так і тверді компоненти, за допомогою яких досягаються не тільки певна лікувальна ефективність, але й консистенція, споживчі та інші характеристики ліків з урахуванням їх призначення. Важливу роль у виробництві ліків з пружно-в'язким дисперсійним середовищем відіграють ПАР, які забезпечують спрямоване посилення їх лікувальної активності й використовуються як солюбілізатори, емульгатори для одержання емульсій типу о/в (натрію лаурилсульфат, віск емульгувальний, полісорбати, поліоксіетиленгліколеві етери жирних кислот) або емульсій типу в/о (вищі жирні спирти, холестерин, спирти шерстяного воску, спени, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат та ін.). Деякі допоміжні речовини можуть виконувати декілька функцій - одночасно бути пом'якшувальними і зволожувальними добавками, пенетрантами тощо. Деякі з них є сумішами (ланолін водний, віск емульгувальний, віск емульгувальний неіогенний та ін.). Склад носіїв, що найчастіше використовуються у виробництві супозиторних ліків, наведений у табл.

Склад і характеристика деяких основ

4. Способи одержання супозиторіїв у промислових умовах. Технологічне обладнання виробництва. Стандартизація та номенклатура супозиторіїв

супозиторій синтетичний збір

Супозиторії у промисловому виробництві виготовляють двома методами - виливанням розплавленої маси у форми і пресуванням на спеціальному обладнанні.

Метод виливання. Промислове виробництво супозиторіїв цим способом проводиться найчастіше за технологічною схемою, яка складається з таких стадій:

1) приготування основи;

2) підготовка лікарських речовин і одержання концентрату;

3) введення лікарських речовин в основу;

4) формування (і упаковка) супозиторіїв;

5) пакування супозиторіїв.

Спочатку готують до роботи реактори, різноманітні ємкості, збірники, насоси та інше обладнання шляхом ретельної обробки гарячою парою, водою з мийними засобами, ополіскуванням і сушінням. Проводять санітарну обробку приміщень і підготовку робочого персоналу.

Приготування основи. Спочатку зважують компоненти основи. У реакторі з нержавіючої сталі з паровою оболонкою і мішалкою сплавляють компоненти основи при температурі-60-70°С і перемішуванні протягом 40 хв. Основу фільтрують через друк-фільтр, використовуючи латунну сітку або бельтинг, і аналізують за температурою плавлення, застигання і часом повної деформації і передають в апаратне відділення,

Потім основу за допомогою стиснутого повітря подають у реактор, в якому готується супозиторна маса. Після цього в масу вводять лікарські речовини.

Введення лікарських речовин в основу. Лікарські речовини вводять в основу у вигляді водних розчинів (водорозчинні), жирових розчинів (жиророзчинні) або суспензій розтертих порошків в основах (нерозчинні у воді і жирах). Отримані розчини або суспензії називають концентратами.

Водорозчинні компоненти розчиняють у воді, нагрітій до 45°С, жиророзчинні - у частині розплавленої жирової основи. Отримані концентрати фільтрують через бязь, а потім змішують із залишком основи.

Речовини, нерозчинні у воді та основі, вводять у вигляді суспензії. Попередньо подрібнені лікарські речовини змішують у реакторі з рівною або полуторною кількістю основи, нагрітої до температури 40-50°С. Отриманий концентрат охолоджують і розмелюють на колоїдних млинах або для термолабільних речовин - за допомогою тривалкових мазетерок. Крім того, для одержання якісних суспензій можуть використовуватися роторно-пульсаційні апарати, ротаційно-зубчасті насоси та інше обладнання. Час розтирання концентрату триває від 2 до 4 год для одержання необхідного ступеня дисперсності лікарської речовини, який уводять в основу за типом суспензії.

Готовий концентрат за допомогою насоса (через шланг із капроновим ситом) зливається в реактор (із турбінною або якірною мішалкою) для змішування із залишком основи. Операція приготування супозиторної маси проводиться при постійному перемішуванні і температурі 45-50°С. Після позитивного аналізу (однорідність змішування компонентів, температура застигання і плавлення, час повної деформації) маса подається на стадію виливання супозиторіїв.

Потім супозиторії формують та упаковують.

Для виливання супозиторіїв використовуються № лінії типу «Sarong 200 S» (рис. 6) із безпосереднім дозуванням маси у сформовані комірки з полівінілхлоридної плівки з подальшою укладкою продукції в пачки.

З двох рулонів подаються по одній вертикально поставленій стрічці алюмінієвої фольги або полівінілхлоридної плівки. Обидві стрічки спочатку проходять роздільно і у різальному блоці розрізаються у вертикальному напрямі, щоб виконати бездоганне формування. Крім того, завдяки. розрізам полегшується наступний відрив упаюваних супозиторіїв із смуги. У позиції 3 обидві стрічки формуються (чеканяться) у чашеподібні половинки, які надалі з'єднуються в комплектну форму та у позиції 5 термозварюються. При цьому зверху кожної форми залишається відкритим наповнювальний отвір, через який наповнювальна голка вливає розплавлену супозиторну масу. Таким чином, сформована з фольги упаковка одночасно служить ливарною формою. Наповнювальна двостінна ємкість 7 містить майже 30 л маси. Необхідна температура маси підтримується постійно за допомогою водяного обігріву при безперервно діючій мішалці. Дозування проводиться за допомогою насоса. На наступній позиції 3 упаковка герметичне закривається і оснащується між окремо звареними супозиторіями додатковими поперечними ребрами жорсткості (холодне стиснення). Далі (позиції 10 і 11) від стрічки нарізають смужки за певною кількістю супозиторіїв Відрізана смужка надходить на охолоджувальну ділянку, після проходження якої утворюється готова упаковка. Зовнішня поверхня фольги (товщина 40 мкм) покрита розтягнутою поліпропіленовою плівкою (12,5 мкм), а внутрішня - полірована під зварювання при нагріванні або нашарована поліетиленом високого тиску масою 20г/м².

Продуктивність лінії 16 000-20 000 штук за годину.

Методом пресування на ексцентрикових таблеткових машинах при охолоджуванні пуансона, матриці та кожуха можна одержувати від 40 до 100 тис. супозиторіїв за годину. Супозиторну масу зазвичай охолоджують у холодильній камері до 3-5°С, подрібнюють і просівають. До складу грануляту вводять лактозу, сахарозу, аеросил, крохмаль для коригування технологічних властивостей

Перевага цього методу полягає в можливості запобігти деструкції термолабільних лікарських речовин, відсутності седиментації діючої речовини і уникнути її можливої несумісності з розплавленою супозиторною основою.

Цей метод може застосовуватись при використанні пластичних основ. Оскільки маса дозується за об'ємом, потрібно використовувати коефіцієнт заміщення лікарських речовин.

У процесі виготовлення пресованих супозиторіїв непотрібно прикладати значні зусилля для виштовхування, тому що частинки жирової основи відіграють роль ефективного мастила у пристіночному шарі внаслідок їх інтенсивного пластичного витікання. Метод пресування є особливо придатним у виробництві супозиторіїв із серцевими глікозидами, деякими термолабільними гормональними препаратами, біогенними стимуляторами, тому що в процесі приготування забезпечується висока точність дозування, термостабільність лікарських речовин.

Відповідно до Державної фармакопеї України супозиторії контролюють за, такими показниками: опис, ідентифікація діючих речовин і антимікробних консервантів, середня маса і однорідність маси, розпадання, однорідність вмісту, температура плавлення або час повної деформації, розчинення, супровідні домішки, мікробіологічна чистота, кількісне визначення діючих речовин і антимікробних консервантів. При необхідності додатково контролюють кислотне та перекисне числа, а також розмір частинок.

Супозиторії мають бути однорідними. Однорідність визначають візуально, на поздовжньому зрізі мають бути відсутні вкраплення.

Однорідність маси чи середню масу визначають зважуванням 20 супозиторіїв з точністю до 0,01 г. Відхилення в масі не повинне перевищувати ±5%. Якщо немає інших зазначень, супозиторії з вмістом діючої речовини менше 2 мг або менше 2% від загальної маси мають витримувати випробування на однорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу.

Для супозиторіїв, виготовлених на ліпофільних основах визначають температуру плавлення, яка не повинна перевищувати 37°С. Температуру плавлення вимірюють відкритим капілярним методом (ДФУ, п. 2.2.15).

Якщо визначити температуру плавлення важко, визначають час повної деформації, який має становити не більше 15 хв.

Для супозиторіїв, які виготовлені на гідрофільних основах, визначають час розчинення за методикою тесту «Розчинення» для твердих дозованих форм (ДФУ, п. 2.9.3). Час розчинення має бути не більше 60 хв.

Тест на. розпадання супозиторіїв проводять за методикою «Розпадання супозиторіїв і песаріїв» (ДФУ, п. 2.9.2). Супозиторії на жирових основах повинні розпадатися за 30 хв, а на гідрофільних - через 60 хв.

5. Види стерилізації, які застосовуються у фармацевтичній промисловості (термічні, фізичні, хімічні методи стерилізації та стерилізуючи фільтрація)

Стерилізація розчинів.

У промислових масштабах знайшли широке впровадження декілька методів стерилізації, таких як, наприклад, хімічна стерилізація, стерилізація парою, гарячим повітрям, прожарюванням, газова і плазмова стерилізація, ВЧ-стерилізація й стерилізація ультрафіолетовими променями, електронними пучками, УФ-випромінюванням. Застосування того чи іншого методу обумовлене ступенем опірності різних видів мікроорганізмів різноманітним засобам впливу, фізико-хімічними властивостями виробів, що стерилізуються, екологічною безпекою, економічною доцільністю, технологічністю оснастки стерилізаційного устаткування та ін. Кожний із цих методів стерилізації має свої переваги й недоліки і може бути застосований тільки до певних видів об'єктів стерилізації.

До фізичних методів відносять: термічний або паровий (насиченою водяною парою під тиском, плинною парою); повітряний (сухожарова стерилізація) та нагрівання у воді (тиндалізація та пастеризація); променевий - стерилізація інфрачервоним, ультрафіолетовим, радіаційним та лазерним випромінюванням; стерилізація струмами високої частоти. Найбільш поширеними методами в умовах аптек є термічна стерилізація - автоклавування, а також УФ-опромінюванням за допомогою бактерицидних випромінювачів різних конструкцій. Тривалість стерилізації залежить від фізико-хімічних властивостей препарату або речовини, об'єму рідини, а також від конструктивних особливостей обладнання, що використовується. Стерилізація текучою парою здійснюється насиченою водяною парою температури 100°С. Плинна пара застосовується в тих випадках, коли необхідно вбити тільки вегетативні форми мікроорганізмів. При наявності в об'єкті спорових форм цей метод неефективний. При об'ємі розчину до 100, від 101 до 500 та від 501 до 1000 мл термін стерилізації становить 30; 45; 60 хв відповідно. Стерилізація розчинів об'ємом понад 1 л забороняється. При методі автоклавування стерилізуючим агентом є водяна насичена пара при надлишковому тиску і температурі 110-132°С. Цей метод при високій надійності зумовлений механізмом дії на мікробну клітину пари та активним проникненням її між об'єктами стерилізації і всередину капілярно-пористих матеріалів, не викликає зміни фізико-хімічних властивостей лікарських речовин. Водні розчини лікарських речовин в скляних герметично закупорених флаконах до 100; 200; 500 мл або ампулах стерилізують 8; 12; 15 хв відповідно. Жири і олії при цій температурі витримують протягом 2 год. Повітряну стерилізацію проводять сухим гарячим повітрям в сушильно-стерилізаційних шафах при температурі 180-200°С. Цим методом стерилізують головним чином термостабільні порошки (натрію хлорид, цинку оксид, тальк тощо), жири, мінеральні та рослинні олії, ланолін, вазелін, а також вироби зі скла, металу, силіконової гуми, фарфору та ін. Дрібні скляні й металеві предмети (лійки, піпетки та ін.) поміщають у сушильні шафи в спеціальних біксах. Цим способом не можна стерилізувати водні розчини для ін'єкцій, оскільки при високій температурі лікарські речовини розкладаються, а ампули розтріскуються. Тиндалізація - дрібна стерилізація, яка полягає в нагріванні при температурі 60-65°С по 1 год протягом 5 днів або при температурі 70-80°С - протягом 3 днів. Стерилізовану рідину у проміжках між нагріваннями зберігають при температурі 25-37°С. Цей метод стерилізації використовують для лікарських речовин та їх розчинів, які не витримують нагрівання при 100°С. При цьому гинуть не тільки мікроорганізми, але й їх спори, які проростають в інтервалах між нагріваннями. Метод тиндалізації в аптечній практиці використовують рідко. Частіше його застосовують у промислових умовах при приготуванні ампульованих розчинів відповідно до вказівок НТД. Тиндалізація за кінцевим результатом не поступається автоклавуванню, але більш тривала. Пастеризація - одноразове нагрівання розчину при температурі 80°С протягом 30 хв. Пастеризація дає можливість знищити вегетативні форми мікроорганізмів, але не спори. Дозволяється користуватися цим способом при приготуванні розчинів термолабільних речовин із додаванням антисептиків (0,5% фенолу або 0,3% трикрезолу). За наявності антисептика знижується вірулентність і життєздатність мікробів, зупиняються їх ріст і розмноження. Спори мікробів не знищуються, але за наявності антисептика не проростають. Контроль ефективності термічних методів стерилізації здійснюється за допомогою контрольно-вимірювальних приладів (термометрів та манометрів), хімічних та біологічних тестів. Хімічний тест стерилізації базується на властивостях низки речовин змінювати свій фізичний стан або колір під впливом температури. Напр. сірка (Т_пл 111-120°С), кислота бензойна з метиленовим синім (121-122°С), кислота бурштинова (180-184°С) та ін.

Теплова стерилізація.

Серед можливих методів стерилізації у фармацевтичному виробництві перевага віддається тепловій стерилізації.

Теплова стерилізація - це традиційний метод стерилізації, який має сьогодні безсумнівну перевагу перед іншими в основному з трьох причин. По-перше, віндає можливість стерилізувати препарати в кінцевій герметичній упаковці.

По-друге, завдяки тривалій практиці використання він забезпечений досить надійною апаратурою.

По-третє, він найбільш доступний (цей важливий аспект, очевидно, прямо пов'язаний з попереднім).

Одним із способів знезаражування інструментів, виробів із гуми, латексу й окремих полімерних матеріалів є стерилізація водяною парою під тиском у стерилізаторах (автоклавах). Вона здійснюється при відповідних тисках насиченої водяної пари і температурах:

- тиск пари 0,11 МПа при 120 ± 2°С; t = 45 хв;

- тиск пари 0,20 МПа при 132 ± 2°С; t = 20 хв.

Інструменти і вироби з гуми, призначені для стерилізації, обгортають пергаментним папером або подвійним шаром марлі, упаковують в стерилізаційні коробки і поміщають у стерилізатор.

Тривалість стерилізації (стерилізаційна витримка):

- при температурі 120°С дорівнює 45 х.;

- при 132°С - 20 хв.;

- при 100°С - 60 хв.

По закінченні часу стерилізації нагрівання припиняють і випускають пару зі стерилізаційної камери. Кришку стерилізатора відкривають лише тоді, коли тиск пари досягає атмосферного, потім виймають коробки і барабани зі стерильними об'єктами.

Стерилізація розчинів широко використовується при приготуванні багатьох лікарських форм, препаратів крові, кровозамінників, поживних середовищ для культивування і т.д.

На відміну інших методів стерилізуюча фільтрація дозволяє обробляти розчини в медико-біологічних цілях, що містить лабільні речовини.

Мікробні клітини з суперечки можна розглядати як нерозчинні освіти з дуже малим (1-2 мкм) розміром частинок.

Подібно іншим включень, вони можуть бути відокремлені від рідини механічним шляхом - фільтруванням крізь дрібнопористі фільтри.

Цей метод стерилізації включений в ГФ-ХI для стерилізації термолабільних розчинів.

За механізмом дії фільтруючі перегонки, використовувані для стерильної фільтрації, підрозділяють на глибинні і поверхневі (мембранні) з розміром пор не більше 0,3 мкм.

Глибинні фільтри характеризуються складним механізмом затримання мікроорганізмів (ситовим, адсорбційним, інерційним). Введу великої товщини таких фільтрів, утримуються частинки меншого розміру, ніж розмір пор фільтруючої перегонки.

Під хімічною (холодною) стерилізацією розуміють стерилізацію за допомогою розчинів хімічних речовин і газів. Така стерилізація проводиться при температурі, яка не перевищує температури коагуляції білка (45-60°С).

Стерилізацію хімічними розчинами застосовують для обробки термонестійких предметів (хірургічні інструменти, виготовлені з полімерних матеріалів, гумові предмети та ін.). Оскільки хімічні сполуки знищують в основному поверхневу мікрофлору, важливе значення має попередня очистка поверхні предметів.

Размещено на Allbest.ru