Использование комплексных соединений в медицине

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

УО "Гомельский государственный медицинский университет"

Кафедра общественно-гуманитарных наук

"Использование комплексных соединений в медицине"

Выполнил: студент группы Л-128

Михаленко Мария Михайловна

Проверил: Ассистент кафедры

Перминова Елена Александровна

2016

Использование комплексных соединений в медицине

Роль комплексных соединений в жизнедеятельности живых организмов огромна. Исключительно важное значение их видно из следующего примера: два вещества - гемоглобин и хлорофилл являются комплексными соединениями железа и магния соответственно. Применение комплексных соединений в медицине и фармации связано в основном с их использованием в методах качественного и количественного анализа - в комплексонометрии. Широкое применение методы комплексонометрии получили после открытия органических веществ, относящихся к классу аминокарбоновых кислот, которые оказались прекрасными комплексообразователями. Эти соединения были названы комплексонами, а методы объёмного анализа, основанные на их применении, - комплексонометрией. К наиболее известным комплексонам относятся: - нитрилотриуксусная кислота НТА (комплексон 1) (C6H9NO6), этилендиаминтетрауксусная кислота (комплексон II) (C10H16N2O8), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА, комплексом III, трилон Б) (C10H14N2Na2O8).

На практике обычно применяют хорошо растворимую в воде динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б). С помощью этой соли ускоряется выведение из организма токсичных металлов: свинца, ртути, кадмия, бария и др. Образующиеся комплексные соединения водорастворимы и практически не расщепляются в биологической среде, что является их фармакологической особенностью. ЭДТА способствует выведению из организма плутония. Важно заметить, что плутоний реагирует с ЭДТА "раньше", чем с солями кальция, и последний не будет извлекаться из крови и костей. Хочется заметить, что некоторые комплексы платины замедляют рост злокачественных заболеваний, а комплексы золота с б-тиоспиртами оказывают лечебное действие при туберкулезе и проказе.

Тетацин относится группе комплексонов. Тетацин является эффективным антидотом (противоядием) при отравлении свинцом и кадмием, так как катионы этих двух металлов вытесняют из комплексона (тетацина) ион кальция, образующий менее прочный комплекс с ЭДТА.

Иногда длительное поступление в организм малых количеств ядовитых металлов приводит к их накоплению в различных внутренних органах и тканях, вследствие чего их концентрация в крови и моче существенно не повышена. Введение же комплексонов увеличивает выведение яда с мочой и тем самым указывает на его присутствие в организме. В таких случаях комплексоны можно использовать в целях диагностики. Иными словами, процесс комплексообразования приводит к нарушению установившегося равновесия между ионизированным металлом плазмы крови и металлом, содержащимся, например, в жировых тканях, а также в эритроцитах, печени, костной ткани и т.д.

Например, тетацин используют при диагностике хронических свинцовых отравлений. Диагностическим показателем здесь служит выведение металла с мочой в результате однократной инъекции комплексона. Надо, однако, отметить, что при этом возможно и усиление интоксикации, по-видимому из-за увеличения обратного всасывания связанного с тетацином свинца из пищеварительного тракта, куда он переходит из плазмы через стенку кишечника.

Еще один на первый взгляд неожиданный пример использования хелатотерапии - защита от газовой гангрены. Оказалось, что введение в организм раствора тетацина вызывает в данном случае связывание ионов цинка и кобальта, выполняющих функцию активаторов действия фермента лецитиназы, который и является токсином газовой гангрены. Поэтому, связывая эти ионы, удается резко снизить действие токсина.

Помимо тетацина и трилона Б практическое значение в качестве противоядий имеют и некоторые другие соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Перспективен еще один комплексон, производное диэтилентриаминпентауксусной кислоты - СаNа3ДТПА (пентацин). Его применяют преимущественно при отравлениях соединениями железа, кадмия и свинца, а также для удаления радионуклидов (технеция, плутония, урана); триэтилентетрааминогексауксусную кислоту используют при отравлениях плутонием; дефероксамин используют для лечения гемохроматозов, а также при отравлении железом.

Данные последних лет свидетельствуют о высокой антидотной эффективности при свинцовых отравлениях еще одного комплексообразующего вещества - пеницилламина (C5H11NO2S).

Защитное действие пеницилламина обусловливается наличием трех групп (-SH или сульфгидрильной, аминной и карбоксильной). Оказалось, что он особенно хорошо проявляет себя при хронических формах отравлений тяжелыми металлами, когда необходим длительный прием препарата.

Стереоизомером пеницилламина является D-пеницилламин. Он обладает способностью образовывать хелатные комплексы с ионами меди, и после его введения животным комплекс медь-пеницилламин выделяется с мочой. Этот эффект D-пеницилламина впервые был использован Walshe в 1957 г. при лечении болезни Вильсона. В настоящее время применение D-пеницилламина является обязательным компонентом лечения этого врожденного заболевания.

Walshe полагает, что D-пеницилламин может использоваться и при лечении другого врожденного заболевания - цистинурии, поскольку препарат способен разрушать сульф-гидрильные связи и обмениваться с цистином с образованием более водорастворимого дисульфида пеницилламин-цистеина.

Для лечения ревматоидного артрита D-пеницилламин был предложен (первоначально) в связи с его способностью расщеплять in vitro дисульфидные связи макроглобулинов. В 1962 г. Jane показал, что диссоциация ревматоидного фактора и, следовательно, снижение его титра в синовиальной жидкости имеет место только при введении D-пеницилламина непосредственно в коленный сустав. Этот эффект оказался временным и не ослаблял симптомов заболевания. При систематическом лечении в течение нескольких месяцев наблюдается снижение титра РФ, которое предшествует некоторому клиническому улучшению.

Снижение титра РФ вряд ли обусловлено прямым действием D-пеницилламина, поскольку между началом лечения и клиническим эффектом проходит немало времени.

После прекращения курса лечения возврат к исходному уровню РФ происходит не ранее чем через несколько недель.

В 1973 г. Andrews опубликовал данные первого клинического исследования D- пеницилламина.

В группе, состоящей из 52 больных, препарат вводили по 1500 мг/день (поддерживающая доза) в течение 12 мес. Контрольная группа (53 больных) получала другие виды лечения, за исключением хризотерапии, а также применения противомалярийных и цитотоксических препаратов.

Обе группы были сравнимы по возрасту, полу и применению стероидов. Процент улучшения, определяемый по наличию боли, скованности в движениях (по утрам), по суставному индексу, силе сжатия, функции и скорости оседания эритроцитов, был значительно выше в группе больных, леченных D-пеницилламином.

Однако 16 больных, получавших D-пеницилламин, были вынуждены прекратить лечение в связи с нежелательными побочными реакциями. Измерялись также сывороточные уровни IgG, IgM и IgA. У больных РА выявлялась (в основном в начале исследования) гипергаммаглобулинемия, а спустя 3 и 6 мес при лечении D-пеницилламином отмечалось значительное снижение сначала IgM, а затем IgG. Существенного снижения уровня IgA не наблюдалось.

В другом исследовании у больных с активным РА определялось повышенное количество циркулирующих клеток, секретировавших IgM, IgG и IgA. У больных в состоянии ремиссии (спонтанной или вызванной лечением D-пеницилламином) количество циркулирующих клеток не отличалось от контроля, за исключением IgA-секретирующих клеток, число которых оставалось повышенным.

Таким образом, D-пеницилламин оказывает благотворное действие при лечении трех неродственных синдромов - болезни Вильсона, цистинурии и ревматоидного артрита.

Высокой степенью комплексообразования отличается также фитин - сложный органический препарат, представляющий собой смесь кальциевых и магниевых солей инозитфосфорных кислот, его получают из конопляных жмыхов. Фитин полностью защищает животных, отравленных смертельными дозами свинца.

При этом он в отличие от солей ЭДТА выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через почки. Фитин - совершенно безвредный лечебный препарат, он может быть использован и при отравлении ионами других металлов.

Имеются и другие перспективные комплексоны, среди которых есть вещества растительного происхождения.

Для связывания ядовитых катионов мышьяка успешно применяют препарат, получивший название британского антилюизита (БАЛ):

Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью.

Комплексоны нерастворимы в липидах и хорошо растворимы в воде, поэтому они не проникают или плохо проникают через клеточные мембраны, а следовательно,

1) не выводятся кишечником;

2) всасывание комплексообразователей происходит только при их инъекции (лишь пеницилламин принимают внутрь);

3) в организме комплексоны циркулируют по преимуществу во внеклеточном пространстве;

4) выведение из организма осуществляется главным образом через почки.

Этот процесс происходит быстро. Так, уже через полтора часа после внутрибрюшинной инъекции в организме остается 15% введенной дозы тетацина, через 6 часов - 3%, а через двое суток - только 0,5%.

Комплексоны малотоксичны, их токсическое действие проявляется в основном в повреждении слизистой оболочки тонкой кишки и почечных канальцев.

При быстром вливании или введении больших количеств полиаминополикарбоновых кислот вследствие уменьшения содержания кальция в крови возможно нарушение возбудимости мышц и свертываемости крови.

Так как комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов, то по отношению к ним не остаются безучастными и биоэлементы, находящиеся в свободном состоянии (Na, К, Са) или входящие в состав жизненно важных металлопротеинов. Вот почему введение в организм комплексонов не может не повлиять на течение обменных процессов и действие некоторых чужеродных веществ, поскольку их биотрансформация определяется функцией ферментов, молекулы которых включают тот или иной металл.

Так, при обследовании 71 человека, соприкасавшегося во время работы со свинцом или ртутью и получающего тетацин с лечебной и диагностической целью, было установлено, что при длительном применении этот препарат резко увеличивает выведение из организма меди и марганца через почки.

Эти данные привели к выводу о необходимости дополнительного введения названных жизненно важных микроэлементов с целью восполнения их потерь.

В то же время эксперименты свидетельствуют, что комплексоны активируют такие металлопротеидные ферменты, как цитохромоксидаза, каталаза. Это связывается со способностью комплексонов изменять валентность атомов железа и других микроэлементов.

Поскольку соли ЭДТА и других аминополикарбоновых кислот не разлагаются в организме, характеризуются большой терапевтической широтой и быстро выводятся почками, их иногда рекомендуют применять и для предупреждения некоторых профессиональных отравлений (свинцовых, марганцевых, ртутных).

В производственных условиях это возможно посредством вдыхания аэрозолей или приема таблеток, содержащих антидот. Однако с учетом вероятности развития побочных явлений (нарушение функции почек, связывание кальция сыворотки крови и многих микроэлементов, изменение активности некоторых ферментов) к этому следует относиться отрицательно.

Ведутся исследования иных профилактических средств, которые при длительном повседневном применении (в том числе и непосредственно на производстве) не вызывали бы нежелательных сдвигов в состоянии организма и в то же время обладали выраженным защитным действием. Эти свойства выявлены у пектина - полимерного вещества пищевого происхождения, которое построено в виде цепей со звеньями следующего строения:

Каждое из звеньев полимерной молекулы пектина включает две молекулы галактоуроновых кислот, соединенных гидролизующимися связями. Пектины получают из яблок, свеклы, подсолнечника и других растений. комплексонометрия аминокарбоновый организм

Карбоксильные группы в структуре пектина способны присоединять катионы многих металлов с образованием пектинатов. Кроме того, пектин - коллоидное вещество с выраженными сорбционными свойствами. Эти физические особенности, по-видимому, в немалой степени определяют его защитное действие при интоксикациях.

Особенно четко эффект проявляется при проникновении в организм свинца, всасывание которого под влиянием пектина резко тормозится. Пектин вводится в организм в виде специально изготовленного мармелада с 5%-ным содержанием препарата.

Каких-либо побочных явлений и осложнений длительный прием пектина не вызывал.

Таким образом, в настоящее время можно говорить о несомненных успехах и широких перспективах хелатотерапии в изыскании и применении лекарственных средств. Практическое использование этих средств оказалось особенно результативным при профессиональных хронических интоксикациях соединениями свинца, ртути и радиоактивных элементов.

В последнее время перед хелатотерапией открылись широкие горизонты. Еще в 60-е годы стало очевидным, что комплексоны или их соли (тетацин, трилон Б) могут применяться при всех видах патологий, связанных с Са-избыточными состояниями. Ведь ЭДТА и трилон Б циркулируют только в кровяном русле и связывают все металлические ионы (кроме калия и натрия), которые в нем находятся. Между тем именно ион кальция в первую очередь и присутствует в плазме. Следовательно, удаляя его из организма, можно лечить такие заболевания, как артрозы, атеросклероз, почечно-каменную болезнь.

В дальнейшем выяснилось, что возможности ЭДТА-хелатотерапии значительно шире.

Ведь ЭДТА выводит из плазмы и все прочие биокатионы, присутствующие в ней в микроколичествах. Принято считать, что эти катионы выступают в качестве катализаторов неблагоприятных для здоровья свободнорадикальных процессов с участием активных форм кислорода, а тем самым активизируют нежелательные процессы перекисного окисления липидов. Следовательно, роль хелатотерапии оказывается значительно более широкой.

И действительно, она препятствует отложению холестерина и восстанавливает его уровень в крови, понижает кровяное давление, позволяет избежать ангиопластики, подавляет нежелательные побочные эффекты некоторых сердечных препаратов, удаляет кальций из холестериновых бляшек, растворяет тромбы и делает кровеносные сосуды эластичными, нормализирует аритмию, препятствует старению, восстанавливает силу сердечной мышцы и улучшает функции сердца, увеличивает внутриклеточное содержание калия, регулирует минеральный обмен, восстанавливает варикозные вены, растворяет катаракту, устраняет заболевания сетчатки и понижает потребность в инсулине у диабетиков, устраняет пигментацию кожи, применяется в лечении остеоартритов и ревматоидных артритов, способствует устранению последствий инсульта, полезен при лечении болезни Альцгеймера, препятствует возникновению рака, улучшает память и проявляет множество других положительных эффектов.

Некоторые специалисты даже предлагают ЭДТА-хелатотерапию в качестве эффективной альтернативы коронарного шунтирования, покушаясь на самые совершенные достижения современной хирургии.

В настоящее время разработаны комплексонометрические методы определения более 80 химических элементов. Этот метод необходим для определения в живых организмах кальция, магния и многих микроэлементов. Процесс обнаружения сопровождается разрушением исходных и образованием новых комплексных соединений, что ведет к появлению или изменению цвета осадков или растворов. Например, это наблюдается при проведении реакций обнаружения ионов К+, Fe2+, Fe3+, Cu2+ и др.:

Na3[Co(NO2)6] + 2KCl = K2Na[Co(NO2)6]v + 2NaCl;

Желтый

3FeSO4 + 2K3[Fe(CN)6] = Fe3[Fe(CN)6]2v+ 3K2SO4;

Темно-синий

4FeCl3 + 3K4[Fe(CN)6] = Fe4[Fe(CN)6]3v + 12KCl;

Синий

CuSO4 + 4NH3 = [Cu(NH3)4]SO4.

Избыток Ярко-синий

Комплексонометрия применяется в анализе лекарственного сырья, питьевых, минеральных и сточных вод.

В биологии и медицине комплексоны используются не только в аналитических целях, но и в качестве стабилизаторов при хранении крови, так как комплексоны связывают ионы металлов, катализирующих реакции окисления.

Также широко распространено применение монодентатныхлигандов. В гемоглобине таким лигандом является молекула воды, а оксигемоглобине - молекула О2.. Прочность последнего комплекса достаточна для связывания кислорода в капиллярах альвеол и переноса от легких к тканям , но вместе с тем не слишком велика, что обеспечивает своевременное высвобождение молекул кислорода при падении его парциального давления над кровью в процессе газообмена.

Помимо гемоглобина способностью связывать молекулярный кислород обладают и некоторые другие металлопротеины. Одним из них является миоглобин, содержащийся в мышцах и придающий им характерный красно-серый цвет. По своей структуре миоглобин напоминает гемоглобин, но состоит из единственной полипептидной цепи, связанной с одной простейшей группой. Основной ролью миоглобина является накопление и поддержание запаса кислорода, необходимого для выполнения мышечной работы.

В состав комплексных соединений в качестве лигандов входят и биологически важные соединения: аминокислоты, белки, полипептиды, нуклеиновые кислоты, порфирины, АТФ. Изучение процессов, протекающих в организме с образованием комплексных соединений, может иметь большое значение для профилактики и лечения ряда заболеваний.

Белки являются полидентатными лигандами и хорошо связываются с тяжелыми металлами. При отравлении солями тяжелых металлов пострадавшему дают пить молоко и сырые яйца, которые содержат много белков. Образующиеся комплексные соединения не всасываются в кровь из кишечника и тяжелые металлы таким образом выводятся из организма.

Наибольшее распространение в живой природе получили порфирины (рис. 4.1), которые входят в состав гемоглобина, хлорофилла и некоторых ферментов (каталаза, пероксидаза). Порфирины имеют донорные атомы азота и образуют прочные координационные соединения с катионами различных элементов. Так, в качестве центрального атома может выступать ион магния Mg2+. В результате образуется активный центр хлорофилла - зеленого пигмента растений

.

Рис. 4.1. Кольцо порфирина с ионами Fe2+

Рис. 4.2. АТФ

Если присутствуют ионы Fe2+ или Си+, образуются активные центры гемоглобина и гемоцианина. Ион кобальта Со3+ является центральным атомом в витамине В12, который представляет собой бионеорганическое комплексное соединение порфиринового ряда.

Главным источником энергии для многих биологических процессов является АТФ, которая находится в организме в виде комплексных солей кальция и магния. Атомы кислорода в фосфатных группах являются донорами, причем донорные свойства наиболее сильно выражены у кислорода в- и г-фосфатов(рис.4.2). Препараты АТФ применяются при мышечных дистрофиях, стенокардии и спазмах сосудов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Зеленин К.Н. Химия: Учеб. для мед. вузов. СПб.: Спец. лит., 1997.

2. Оксенглендер Г.Н. Яды и противоядия. Л.: Наука, 1982.

3. Архипова О.Г., Зорина Л.А., Сорокина Н.С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней. М.: Медицина, 1975.

4. Лудевиг Р., Лос К. Острые отравления. М.: Медицина, 1983.

5. A Textbook on EDTA Chelation Therapy // J. Advan. Med. 1989.

6. Studopedia.info - Студопедия - 2014-2016 год .

7. Тхакушинова А.Т., Мамонова Ю.А. БИОГЕННАЯ РОЛЬ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНе.

8. Якушева Н.Ю. Афонников С.В. Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. -- Хабаровск, 2008. -- №9. -- С. 137-139.

9. Якушева Н.Ю. " Комплексы Zn, Со (II), Си (Н), Fe(U), Fe(UI) с некоторыми антимикробными препаратами" // Автореф. дисс. канд. фарм. наук. -- М., 1993.

10. Содиков Э.С., Казаков К.С., Каримджанова Х.К., Сидорова Л.П. "О механизме нарушения содержания меди и пиридоксина и их взаимодействий между собой при туберкулёзе и его лечении". // Биологическая роль микроэлементов и их применение в сельском хозяйстве и медицине: тез. докл. XIII Всесоюзной конференции. - Иваново-Франковск, 1978. -- т. 2. -- С. 120.

Размещено на Allbest.ru